李曉河 綜述 謝明祥 審校

（1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563003）

細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞（CIK）是一種新型的免疫活性細(xì)胞，CIK 增殖快，細(xì)胞毒作用強(qiáng)，兼具有T 淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK 細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤優(yōu)點(diǎn)。尤其對(duì)手術(shù)后或放化療后患者效果顯著，能消除殘留微小的轉(zhuǎn)移病灶，防止癌細(xì)胞擴(kuò)散和復(fù)發(fā)，提高機(jī)體免疫力。目前就各種治療方法及療效，免疫治療采用DC疫苗、CIK 治療等研究在國(guó)內(nèi)外越來(lái)越受到青睞，并以此成為研究重點(diǎn)，為顯著提高腫瘤的治療效果有望成為可能。本文就CIK及其對(duì)腫瘤治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 概述

CIK 細(xì)胞是將人外周血單個(gè)核細(xì)胞在體外用多種細(xì)胞因子（如抗CD3McAb、IL－2、IFN－y、IL－la等）共同培養(yǎng)一段時(shí)間后獲得的一群異質(zhì)細(xì)胞［1－2］。因這種細(xì)胞能同時(shí)表達(dá)CD3和CD56兩種膜蛋白分子，因此又稱為NK 細(xì)胞樣T 淋巴細(xì)胞［3］。故應(yīng)用CIK 細(xì)胞對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行治療可能是一種潛在、安全的新方法。

2 表型及來(lái)源

2.1 表型 CIK 細(xì)胞的主要細(xì)胞成分是CD3＋CD56＋細(xì)胞和CD3＋CD8＋細(xì)胞，主要效應(yīng)細(xì)胞是CD3＋CD56＋雙陽(yáng)性細(xì)胞，由于在外周血中極其罕見(jiàn)，僅1%～5%，而經(jīng)在體外經(jīng)多種因子培養(yǎng)后，CD3＋CD56＋細(xì)胞迅速增多，較培養(yǎng)前升幅可達(dá)1000倍以上［1］。且體外培養(yǎng)體系中的CD3＋CD56＋細(xì)胞增殖倍數(shù)最多，殺瘤活性也最強(qiáng)。

2.2 來(lái)源 CIK 細(xì)胞包含92% CD3＋、1% CD3 CD56＋、21%CD3＋CD56＋、16%CD4＋、65%CD8＋細(xì)胞。其中，CD3＋CD56＋細(xì)胞擁有最強(qiáng)大的抗腫瘤活性［3］。CIK 細(xì)胞主要包括CD3＋CD56－、CD3－CD56＋、CD3＋CD56＋三種細(xì)胞亞群［4］。在體外擴(kuò)增中發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)增出的CD3＋CD56＋細(xì)胞來(lái)源于CD3＋CD56－的T 細(xì)胞，而非CD3－CD56＋NK 細(xì)胞［5］。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，在CD3＋CD56－的T 細(xì)胞中，除CD4＋CD8－T細(xì)胞外，其余3種T細(xì)胞亞群（CD4－CD8＋、CD4－CD8－、CD4＋CD8＋）均可通過(guò)誘導(dǎo)獲得CD56分子的表達(dá)，但后兩者在正常人外周血中含量極低，因此CD3＋CD56＋細(xì)胞主要來(lái)自CD4－CD8＋T 細(xì)胞。此外，由于CD4－CD8－細(xì)胞有很高的表型轉(zhuǎn)化能力，同樣也是CIK 細(xì)胞的一個(gè)重要來(lái)源［4］。

3 體外培養(yǎng)特點(diǎn)

3.1 正常異體CIK 細(xì)胞 正常異體CIK 培養(yǎng)中，分離健康成人外周血，制備單個(gè)核細(xì)胞懸液，在體系中聯(lián)合應(yīng)用IFN－Y、rhIL－1、rhIL－2、抗CD3 單克隆抗體這4種細(xì)胞因子所培養(yǎng)出的CIK 細(xì)胞，于第21～28天為細(xì)胞增殖高峰期，細(xì)胞數(shù)可增長(zhǎng)1 000倍以上，同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用這4種因子組合仍是CIK 細(xì)胞擴(kuò)增的常用方案。

3.2 自體CIK細(xì)胞自體CIK培養(yǎng)中，CD3＋CD56＋細(xì)胞可擴(kuò)增性較低，但來(lái)源于腫瘤患者的CIK 細(xì)胞培養(yǎng)中，CD3＋細(xì)胞即T 細(xì)胞得到了優(yōu)先增生，且這種細(xì)胞增生不具有惡性克隆、其Ph染色體是陰性的特點(diǎn)。此外，使用自體CIK 治療腫瘤同時(shí)減輕甚至避免由于排除反應(yīng)、交叉感染引發(fā)的其他疾病，又極大地提高了治療的安全性。

3.3 臍帶及骨髓CIK 細(xì)胞 Ludovic Durrieu等［4］研究發(fā)現(xiàn)，臍血來(lái)源的CD56＋細(xì)胞群表達(dá)的細(xì)胞毒性顆粒蛋白、凋亡因子明顯高于外周血。據(jù)研究［6］報(bào)道，臍血CIK 細(xì)胞體外擴(kuò)增快，殺傷活性強(qiáng)，對(duì)腫瘤細(xì)胞的作用優(yōu)于外周血CIK 細(xì)胞，臍血CIK 細(xì)胞以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞壞死為主，外周血CIK 細(xì)胞以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡為主。而骨髓來(lái)源CIK 細(xì)胞增殖能力較外周血來(lái)源的CIK 細(xì)胞稍差，這可能與骨髓和外周血單個(gè)核細(xì)胞中免疫細(xì)胞的分化程度不同及二者的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)不同有關(guān)。

4 影響細(xì)胞毒性因素

4.1 白介素 IL－15是一種多效性細(xì)胞因子，刺激細(xì)胞殺傷活性及NK 細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，可提高CIK 細(xì)胞的細(xì)胞毒活性。聯(lián)合使用IL－2 和IL－15誘導(dǎo)產(chǎn)生的CIK 細(xì)胞比單獨(dú)使用IL－2誘導(dǎo)產(chǎn)生的CIK 細(xì)胞增殖潛能更高，而且IL－15的誘導(dǎo)也帶動(dòng)了CD3＋CD56＋細(xì)胞的擴(kuò)增，同時(shí)又增強(qiáng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒作用［7］。然而，在對(duì)IL－2與IL－15誘導(dǎo)的CIK 細(xì)胞毒性研究發(fā)現(xiàn)，雖然IL－15誘導(dǎo)的CIK細(xì)胞增殖較IL－2誘導(dǎo)的CIK 細(xì)胞增殖快，但I(xiàn)L－2誘導(dǎo)產(chǎn)生的CIK細(xì)胞毒性更高［8］。IL－21 是 由CD4＋T 細(xì)胞和NK T 細(xì)胞分泌產(chǎn)生的細(xì)胞因子，在對(duì)CIK 細(xì)胞誘導(dǎo)過(guò)程中，IL－21不能增強(qiáng)CIK 細(xì)胞的增殖，但增加了CD3＋CD56＋細(xì)胞的表達(dá)［9］。

4.2 植物血凝素 PHA 即植物血凝素，是一種有絲分裂原，主要用于激活免疫細(xì)胞－淋巴細(xì)胞。在使用CIK 細(xì)胞對(duì)白血病治 療 研究［10］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)PHA 誘導(dǎo)的CIK 細(xì)胞較傳統(tǒng)方法增殖快，并提高CD3＋CD8＋細(xì)胞的比例及殺傷活性，但與傳統(tǒng)方法相比較，在細(xì)胞存活率上兩者的細(xì)胞存活率都超過(guò)90%以上，且兩者的殺瘤活力隨效靶比例增高而增高。

5 CIK 細(xì)胞的殺瘤作用機(jī)制

5.1 殺瘤特點(diǎn) CIK 細(xì)胞能夠高效地、非特異性地殺傷腫瘤細(xì)胞。CIK 細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒活性，隨效靶比例增高，對(duì)靶細(xì)胞殺傷活性增強(qiáng)，而效靶細(xì)胞的比例也是影響殺傷效果的重要指標(biāo)之一。在殺瘤過(guò)程中，通過(guò)T 細(xì)胞強(qiáng)大的抗瘤活性和NK 細(xì)胞的非MHC限制性殺瘤，且有易于體外培養(yǎng)增殖、毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)［2，7，11］。

5.2 抗腫瘤的方式 研究［12］發(fā)現(xiàn)CIK 細(xì)胞的殺瘤作用歸功于CD3＋CD56＋T 細(xì)胞亞群的直接細(xì)胞毒活性，主要通過(guò)CD56抗原提呈給CIK 細(xì)胞及自身分泌的細(xì)胞因子（IL－2、IL－6、TNF 和GM－CSF）；研究［3，9］還發(fā)現(xiàn)CIK 細(xì)胞的細(xì)胞毒作用主要是通過(guò)穿孔素和FasL介導(dǎo)的，被激發(fā)的CIK 細(xì)胞釋放穿孔素和a－氮－甲苯碳?；笮被崃蚣妆锦サ燃?xì)胞毒顆粒，而這些顆粒能夠直接穿透靶細(xì)胞并進(jìn)行胞吐，從而裂解靶細(xì)胞，以此達(dá)到增強(qiáng)、提高CIK 細(xì)胞的毒性或調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)CIK 細(xì)胞的敏感性，達(dá)到殺瘤效果。而在CIK 細(xì)胞抗腫瘤過(guò)程中通過(guò)非MHC限制性殺傷方式和MHC 限制性殺傷方式來(lái)實(shí)現(xiàn)殺瘤目的。（1）非MHC限制性殺傷方式：在非MHC限制性殺傷腫瘤細(xì)胞過(guò)程中，CIK 細(xì)胞通過(guò)表達(dá)黏附分子LFA－1、激活NK 細(xì)胞受體（NKG2D、DNAX、NKp30）來(lái)識(shí)別腫瘤細(xì)胞高表達(dá)的LFA－1配體，活化的CIK 細(xì)胞釋放胞質(zhì)顆粒入細(xì)胞外間隔，通過(guò)顆粒內(nèi)含物發(fā)揮對(duì)靶細(xì)胞直接殺傷作用［5，9］。（2）MHC限制性殺傷方式：一些學(xué)者認(rèn)為，在MHC限制性殺傷腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中，DC細(xì)胞通過(guò)MHC限制的方式呈遞抗原給CIK 細(xì)胞，激活CIK 細(xì)胞中的MHC限制性殺傷功能，達(dá)到殺傷、清除腫瘤細(xì)胞，更有效地阻止、延緩腫瘤的復(fù)發(fā)［13］。Verneris等通過(guò)對(duì)Fas介導(dǎo)的凋亡系統(tǒng)的敏感性的研究發(fā)現(xiàn)，CIK 細(xì)胞對(duì)FasL 高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有耐受性，削弱腫瘤免疫逃逸機(jī)制。CIK 細(xì)胞還能活化腫瘤細(xì)胞凋亡基因，使FLIP、Bc－l 2、Bc－l xL、DAD1及survivin基因表達(dá)上調(diào)，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

6 CIK 對(duì)各種腫瘤治療的研究現(xiàn)狀

目前CIK 細(xì)胞對(duì)多種腫瘤細(xì)胞系治療中，已在體外活體腫瘤動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床前期實(shí)驗(yàn)取得預(yù)期效果，有望成為治療腫瘤的新希望。CIK 細(xì)胞治療腫瘤具有殺瘤譜廣、殺瘤活性高、增殖速度快、有效期長(zhǎng)的特點(diǎn)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及個(gè)別自愿病患實(shí)體上應(yīng)用CIK 治療上副作用小、效果明顯，有望成為治療腫瘤過(guò)繼免疫治療的主力軍。

6.1 CIK 在晚期乳腺癌中的應(yīng)用 徐龍等［14］研究發(fā)現(xiàn)，在晚期乳腺癌患者身上提取CIK 細(xì)胞，經(jīng)化療處理后，將自體CIK 細(xì)胞治療與一般對(duì)癥治療比較發(fā)現(xiàn)，經(jīng)CIK 細(xì)胞治療患者體內(nèi)T 細(xì)胞亞群明顯上升，而對(duì)照組的患者體內(nèi)T 細(xì)胞亞群成進(jìn)行性下降，且自體CIK 細(xì)胞治療后患者臨床癥狀、軀體功能及總健康狀況明顯改善，且毒副作用輕微。解燕華等［15］進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，包括組織學(xué)及病理學(xué)確診為乳腺癌到中晚期乳腺癌患者中，自體CIK細(xì)胞輸注治療后患者T 細(xì)胞亞群明顯升高，且近期有效率為85.71%，疾病控制率達(dá)88.57%，即CIK細(xì)胞在乳腺癌免疫治療中能夠誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫反應(yīng)。

6.2 CIK 在腎細(xì)胞癌中的應(yīng)用 Jisung Kim 等［3］使用CIK 細(xì)胞治療腎細(xì)胞癌臨床實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)患者平均無(wú)進(jìn)展生存率在CIK 細(xì)胞治療組明顯長(zhǎng)于對(duì)照組（32.2個(gè)月和21.6個(gè)月；對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)，P=0.032），且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。文獻(xiàn)［16］進(jìn)行臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合DC 細(xì)胞及CIK 細(xì)胞在晚期腎癌治療中已獲得明顯臨床療效。

6.3 CIK 在胃癌中的應(yīng)用 石亮榮等［17］對(duì)100例Ⅲ期胃癌術(shù)后采用對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，采用CIK 細(xì)胞持續(xù)3周期治療患者3、5a生存率較單純化療組明顯高。此外，蔣敬庭等［18］對(duì)156例胃癌的臨床資料采用回顧性隊(duì)列分析中得出結(jié)論，術(shù)后予以化療聯(lián)合CIK 治療后無(wú)瘤生存時(shí)間、中位總體生存時(shí)間明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

6.4 CIK 在肺癌中的應(yīng)用 在肺癌臨床治療過(guò)程中，使用CIK 細(xì)胞治療組與對(duì)照組相比，使用CIK細(xì)胞治療后患者無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于對(duì)照組，無(wú)進(jìn)展生存率（P＜0.01）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［19］。

6.5 CIK 在血液系統(tǒng)腫瘤中的應(yīng)用 由于藥物能通過(guò)血液回輸進(jìn)入機(jī)體而更好的到達(dá)血液惡性腫瘤病變部位，故臨床上有關(guān)CIK 治療血液系統(tǒng)疾病的研究較多。在建立小鼠的AML 移植瘤模型治療中，CIK 對(duì)AML 有較強(qiáng)的殺傷能力并且不引起排斥反應(yīng)［20］。急性髓細(xì)胞白血病治療中，通過(guò)以CD123作為靶抗原過(guò)度表達(dá)在AML 細(xì)胞上，在使用CIK 回輸患者治療體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)以CD123作為靶抗原產(chǎn)生的anti－CD123能更好的保存正常造血重建及增強(qiáng)CIK 抗白血病細(xì)胞的殺傷能力［21］。有研究［22］對(duì)9例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者采用CIK 回輸治療，事先將CIK 標(biāo)記后通過(guò)PET／CT跟蹤C(jī)IK 對(duì)病變部位的作用，接受治療的9例患者中2例患者3周治療后完全緩解，6例患者穩(wěn)定并通過(guò)常規(guī)療法后完全緩解。此外，CIK 用于治療其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤［4，11］以及食管癌［23］、肝癌［1］等已取得初步成效。

7 CIK 在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用現(xiàn)狀

由于存在血腦屏障，血液回輸CIK 治療腦部腫瘤較為困難，故國(guó)內(nèi)外有關(guān)CIK 細(xì)胞治療膠質(zhì)瘤研究報(bào)道較少。有研究將CIK 細(xì)胞注入到膠質(zhì)瘤原位移植裸鼠模型的腫瘤組織及靜脈注射到人膠質(zhì)瘤皮下移植裸鼠模型都有一定的抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的效應(yīng)。也有研究將T 細(xì)胞缺陷的裸鼠制備皮下膠質(zhì)瘤種植模型，于腫瘤種植模型中局部注射CIK細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)CIK 細(xì)胞能有效地抑制腫瘤生長(zhǎng)，長(zhǎng)期抑瘤率50%。郭建貴等［24］應(yīng)用CIK 細(xì)胞局部治療6例顯微鏡下盡量徹底切除腫瘤的研究中，在嚴(yán)格掌握適應(yīng)證的前提下，術(shù)中行快速冰凍，病理報(bào)告為惡性膠質(zhì)瘤（WHO 分類Ⅲ級(jí)以上）的患者埋置Ommaya儲(chǔ)液囊；術(shù)后結(jié)合放、化療。從首次CIK 細(xì)胞治療到隨訪終點(diǎn)的平均生存期12.5個(gè)月；6例患者中2例完全緩解，1例部分緩解，1例穩(wěn)定，2例進(jìn)展，結(jié)果初步顯示部分病例有一定療效，且惡性膠質(zhì)瘤CIK 細(xì)胞局部免疫治療不良反應(yīng)輕，對(duì)癥處理均能緩解。

CIK 細(xì)胞具有強(qiáng)大的殺瘤活性。在CIK 細(xì)胞體外擴(kuò)增過(guò)程中，根據(jù)擴(kuò)增特點(diǎn)可選擇性快速體外增殖及增強(qiáng)細(xì)胞毒性，滿足對(duì)機(jī)體各型腫瘤的治療。雖然目前對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制及對(duì)CIK 細(xì)胞抗瘤機(jī)制尚未完全清楚，但隨著對(duì)腫瘤過(guò)繼免疫治療的深入研究以及對(duì)CIK 基礎(chǔ)及臨床實(shí)驗(yàn)研究，相信CIK細(xì)胞應(yīng)用于臨床治療腫瘤將成為可能。

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