周恬 綜述 毛大華 審校

（貴陽醫(yī)學院臨床醫(yī)學院乳腺外科，貴州 貴陽550004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國，女性乳腺癌發(fā)病率逐年上升，現(xiàn)已躍居女性惡性腫瘤之首，嚴重威脅女性生命健康。乳腺癌是一種高度異質性惡性腫瘤，隨著乳腺癌的治療進入分子分型時代，乳腺癌的個體化、規(guī)范化治療使得乳腺癌患者5年生存率得到明顯提高。乳腺癌中基底細胞樣型乳腺癌（BLBC）因其發(fā)病年齡小，侵襲性高、復發(fā)轉移率高、對激素治療不敏感、預后差等特點引起廣泛關注［1］，雖部分患者化療后腫塊縮小，甚至消失，但無病生存期及總生存期并未得到進一步提升。國內早期臨床普遍采用組織病理學分類，將乳腺癌分為非浸潤性癌、早期浸潤性癌、浸潤性特殊癌、浸潤性非特殊癌四大類，但此分類方法并不能準確判斷預后和指導臨床治療，這使得乳腺癌的個體化治療面臨一個新的挑戰(zhàn)。隨著近年來生物學技術的不斷發(fā)展，分子病理學分類方法應運而生，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的病理分子分型指導下一步診斷和治療。

1 三陰性乳腺癌及基底細胞型乳腺癌的概念

三陰性乳腺癌（TNBC）表現(xiàn)為雌激素受體ER、孕激素受體PR和人類表皮生長因子受體2（HER－2）均為陰性表達的乳腺癌。普遍將＜1%的腫瘤細胞表達ER、PR作為陰性的標準，HER－2免疫組化0／1＋或者2＋且FISH無擴增列入HER－2陰性。三陰性乳腺癌按基因表型可分為5型，即基底細胞樣型 （basal－like breast cancor，BLBC）、間 質 型（mesenchymal，M）、免疫調節(jié)型（immunomod－ulatory，M）、腔上皮雄激素受體型（1uminalandrogen receptor，LAR）和間質干細胞樣型（mesenchymalstem－like，MSL）［2］?；准毎麡有腿橄侔˙LBC）是根據(jù)基因表達譜差異所分的5個亞型中的一種，這個亞型除了上述三陰性乳腺癌的特征（ER－、PR－、HER－2－）外，還與正?；祝∩掀ぜ毎幕虮磉_幾乎完全一致［3］，至今國際上對BLBC的診斷無統(tǒng)一的標準，通常根據(jù)CK5／6、EGFR、CK17、CK14的免疫組化結果判定是否為基底細胞樣型，只要表達上述4種標記物中至少1項即可判定為BLBC。Nielsen等［4］提出基底細胞樣乳腺癌免疫組化標記為ER、PR、HER－2均陰性，細胞角蛋白（cytokeratin，CK5／6）和／或表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR 或 HER－1）陽性，具有100%的特異性和76%的敏感性。此類亞型多以50歲以前女性患者居多，占TNBC比例的15%［5］，與BRCA－1基因相關，轉移部位多位于肺、肝，5年生存率低。

2 基底細胞樣型乳腺癌的特點

TNBC占所有乳腺癌的10%～24%，其侵襲性強，分化程度低，可有家族史。Carey等［5］研究發(fā)現(xiàn)，50歲以下美國非洲裔婦女發(fā)病率可高達39%；另有研究顯示，TNBC患者中肥胖比例達39%，推測肥胖女性更易患TNBC［6］。TNBC多發(fā)于絕經(jīng)前年輕女性，美國、西班牙女性BRCA－l基因突變攜帶者發(fā)病率較高［7］，因此，TNBC的發(fā)病率與種族、社會經(jīng)濟地位、絕經(jīng)狀態(tài)、肥胖程度有一定相關性。韓國 TNBC發(fā)病率為14．7%［8］，我國女性 TNBC發(fā)病率約為16%～26%，TNBC肥胖者占49．6%，非TNBC肥胖者占35．8%［9－10］。TNBC 一般瘤體較大，腫瘤大小與淋巴結是否轉移無相關性，最早發(fā)生遠處轉移的部位多位于肺部，腦轉移率也較高，骨轉移率相對較低［11］。BLBC患者一般月經(jīng)初潮較早，圍絕經(jīng)期大多有較高的體質量指數(shù)且哺乳期較短，患病風險隨腰圍與臀圍的比例增加而上升［12］，管小青等［13］對基底細胞樣型乳腺癌和非基底細胞樣型乳腺癌的患者做了一項對比研究，結果發(fā)現(xiàn)BLBC與非BLBC相比較，具有年齡輕，絕經(jīng)前比例高，淋巴結轉移率高，病期晚，癌細胞分化程度差、惡性程度高等特點，且Ki67、P53表達率明顯高于非基底細胞樣型乳腺癌患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0．05）。

3 相關生物學標記

3．1 CK5／6 CK5／6為高分子量的細胞角蛋白，在正常組織中，鱗狀上皮和導管上皮及部分鱗狀上皮生發(fā)層細胞、肌上皮細胞、間皮細胞呈陽性表達，腺上皮細胞呈陰性表達。有研究［14］認為，只需憑借基底型CK在腫瘤細胞中表達就可以界定是否為BLBC，而不需要其它標志。鄧再興等［15］發(fā)現(xiàn)，TNBC中CK5／6表達率可高達80．8%，并且其TNM分期高，淋巴結轉移率高，預后差，并指出，在乳腺癌患者外周血中CK5／6表達陽性率與臨床分期有關，其可作為臨床監(jiān)測和預后的判斷指標之一。

3．2 EGFR 表皮生長因子受體（EGFR）是跨膜酪氨酸蛋白激酶生長因子受體，具有調控細胞分化、增殖等作用。EGFR是一種糖蛋白，位于細胞膜表面，靠與配體結合來激活，其配體包括EGF和T6Fá。當EGFR過表達時，對多數(shù)具有侵襲和轉移特征的腫瘤疾病都具有潛在的指示作用。EGFR是原癌基因CerBbl的產(chǎn)物，是細胞增殖和信號傳導的受體，是表皮生長因子（HER）家族的成員之一，有研究［16］表明，在多種實體腫瘤中都存在EGFR異?；蚴歉弑磉_，且與腫瘤細胞的增殖、促進轉移、血管生成及抑制凋亡都密切相關。EGFR與其配體T6Fá的共同表達與患者的生存期密切相關。

3．3 CKl7 CK17通常在復合上皮的基底細胞中表達而不在復層或單層上皮細胞中表達。其在正常和疾病狀態(tài)下具有不同的表達類型，CK17的這一特性被認為在腫瘤診斷中具有潛在的重要性。CKl7能通過與銜接蛋白14－3－36的結合而調節(jié)細胞的增殖。CKl7在影響細胞生長及增殖中起到重要作用而成為研究的新方向。

3．4 P53 P53是迄今為止發(fā)現(xiàn)與腫瘤高度相關的基因之一。P53基因位于17號染色體的短臂，于細胞周期G1期起著關鍵調控的作用，野生型P53具有廣泛的抑癌作用，可抑制腫瘤細胞增殖，促進細胞分化、凋亡和DNA損傷監(jiān)視；而突變型P53基因則失去了抑癌的作用，而且還促使細胞向惡性轉化，協(xié)同被激活的原癌基因發(fā)揮作用，從而導致惡變。有研究認為P53的過度表達常提示P53原癌基因有擴增，促進癌細胞運動，從而導致腫瘤深部浸潤和轉移，隨著腫瘤的進展，其陽性表達率會成正比增高，突變P53高表達的患者預后相對較差。在三陰性乳腺癌中突變型P53表達可高達85%［17］。P53在基底細胞樣型乳腺癌中的表達率為62%，這與非BLBC陽性率58%差異無統(tǒng)計學意義。國內也有研究顯示在三陰性乳腺癌中，不同年齡、組織學分級、淋巴結轉移情況的乳腺癌組織，P53的表達差異無統(tǒng)計學意義，但其與腫瘤原發(fā)灶直徑相關。由此可見在TNBC中，P53陽性率與腫瘤的大小密切相關，提示P53突變率高的乳腺癌細胞惡性程度高、侵襲性強、預后差。

3．5 Ki67 Ki67是一種存在于增殖細胞中的核抗原，僅在增殖細胞核中表達，被普遍認為是一種評價腫瘤細胞增殖活性較理想的標記物，也是現(xiàn)階段應用最廣泛的增殖細胞標記物之一。Gerdes等研究發(fā)現(xiàn)Ki67表達于G1、S、G2、M期，G0期無表達。在TNBC中癌組織Ki67的表達較癌旁周圍正常組織明顯升高。Rakha等報道Ki67在乳腺癌中表達率為78%，其在BLBC亞型中陽性率為74%，國內相關研究亦顯示，在BLBC中Ki67表達率為77．3%［18］，這與國外報道的表達率相近。有資料［19］顯示，Ki67陽性表達率與三陰性乳腺癌腫瘤原發(fā)灶直徑相關，而與組織學分級、淋巴結轉移情況和患者年齡、絕經(jīng)狀況等不相關；且Ki67可作為乳腺癌化療敏感性的評判指標，認為在新輔助化療中Ki67的降低比腫瘤原發(fā)灶的縮小更能夠反映腫瘤對化療藥物的敏感性，Ki67下降越明顯，化療效果也就越顯著?？梢奒i67不僅可以反映腫瘤細胞的增殖狀態(tài)，同時可成為化療療效的評判指標，為乳腺癌的個體化治療提供新的方向。

3．6 BRCA－1 BRCA－1基因為抑癌基因，其定位于17q21，作為腫瘤抑制基因存在于正常乳腺上皮細胞核，主要通過同源重組參與基因修復，且當損傷嚴重而無法修復時，此基因也可誘發(fā)細胞凋亡。近年來，大量研究也表明BRCA－1不僅能夠抑制細胞生長，而且還參與了細胞周期的調控、基因的轉錄調節(jié)、DNA的損傷修復及凋亡等一系列重要的細胞活動，此基因在維持基因的穩(wěn)定性中起很重要的作用，BRCA－1基因的缺失或突變會導致細胞基因組的不穩(wěn)定和腫瘤的易感性［20］。攜帶BRCA－1突變基因的女性發(fā)病要比一般人早20多年，且其中三陰性亞型絕經(jīng)前女性占大多數(shù)。攜帶BRCA－1突變基因的腫瘤瘤體體積大，惡性程度高，腫瘤侵襲力強，組織學分級高，疾病進展速度快，易發(fā)生重要臟器轉移［21］。陳曲等［22］檢測72例三陰性乳腺癌標本，結果表明在三陰性乳腺癌中BRCA－1的陽性表達率為76．4%，高于癌旁正常組織及乳腺良性病變組織表達，且三陰性乳腺癌組織中BRCA－1蛋白的表達與淋巴結轉移、臨床分期有關，臨床分期越晚，BRCA－1基因表達越高。攜帶此基因的乳腺癌惡性程度高，預后差。

4 正在研究的治療及展望

基底細胞樣型乳腺癌表達基底樣標記物包括CK5／6和表皮生長因子受體（EGFR）。目前臨床選用拮抗其作用的藥物如西妥昔單抗（cetuximab）即是針對EGFR的單克隆抗體，它可以抑制EGFR與其配體相結合，從而阻斷受體相關激酶磷酸化的作用。而其它的表皮生長因子受體抑制劑如吉非替尼（gefitinib）也逐步進入臨床治療階段。

基底細胞樣型乳腺癌有著特定的分子學特征，具有侵襲力強、缺乏有效治療手段、患者預后差等特點。目前越來越多的實驗研究主要著力于判斷預后及靶向藥物治療方向。尋找TNBC及BLBC新的標記物，將使得更多的靶點被發(fā)現(xiàn)并作為治療靶點得到更廣泛的應用，目前針對如SOX2、胚胎轉錄因子、磷酸化糖蛋白、P63、P73基因等的進一步研究和探索，使乳腺癌的靶向治療研究進入一個新的時代。

［1］ Dent R，Trudeau M，Pritchard KJ，et al．Triple－negative breast cancer：clinical feature and patterns of recurrence［J］．Clin Cancer Res，2011，17（13）：4429－4434．

［2］ Prou CM，Sorlie T，Eisen MB，et al．Molecular portrait of human breast tumor［J］．Nature，2010，406（26）：747－752．

［3］ Liedtke C，Brogliok，Moulder S，et al．Prognostic impact of discordance between triple－receptor measurements in primary and recurrent breast cancer［J］．Ann Oncol，2009，20（12）：1953－1958．

［4］ Nielsen TO ，Hsu FD ，Jensen K ，et al．Immunohistochemical and clnical－characterization of the basal，like subtype of iiivasive ．breast carcinoma［J］．Clin Cancer Res，2004，15（10）：5367－5374．

［5］ Carey LA，Perou CM，Livasy CA，et al．Breast cancer subtypes，and surviral in the Carolina breast cancer study［J］．JAMA，2006，295（21）：2492－2502．

［6］ Rakha EA ，El－Sayed ME ，Green AR，et al．Prognostic markers in triple－negative breast cancer［J］．Cancer，2007，109（21）：25－32．

［7］ Hoeller D，Crosetto N，Blagoer B，et al．Regulation of ubiquitin－binding proteins by monubiquitination［J］．Nat CellBiol，2010，8（2）：163－169．

［8］ Yan J，Kim YS，Yang XP，et al．Ubiquitin－interaction motifs of RAP 80are eritical in its regulation of estro－gen receptor alpha［J］．Nucleic Acids Res，2012，35（5）：1673－1686．

［9］ Bakha KR，Brown M，Cress RD，et al．Descriptive analysis of estrogen receptor（ER）－negative，progesterone receptor （PR）－negative，and HER2－negative invasive breast cancer，the so－called triple－negative phenotype：apopulation－based study from the California Cancer Registry［J］．Cancer，2007，19（11）：1721－1728．

［10］ Kim MJ，Roj Y，Ahn SH，et al．Clinnicopatholgic significance of the basal－like subtype of breast cancer：A comparison with hormone receptor and Her2／neu－overexpressing phenotypes［J］．Eur J Cancer，2010，32（1）：63－69．

［11］ Vona－Davis L，Rose DP，Hazard H ，et al．Prognostic markers in triple－negative breast cancer［J］．Cancer，2007，10（9）：25－32．

［12］ Millikan RC，Newman B，Tse CK，et al．Epidemiology of basal－like breast cancer［J］．Breast Cancer Res Treat，2008，109（17）：123－139．

［13］ 管小青，袁牧．三陰性乳腺癌的病理特點及臨床意義［J］．中國腫瘤外科雜志，2014，6（2）：19－34．

［14］ Rakha EA，EI－Sayed ME，Gree AR，et al．Breast carcinoma with basal differentiation：aproposal for pathology definition definition based on basal cytokeratin expression［J］．Histopathology，2007，5090（4）：434－438．

［15］ 鄧再興．俞文菊．乳腺癌組織CK5／6與EGFR表達及其臨床意義的研究［J］．中華腫瘤防治雜志，2008，15（19）：1477－1480．

［16］ Hicks DG，Short S，Pressoctt NL，et al．Breast cancels with brain metastases are more likely to be estrogen teceptor megative，espress the basal cytokeratin EGFR［J］．Am J Surg Pathol，2011，12（3）：1097－1104．

［17］ Dowsett M，Smith IE，Ebbs SR，et al．Progonstil value of ki67express aftet shont lerm presurgical endocrine theraqy for primary breast cancer［J］．J Nat Cancer Inst，2007，99（13）：167－170．

［18］ 馬學真，姚遠．KI－67、雄激素受體（AR）在三陰性乳腺癌中的表達及臨床意義［C］．中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會大會論文匯編，2014．

［19］ Sara M，Bando Y，Takhashi M，et al．Screening for basal marker expression is necessary for triple negetive breast cancer［J］．Surg Oncol，2008，97（1）：30－34．

［20］ 詹啟敏．分子腫瘤學［M］．北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：123．

［21］ 王雷，段秀慶．BRCA－1基因與三陰性乳腺癌相關研究進展［J］．醫(yī)學研究雜志，2014，43（1）：9－11．

［22］ 陳曲，哈敏文，包翠芬，等．BRCA－1在三陰性乳腺癌中的表達及意義［J］．數(shù)理醫(yī)藥學雜志，2012，22（5）：513－515．