楊 沫 陳 鑫 王邦茂

多囊肝（PLD）包括兩種遺傳性疾病：常染色體顯性遺傳性多囊肝（PCLD）和常染色體顯性遺傳性多囊腎（ADPKD）的部分表型。PLD萌芽于膽管上皮，逐步與膽道系統(tǒng)脫離，形成特征性的進行性發(fā)展的大小不等的肝臟多發(fā)囊腫，當囊腫數(shù)量大于20時，稱之為PLD，臨床上較罕見。ADPKD可進展為PLD，而PCLD主要表現(xiàn)為肝囊腫，不伴多囊腎。多囊腎是較常見的遺傳性腎病，發(fā)病率為0.1%～0.2%［1－2］，而 PLD 的發(fā)病率尚不清楚，其實際發(fā)病率可能被低估［3］。研究表明，PLD體積的年增長率為0.9%～3.2%［4－6］。PLD的癥狀常因肝臟總體積增大而繼發(fā)。肝臟廣泛增大時，患者可出現(xiàn)上腹痛、腹脹、易飽、惡心或嘔吐等癥狀。嚴重肝腫大的患者可能出現(xiàn)腹壁疝或呼吸急促。PLD的其他并發(fā)癥包括感染，出血，囊腫破裂，下腔靜脈、肝靜脈以及膽管受壓等。

1 PLD的形成機制

ADPKD和PCLD都是常染色體顯性遺傳性疾病。ADPKD主要涉及兩個基因的突變，即PKD1基因和PKD2基因，兩者分別編碼多囊蛋白－1（PC1）和多囊蛋白－2（PC2）［7］。PKD1基因定位于染色體16p13，編碼的蛋白屬Ⅰ型膜糖蛋白，有1個長N－端細胞外區(qū)、11個跨膜區(qū)及1個短胞質(zhì)C－端，經(jīng)C－端PC1與PC2形成異二聚體復合物。PC1和PC2涉及許多不同的信號通路，影響上皮細胞的分泌、生長和增殖。PKD2基因定位于染色體4q21－22，編碼的蛋白PC2是一種非選擇性Ca2＋通道，屬Ⅱ型膜糖蛋白，有6個跨膜區(qū)及在細胞內(nèi)的N－端和C－端。PCLD與PRKCSH、SEC63基因的突變有關(guān)，這兩種基因分別編碼肝囊腫蛋白和SEC63蛋白，兩者在PC1的進一步加工以及PC1／PC2復合物功能的產(chǎn)生中起重要作用。

膽道細胞增殖和凋亡異常以及分泌增強可能是PLD發(fā)病的關(guān)鍵因素，多條信號轉(zhuǎn)導通路的激活可導致其過度增殖和分泌過多。PC1／PC2的結(jié)合可激活JAK2，JAK2可磷酸化STAT，而STAT通常可抑制細胞周期蛋白／細胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）途徑，其在ADPKD中下調(diào)可增加上皮細胞增殖。PC1與馬鈴薯球蛋白結(jié)合，通常以抑制哺乳動物雷帕霉素（mTOR）的方式起作用。因mTOR是生長和增殖的中央調(diào)控者，在ADPKD中缺乏此調(diào)節(jié)可導致mTOR的活性大大增加，刺激細胞生長和細胞周期蛋白／CDK途徑。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、雌激素和胰島素樣生長因子－Ⅰ在肝囊腫上皮細胞中高表達，通過自分泌的方式促進膽管細胞增生［8－9］。

2 PLD的治療

迄今為止，臨床上對于PLD尚無有效的治療方法［10］。PLD的治療包括外科治療及內(nèi)科治療。外科方法主要有抽吸硬化術(shù)、開窗術(shù)、肝段切除術(shù)、肝移植等，內(nèi)科藥物有生長抑素類似物及mTOR抑制劑，近年來應用生長抑素類藥物進行治療逐漸被重視。

3 生長抑素類藥物的特點

Krulich等［11］在研究鼠下丘腦生長激素釋放因子的分布時，發(fā)現(xiàn)了一類能抑制生長激素釋放的肽類物質(zhì)，稱其為生長抑素。之后的研究發(fā)現(xiàn)生長抑素在體內(nèi)分布廣泛，但主要分布于內(nèi)分泌腺及神經(jīng)系統(tǒng)，如胰腺、胃腸道和下丘腦，在甲狀腺、眼部組織也有少量分布。它們大多與細胞膜上的G蛋白偶聯(lián)，在與生長抑素類似物結(jié)合后產(chǎn)生跨膜信號，從而調(diào)節(jié)細胞的分泌和增殖作用。不同的生長抑素受體與生長抑素類藥物的結(jié)合能力存在一定差異［12］。

生長抑素對體內(nèi)幾乎所有的內(nèi)外分泌都能產(chǎn)生抑制作用。生長抑素廣泛的生理作用促使人們對其進行了研究，但研究發(fā)現(xiàn)，由于其在體內(nèi)的半衰期僅為2～3 min，并不適用于臨床。Bauer等［13］合成了一種8肽的生長抑素類似物即奧曲肽，其體內(nèi)半衰期延長至將近2 h，作用可持續(xù)8～12 h，可皮下注射及靜脈滴注。研究表明，奧曲肽抑制體內(nèi)多種激素分泌的能力均強于生長抑素，并且無停藥后的激素反跳現(xiàn)象［12，14］。目前合成的生長抑素類藥物已達300余種，其中蘭瑞肽的作用時間可持續(xù)2周，奧曲肽長效劑型只需每4周用藥1次就能達到治療效果，極大方便了臨床用藥。

<1)，且各件產(chǎn)品是否為不合格品相互獨立．

4 生長抑素類藥物用于治療PLD

4.1 機制

促肝囊腫生長的一個潛在因素為環(huán)核苷酸（cAMP）。PC1與PC2相互作用形成PC1／PC2復合物，其中PC1位于膽管上皮初級纖毛上。膽管上皮細胞初級纖毛突入膽道腔，檢測膽汁流動及膽汁構(gòu)成、極性的變化，該細胞可作為機械感應器監(jiān)測變化，并將膽汁流動刺激轉(zhuǎn)化整合成Ca2＋及cAMP信號向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導［16］。PC1、PC2均定位于初級纖毛，若這些蛋白編碼基因突變，將造成纖毛功能失調(diào)。纖毛結(jié)構(gòu)和感應、轉(zhuǎn)導功能缺陷會降低Ca2＋內(nèi)流。Ca2＋可以抑制腺苷酸環(huán)化酶（AC），激活磷酸二酯酶（PDE），因此細胞內(nèi)低Ca2＋濃度將導致cAMP水平升高，繼而激活蛋白激酶A（PKA），PKA可作用于囊性纖維化跨膜電導調(diào)節(jié)因子（CFTR），使氯離子向囊腔內(nèi)分泌增加。低Ca2＋還允許PKA激活ERK途徑，可以促進細胞增殖。

生長抑素類似物可降低cAMP水平，并可抑制多種細胞增殖［17－20］，是囊腫形成的一種新調(diào)控劑。通常生長抑素通過與其受體生長抑素受體（SSTR）和Gi相結(jié)合來抑制AC，以此降低異常升高的cAMP水平［15］。長效生長抑素類似物如蘭瑞肽、奧曲肽等已用于臨床研究。

4.2 臨床結(jié)果

有研究表明，超過2年重復持續(xù)使用長效奧曲肽可顯著降低PLD患者肝臟體積的增長速度，并可能降低腎臟體積的增長速度［21］。

Caroli等［22］的研究對12例患者連續(xù)使用6個月的奧曲肽（每4周40 mg），表明奧曲肽治療ADPKD患者和減少肝臟體積是安全有效的。Hogan等［23］的研究表明長效生長抑素對ADPKD和PLD有效。van Keimpema等［24］的研究對54例患者使用蘭瑞肽治療（每4周120 mg），6個月后經(jīng)CT觀察發(fā)現(xiàn)，使用蘭瑞肽組患者的肝臟總體積平均減小了2.9%，而安慰劑組則增長了1.6%。

Gevers等［25］利用隨機、安慰劑對照臨床試驗中的個體數(shù)據(jù)進行了一項個體患者數(shù)據(jù)的匯集分析，研究分析了以上3項研究中共107例患者的數(shù)據(jù)信息（其中67例使用生長抑素類藥物，52例服用安慰劑）。采用多元線性回歸的方法分析患者的年齡、性別、基礎(chǔ)肝臟大小以及診斷（包括PCLD或腎?。┑纫蛩兀跫壗Y(jié)局指標為經(jīng)治療6～12個月后肝臟體積的變化情況?；谏鲜鯬LD個體患者數(shù)據(jù)的匯集分析結(jié)果，研究指出在一般PLD患者及ADPKD、PCLD患者中使用生長抑素類藥物治療具有相同的效果。該類藥物的治療效果與肝臟的基礎(chǔ)體積大小無關(guān)。在青年女性患者（≤48歲）中，經(jīng)生長抑素類藥物治療6～12個月后，效果較好。

5 小結(jié)

PLD大多數(shù)為先天性，系肝內(nèi)膽小管發(fā)育障礙所致。PLD的囊腫多數(shù)呈多發(fā)性，少數(shù)為單發(fā)性，也有因多房性融合成單發(fā)性。PLD絕大多數(shù)累及全肝，囊內(nèi)含清亮的無膽汁的液體，肝臟增大變形，肝表面可見大小不一的灰白色囊腫，肝切面呈蜂窩狀。囊腫亦可密集于肝的一葉。雖然在可以進行手術(shù)治療的患者中手術(shù)效果良好，但因PLD的發(fā)病率較高，且手術(shù)治療并不能改變疾病的進展，所以尋找新的更為有效的治療方法是很有必要的。生長抑素類藥物的出現(xiàn)為PLD的治療提供了一種新的方法，隨著對其作用機制的進一步了解以及新的更適用于臨床的生長抑素類藥物的出現(xiàn)，相信它們將在PLD的診斷與治療中發(fā)揮更大的作用。

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