蘆 波 桂明泰 符德玉

肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機制

蘆 波 桂明泰 符德玉

肥胖與高血壓密切相關(guān)，是高血壓的獨立危險因素之一。肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病有多種可能機制，包括瘦素通路改變、胰島素抵抗、微血管功能紊亂、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)、腎臟損傷等。對肥胖相關(guān)高血壓發(fā)病機制的研究有助于制定合理的治療措施，以控制此類患者的血壓水平，降低心腦血管事件發(fā)生率。

肥胖；高血壓；瘦素；胰島素抵抗；機制

目前，全球約有十億人口超重或者肥胖。校正年齡后，高血壓流行性的增加與體質(zhì)量指數(shù)增高相關(guān)[1]，減重5%～10%就可以降低正常人的血壓，或減少高血壓肥胖個體降壓藥的用量[2]。低劑量減肥藥托吡酯/芬特明復方制劑有較強的減重、降壓作用。肥胖相關(guān)高血壓是心血管疾病發(fā)展的主要危險因素之一，可增加難治性動脈高壓風險。對肥胖相關(guān)高血壓發(fā)病機制的研究，有助于開發(fā)和制定合理的治療措施。目前肥胖相關(guān)高血壓有多種可能機制。

1 肥胖相關(guān)高血壓發(fā)病機制

1.1 瘦素通路改變

瘦素是脂肪因子中的一種肽類激素，可通過多種途徑參與高血壓和肥胖的病理過程。目前瘦素水平及其功能軸對肥胖相關(guān)高血壓的影響尚存爭議。

Kramer等[3]對正常血壓的老年人隨訪4.4年發(fā)現(xiàn)，高水平瘦素與老年高血壓發(fā)病獨立相關(guān)?；A研究顯示，大鼠側(cè)腦室內(nèi)靜脈注射瘦素會出現(xiàn)肥胖相關(guān)表現(xiàn)，并可增高腎臟交感神經(jīng)活性和血壓[4]。生理狀態(tài)下，瘦素可通過促進血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮(NO)導致血管舒張，同時又可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)引起血管收縮，以此維持血壓平衡。在高熱量飲食致肥胖的大鼠體內(nèi)，血漿瘦素水平升高，內(nèi)皮細胞不能被激活，NO釋放被抑制，交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，最終導致血壓升高。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，瘦素基因突變或瘦素受體功能缺失的嚙齒類動物均出現(xiàn)嚴重肥胖，但通常沒有高血壓[5]。

高水平瘦素還可通過驅(qū)動阿片促黑素細胞皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin, POMC)/衍生肽/α黑素細胞刺激激素(αMSH)/交感神經(jīng)系統(tǒng)通路，引起血壓升高。POMC神經(jīng)元突觸到達室旁核和腦干的第二命令神經(jīng)元，釋放αMSH，激動黑皮質(zhì)素3受體(MC3R)和黑皮質(zhì)素4受體(MC4R)，刺激交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活下丘腦-垂體-腎上腺軸。特異性敲除POMC神經(jīng)元的瘦素受體可以完全阻斷瘦素的升壓效應[6]。應用藥物阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的MC3R和MC4R，可完全阻斷瘦素的急性及慢性血壓升高效應，抑制腎交感神經(jīng)系統(tǒng)活性[7-8]。瘦素/POMC/MC4R通路對交感神經(jīng)系統(tǒng)及血壓的影響更大。POMC或MC4R發(fā)生突變的嚙齒類動物或人類會出現(xiàn)早期病態(tài)肥胖和代謝綜合征的多種特征，但并不增強交感神經(jīng)系統(tǒng)活性或?qū)е赂哐獕篬9]。而MC4R激動劑慢性分泌增多可導致人類及嚙齒類動物血壓升高[10]。

神經(jīng)肽Y是主要由下丘腦分泌的促進食欲的神經(jīng)肽。瘦素通過神經(jīng)肽Y通路降低食欲，調(diào)節(jié)能量平衡。正常情況下，神經(jīng)肽Y表達被高水平瘦素抑制，但在肥胖伴瘦素抵抗的患者中神經(jīng)肽Y表達增多，超重或肥胖高血壓患者體內(nèi)神經(jīng)肽Y水平高于體質(zhì)量正常的高血壓患者、超重或肥胖的非高血壓者。神經(jīng)肽Y可能通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)參與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生[11]。

1.2 胰島素抵抗

肥胖是胰島素抵抗的危險因素[12]。高胰島素血癥與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生有關(guān)。對自發(fā)性高血壓大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，高血壓發(fā)生前血管對胰島素的反應性已經(jīng)受損，這表明胰島素抵抗是高血壓發(fā)生的早期事件[13]。胰島素抵抗時，血管內(nèi)皮細胞胰島素信號通路功能選擇性受損，NO產(chǎn)生和釋放減少，導致血管舒張功能紊亂和動脈僵硬，促進收縮性高血壓的發(fā)生[14-15]。研究表明，高血糖及高胰島素血癥可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，通過增加血管緊張素原、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)1型受體和AngⅡ2型受體，參與胰島素抵抗患者高血壓的發(fā)生、發(fā)展[16]。兩者還可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，使腎小管對鈉的重吸收增加，心輸出量增加，動脈對血管收縮物質(zhì)的反應增強，最終導致高血壓。

1.3 微血管功能紊亂

在肥胖相關(guān)高血壓個體中，內(nèi)臟血管周圍脂肪組織的炎癥和氧化應激與微血管內(nèi)皮相互作用[17]，形成惡性循環(huán)，導致內(nèi)皮功能紊亂和血管肥厚，微血管內(nèi)皮依賴的血管擴張作用也因此受損，對胰島素的反應減弱。微血管壓力的增加導致血壓升高，同時器官的血流量降低，加重了胰島素抵抗。因此，微血管和血管周圍脂肪組織炎癥的調(diào)節(jié)性關(guān)聯(lián)是肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病機制之一。

1.4 RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)激活

肥胖的Zucker鼠對外源性AngⅡ的升壓作用更加敏感，并且，在肥胖鼠中阻斷RAAS后降壓效應強于血漿腎素水平相當?shù)恼Ｊ骩18]。研究表明，脂肪組織是一個微型的腎素-血管緊張素系統(tǒng)[19]。在血管緊張素原表達僅限于脂肪組織的轉(zhuǎn)基因鼠中，脂肪組織產(chǎn)生的血管緊張素原對局部和系統(tǒng)循環(huán)都有影響；在肥胖相關(guān)高血壓大鼠的脂肪組織中，血管緊張素原主要參與脂肪細胞肥大，同時通過Ang Ⅱ引起高血壓[20]。成熟脂肪細胞中的Ang Ⅱ還可以促進脂肪儲存，并可通過磷脂酰肌醇3-激酶介導的清道夫受體轉(zhuǎn)運，增加膽固醇的攝取，加重肥胖、高血壓，促進心血管并發(fā)癥的發(fā)生[21]。

肥胖個體的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性增強，同時血漿和尿去甲腎上腺水平升高，中心性肥胖者的交感神經(jīng)系統(tǒng)活性高于外周性肥胖者，肥胖高血壓患者更甚[22-23]。肥胖高血壓人群中，腎上腺受體阻斷藥物或抑制自主神經(jīng)的藥物的降壓效果強于體質(zhì)量正常的高血壓人群[24]。選擇性腎臟去神經(jīng)治療可降低肥胖的難治性高血壓患者的血壓[25]。

胰島素和瘦素介導的交感神經(jīng)系統(tǒng)激活是肥胖患者穩(wěn)定體質(zhì)量、重獲能量平衡的可能代償機制，交感神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)熱量產(chǎn)生和加大能量消耗以維持上述平衡。慢性交感神經(jīng)系統(tǒng)過度反應可降低胰島素敏感性，形成惡性循環(huán)，引起代謝綜合征和高血壓。

1.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)

慢性炎癥反應是肥胖和高血壓的共同特征。下丘腦功能失調(diào)導致IκB激酶-β(IKK-β)和核因子-κB(NF-κB)炎癥信號通路改變，參與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)病過程[26]?？焖偌せ钕虑鹉X中基部的NF-κB及其上游激活劑IKK-β可引起小鼠血壓迅速升高，且與肥胖無關(guān)。功能缺失實驗進一步顯示，抑制下丘腦中基部NF-κB可對抗肥胖相關(guān)高血壓，且與體質(zhì)量無關(guān)，下丘腦POMC神經(jīng)元是上述作用的重要基石。因此，肥胖相關(guān)高血壓可能存在獨立于肥胖之外的血壓升高機制，對這一通路上下游分子的進一步研究有助于發(fā)現(xiàn)與體質(zhì)量無關(guān)的肥胖相關(guān)高血壓的治療方法。

1.6 腎臟損傷

腎臟功能異常也可導致肥胖患者及肥胖動物模型高血壓的發(fā)生[27]。肥胖增加腎小管對鈉的重吸收，在血鈉水平升高后，細胞外液容量增加，促進壓力尿鈉排泄曲線代償性向高壓方向移動[28]。血壓和腎小球濾過率的增加抵消了增加的腎鈉重吸收，因此盡管腎壓力性排鈉受損，機體仍能維持鈉的平衡，代價就是血壓升高。然而，慢性血壓升高、血管擴張和腎小球高濾過、不適當?shù)慕桓猩窠?jīng)系統(tǒng)及RAAS激活、炎癥和代謝紊亂最終又加重腎損傷，進一步破壞腎臟壓力性排鈉，加重高血壓。此外，脂肪組織量、腎竇中脂肪的聚集和細胞外基質(zhì)蓄積增加可擠壓腎髓質(zhì)，也對壓力性尿鈉排泄產(chǎn)生影響，加重高血壓[29]。

1.7 免疫和炎癥機制、遺傳因素、脂肪傳入反射

在肥胖相關(guān)高血壓中，免疫介導的損傷可見于多種器官和組織，其中血管功能異常是高血壓發(fā)生的病理基礎，但其調(diào)節(jié)機制仍不清楚。遺傳和環(huán)境因素相互作用也參與了肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)生機制，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA調(diào)節(jié)?；瘜W刺激介導的交感興奮反射稱為脂肪傳入反射[30]，其主要的生理功能是增加交感傳出，促進能量消耗和脂肪分解，以此保持體質(zhì)量穩(wěn)定和預防肥胖。脂肪傳入反射參與交感神經(jīng)系統(tǒng)活性和血壓的調(diào)節(jié)，脂肪傳入反射增強可增加血循環(huán)中腎素、AngⅡ、去甲腎上腺素水平[31]，參與肥胖相關(guān)高血壓的發(fā)展。

2 結(jié)語

肥胖患者容易出現(xiàn)難治性高血壓，尤其是伴有睡眠呼吸暫停綜合征的人群。目前，鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑和腎去交感神經(jīng)是控制難治性高血壓及肥胖相關(guān)高血壓的重要治療方法[11，32]。肥胖相關(guān)的難治性高血壓仍是醫(yī)學界的一大難題，對機制的深入研究將有助于改善這一現(xiàn)狀。

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(收稿：2014-07-29 修回：2014-12-04)

(本文編輯：梁英超)

高等學校博士學科點專項科研基金(20133107110011)

200437 上海中醫(yī)藥大學附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心內(nèi)科

符德玉，Email:fdy65@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.005