靳淑敏 韓茹 董振詠 耿文婧 白莉

中藥制劑是以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，以中藥為原料，按規(guī)定的處方和方法加工成的一定劑型［1］。由于中藥制劑成分復(fù)雜、多變，專屬、靈敏和準(zhǔn)確的分析方法成為中藥制劑分析的有力工具。液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)(HPLC-MS)選擇性強(qiáng)、靈敏度高、分離能力好，不僅能對(duì)化合物準(zhǔn)確定量，還能提供化合物大量的結(jié)構(gòu)信息，尤其適合于復(fù)雜體系的成分分析，近年在中藥制劑分析領(lǐng)域迅速?gòu)V泛應(yīng)用。本文就其在中藥制劑的化學(xué)成分鑒定、化學(xué)成分定量、非法添加化學(xué)藥分析、雜質(zhì)的檢測(cè)、真菌毒素的測(cè)定以及中藥制劑體內(nèi)成分分析的測(cè)定等方面的應(yīng)用情況做一綜述。

1 中藥制劑中化學(xué)成分的鑒定

化學(xué)成分是中藥制劑發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，明確其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥制劑進(jìn)行藥效及作用機(jī)制深入研究的關(guān)鍵。傳統(tǒng)的研究方式是對(duì)制劑或藥材進(jìn)行系統(tǒng)提取分離，獲得單一化學(xué)成分，再經(jīng)各種波譜解析手段一一進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，最終確定化學(xué)成分。這種方式繁瑣、費(fèi)時(shí)、費(fèi)力、目標(biāo)性差，且獲得的成分往往是已知成分。為了提高化學(xué)成分研究的目標(biāo)性和時(shí)效性，兼具色譜分離功能和質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定功能的HPLC-MS成為快速鑒定中藥制劑中化學(xué)成分的重要工具。

目前，HPLC-MS鑒定中藥制劑化學(xué)成分一般有兩種情況:(1)有對(duì)照品的已知成分鑒定;(2)沒有對(duì)照品的已知成分或未知成分鑒定。對(duì)于前者，需要在相同條件下分別對(duì)中藥制劑和對(duì)照品進(jìn)行分析，通過各成分與對(duì)照品保留時(shí)間和質(zhì)譜裂解行為的對(duì)照來確定化學(xué)成分。對(duì)于后者，因未知或沒有對(duì)照品，則需要根據(jù)成分的質(zhì)譜特征來判斷化學(xué)成分的類別，并根據(jù)文獻(xiàn)質(zhì)譜數(shù)據(jù)，結(jié)合其他波譜特征最終推斷其化學(xué)結(jié)構(gòu)。Ye等［2］通過比較對(duì)照品與測(cè)定成分的質(zhì)譜特征和保留時(shí)間，采用電噴霧(ESI)HPLC-MS鑒定了六味地黃湯中8種活性成分。Wang等［3］采用HPLC-ESI-MS，并結(jié)合化合物的紫外吸收和熒光光譜特征，鑒定了梔子大黃湯中30種化學(xué)成分，包括17種黃酮、5種蒽醌、2種香豆素和6種環(huán)烯醚萜類化合物，其中1種有對(duì)照品，29種根據(jù)質(zhì)譜特征推斷。

飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜可以提供分子的準(zhǔn)確分子量，為分子結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確判斷提供了保證，也廣泛用于中藥制劑成分的鑒定。Liang等［4］采用HPLC-TOF鑒定了牛黃解毒丸中11種成分，束艷等［5］對(duì)中藥柔肝膠囊中的化學(xué)成分進(jìn)行定性分析，通過Q-TOF/MS正、負(fù)離子掃描獲得的質(zhì)譜信息，結(jié)合對(duì)照品與相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，共鑒定出19個(gè)化合物。四逆湯是始載于《傷寒論》的名方，譚光國(guó)等［6］通過RRLC-TOF/MS定性分析了中其主要化學(xué)成分，在優(yōu)化的分析條件下，通過飛行時(shí)間質(zhì)譜鑒定出34種成分，并對(duì)其藥材來源進(jìn)行了歸屬。

為了能獲得化合物的更多質(zhì)譜信息，多種液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)結(jié)合的多維液質(zhì)聯(lián)用分析模式也逐漸應(yīng)用。TOF質(zhì)譜可通過精確分子量分析篩查從而提供化合物分子式，而離子阱(Ion-Trap)質(zhì)譜則能獲得化合物質(zhì)譜碎片信息。曹陽等［7，8］采用 HPLC/TOF-MS 和液相色譜/離子阱多級(jí)質(zhì)譜HPLC/Ion-Trap MS的多維液質(zhì)聯(lián)用系統(tǒng)分別鑒定和篩查了復(fù)方丹參滴丸和六神丸中的多類化學(xué)成分，為復(fù)雜體系的多類別成分分析提供了一種有效、可靠的新模式。

2 中藥制劑化學(xué)成分定量分析

中藥制劑化學(xué)成分常規(guī)定量分析常采用HPLC-紫外檢測(cè)(UV)和HPLC-蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(ELSD)法，這兩種色譜方法具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)和普及性。但是采用這兩種方法定量的前提是必須要達(dá)到被測(cè)成分與其他成分在色譜上完全分離，才能保證成分的準(zhǔn)確定量。然而中藥制劑化學(xué)成分較復(fù)雜且結(jié)構(gòu)相近，在眾多化學(xué)成分中分離一種或多種化學(xué)成分，往往以延長(zhǎng)色譜分析時(shí)間為代價(jià)，有時(shí)為達(dá)到良好的分離效果，一個(gè)分離周期能長(zhǎng)達(dá)1 h。盡管可以采用對(duì)照品比對(duì)保留時(shí)間確定被測(cè)成分峰位以及采用二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)色譜峰純度，但由于二極管陣列檢測(cè)器檢測(cè)峰純度的功能有限，無法區(qū)分有相似紫外吸收功能團(tuán)的化合物，因此，即使通過很長(zhǎng)的色譜分離時(shí)間獲得的表面上看起來的單一色譜峰，實(shí)際并不一定是單一化學(xué)成分，從而給定量分析帶來一定的誤差。HPLC-MS具有很高的選擇性，它采用選擇離子監(jiān)測(cè)(SIM)、選擇反應(yīng)監(jiān)測(cè)(SRM)和多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)掃描模式，可以在其他成分與被測(cè)成分即使同時(shí)從色譜柱上洗脫的情況下，也能選擇性檢測(cè)出被測(cè)成分;即使被測(cè)成分不能與其他成分完全分離，也能準(zhǔn)確被定量，極大提高了檢測(cè)的專屬性，避免了長(zhǎng)時(shí)間的色譜分離過程，將近1 h的分析周期縮短到十幾分鐘，大大提高了工作效率。另外，HPLC-MS中的質(zhì)譜有強(qiáng)大的結(jié)構(gòu)鑒定功能，可以對(duì)色譜峰進(jìn)行進(jìn)一步結(jié)構(gòu)確認(rèn)，因此遠(yuǎn)比常規(guī)的二極管陣列檢測(cè)器更能保證色譜峰的純度，從而提高測(cè)定的準(zhǔn)確度?；谝陨显诔煞侄可系膬?yōu)勢(shì)，目前，HPLC-MS在中藥制劑成分定量分析研究領(lǐng)域也廣泛應(yīng)用［9－11］。愈來愈多的研究采用HPLC-MS建立了中藥復(fù)方制劑如滋心陰口服液［12］、連花清瘟膠囊［13］和抗腦衰膠囊［14］中的多種化學(xué)成分同時(shí)測(cè)定的方法，為保證這些制劑的質(zhì)量提供了可靠方法。

3 中藥制劑中非法添加化學(xué)藥分析

中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的重要瑰寶。其常用形式中藥制劑由于不良反應(yīng)小，深受大家歡迎，尤其在常見病、慢性病的治療中廣泛應(yīng)用。但是中藥制劑相對(duì)于化學(xué)藥物而言，大多起效較慢，治療周期較長(zhǎng)，因此，為了達(dá)到立竿見影的效果以謀取利益，一些不法分子在純中藥制劑中添加非法化學(xué)藥物。這些化學(xué)藥物往往出現(xiàn)聯(lián)合用藥的安全性問題，給患者的健康構(gòu)成嚴(yán)重危害，甚至是生命危險(xiǎn)。因此，必須對(duì)非法添加藥物進(jìn)行控制。先前采用的方法常為薄層色譜法和HPLCUV法。由于中藥制劑本身成分復(fù)雜，非法添加的化學(xué)藥物量也比較小，這些方法受到自身專屬性和靈敏度的限制而不能有效地檢測(cè)非法添加化學(xué)成分。因此，高專屬和高靈敏的HPLC-MS一經(jīng)出現(xiàn)，迅速在該領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。

目前，中藥制劑中常添加的非法化學(xué)藥有抗炎和抗組胺類、減肥類、鎮(zhèn)靜催眠類、糖皮質(zhì)激素類、增加性功能類、降糖類和降壓類藥物等。其檢測(cè)方法類似于中藥制劑中化學(xué)成分的鑒定，只不過后者比前者在分析對(duì)象上更有目的性。通常采用樣品與預(yù)計(jì)添加成分對(duì)照品的保留時(shí)間和質(zhì)譜圖比對(duì)的方法。采用的質(zhì)譜掃描模式不同，獲得的質(zhì)譜圖也不同?？刹捎靡患?jí)全掃描模式，二級(jí)全掃描模式，SRM掃描模式和MRM掃描模式等。

針對(duì)中藥制劑中非法添加化學(xué)藥成分的問題，眾多研究者建立了一系列快速、準(zhǔn)確、可行的檢測(cè)方法。吳勝明等［15］用GC-TOF-MS技術(shù)快速鑒定抗風(fēng)濕痛膠囊中添加的西藥成分;胡青等［16］利用液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)中藥和保健食品中16種非法摻加抗炎類和抗組胺類化學(xué)藥品;曾祥林等［17］利用HPLCMS/MS檢測(cè)中藥制劑及保健食品中添加6種減肥藥物;王柯等［18］利用液相色譜-離子阱質(zhì)譜聯(lián)用檢測(cè)減肥類中藥及保健食品中28種非法摻加藥物;高青等［19］通過LC-MS/MS法檢查中藥制劑及保健食品中非法添加的 16種鎮(zhèn)靜催眠藥物;凌霄等［20］采用LC-MS/MS法鑒定哮喘類中藥制劑中添加的茶堿等化學(xué)藥品;夏瑞等［21］利用液相色譜-質(zhì)譜法同時(shí)鑒別中藥制劑中的15種糖皮質(zhì)激素;左海根等［22］利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測(cè)定中藥制劑中西地那非的含量;劉福艷等［23］利用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法檢測(cè)2種中藥降糖制劑中非法摻入的二甲雙胍、苯乙雙胍、格列吡嗪、格列本脲;高青等［24］對(duì)中藥制劑及保健品中違禁添加降壓藥物的LC-MS/MS定性檢測(cè);李楊杰等［25］建立的液質(zhì)聯(lián)用同時(shí)測(cè)定降壓類中成藥和保健食品中非法添加氨氯地平、樂卡地平的定性及定量方法，能夠在10 min內(nèi)快速檢測(cè)降壓類保健產(chǎn)品中是否非法添加了上述2種化學(xué)藥物。申國(guó)華等［26］建立的液質(zhì)聯(lián)用法可定性及定量測(cè)定降糖類中成藥中非法添加國(guó)內(nèi)未批準(zhǔn)上市的格列波脲。沈國(guó)芳等［27］建立了抗癲癇中成藥中非法添加苯巴比妥和卡馬西平的UPLC-MS/MS檢測(cè)方法。于玥等［28］采用薄層色譜法(TLC)進(jìn)行快速篩查，采用高效液相色譜-二極管陣列檢測(cè)器法(HPLC-DAD)進(jìn)行初篩以及定量測(cè)定，采用LC-MS/MS聯(lián)用進(jìn)行驗(yàn)證建立了中成藥及保健食品中非法添加羅通定(左旋延胡索乙素)的篩查方法。

4 中藥制劑中雜質(zhì)的檢測(cè)

中藥制劑成分復(fù)雜，其生產(chǎn)過程既包括對(duì)原料藥的提取、分離、純化、濃縮、干燥等，又包括輔料的加工，任何一個(gè)環(huán)節(jié)都會(huì)影響其安全性和有效性。隨著現(xiàn)代中藥研究的發(fā)展，液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)因其高靈敏度和高專屬性在中藥雜質(zhì)的檢測(cè)中逐漸顯示出其優(yōu)越性。

陳啟立等［29］采用LC-MS法測(cè)定穿琥寧聚合物的含量，并研究聚合物的性質(zhì)及成因。穿琥寧聚集后極性增加，高溫、高濕、pH值、長(zhǎng)滅菌時(shí)間因素均會(huì)使聚合物含量增加，為生產(chǎn)中應(yīng)嚴(yán)格控制溫度、濕度、pH值及滅菌時(shí)間提供了可靠依據(jù)。朱強(qiáng)等［30］采用高效液相色譜光電二極管陣列檢測(cè)器串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(HPLCPDA-MS/MS)定性研究梔子藥材、梔子中間體以及熱毒寧注射液的化學(xué)成分。共檢測(cè)到梔子藥材20種化學(xué)成分，其中京尼平酸、京尼平龍膽雙糖苷、梔子苷、綠原酸、新綠原酸、隱綠原酸、異綠原酸A、異綠原酸B、異綠原酸C以及一未知成分共10種化學(xué)成分在熱毒寧注射液生產(chǎn)過程中從梔子藥材經(jīng)梔子中間體轉(zhuǎn)移至熱毒寧注射液中，為熱毒寧注射液生產(chǎn)過程質(zhì)量控制與評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

另外，有研究利用液質(zhì)聯(lián)用方法測(cè)定中藥制劑成品中輔料蜂蜜的生產(chǎn)中氯霉素殘留量。養(yǎng)蜂人在飼養(yǎng)蜜蜂過程中為預(yù)防感染常常投用價(jià)格低廉的氯霉素，造成蜂蜜中氯霉素殘留，黃紅萍等［31］用氯霉素分子印跡聚合物微球固相萃取柱對(duì)知柏地黃丸中氯霉素進(jìn)行分離和富集，建立了高效液相-電噴霧-串聯(lián)四極桿質(zhì)譜法(HPLC-ESI-MS-MS)測(cè)定知柏地黃丸中的殘留微量氯霉素的含量的操作簡(jiǎn)便、靈敏、準(zhǔn)確的測(cè)定方法，為蜜丸制劑類藥品的質(zhì)量控制提供參考。

5 中藥制劑中真菌毒素的測(cè)定

真菌毒素是真菌類產(chǎn)生的次級(jí)代謝產(chǎn)物，具有致癌、致畸和致突變作用，以及細(xì)胞毒性、腎損害、生殖紊亂和免疫抑制等毒性作用。近年來，中藥中存在的真菌毒素越來越受到關(guān)注。中藥采集后如干燥不及時(shí)、運(yùn)輸、貯存不當(dāng)及制備與加工過程中處理不善，均可能受到各種真菌的污染，并產(chǎn)生真菌毒素，危害人們身體健康。因此，建立靈敏、準(zhǔn)確的分析方法檢測(cè)中藥中真菌毒素的污染水平顯得尤為重要。

近年來，為測(cè)定中藥制劑中的真菌毒素多通過免疫親和凈化樣品，采用HPLC-MS聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)。韓深等［32］利用免疫親和萃取結(jié)合超高效液相色譜-串聯(lián)四極桿質(zhì)譜技術(shù)(UHPLC-ESI/Q qQ-MS/MS)建立了中成藥烏雞白鳳丸、坤寶丸、京制咳嗽痰喘丸、通玄理肺丸和牛黃清心丸及13種中藥材中5種黃曲霉毒素(B1、B2、G1、G2 和 M1)的提取、分離、確證與定量方法。5種目標(biāo)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液的檢出限(LOD)為0.05～0.3 μg/L。該方法靈敏度高、選擇性和重復(fù)性好、回收率較高、檢測(cè)速度快，適用于中成藥及中藥材等復(fù)雜基體中多種黃曲霉毒素的快速分析與篩查;申紅紅等［33］建立同時(shí)測(cè)定不同中藥中真菌毒素玉米赤酶烯酮(ZON)和d一玉米赤霉烯醇(d-ZOL)的高效液相色譜法，并采用高效液相色譜一串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-ESI.MS/MS)對(duì)陽性結(jié)果進(jìn)行確證。ZON和α-ZOL的定量限(S/N=10)分別為 18 μg/kg 和 15 μg/kg。該方法簡(jiǎn)便，準(zhǔn)確，適用于中藥中微量真菌毒素ZON和α-ZOL的檢測(cè)。

趙孔祥等［34，35］先后對(duì)中藥制劑柴胡滴丸、冬蟲夏草膠囊、藿香正氣液和黃連上清片中伏馬毒素B1等10種真菌毒素和六味地黃丸、金嗓子喉寶、復(fù)方鮮竹瀝液、蛇膽川貝枇杷膏中黃曲霉毒素B1、B2、G1、G2等14個(gè)真菌毒素建立了靈敏，準(zhǔn)確的測(cè)定方法。方法的定量限為1～5 μg/kg。加快了檢測(cè)速度，降低了中成藥復(fù)雜基體的干擾，方法檢測(cè)限滿足了國(guó)內(nèi)外中成藥多個(gè)真菌毒素限量控制要求。

6 中藥制劑體內(nèi)成分分析

隨著中藥藥代動(dòng)力學(xué)、中藥代謝組學(xué)、中藥配伍機(jī)制等研究的不斷深入，中藥制劑進(jìn)入體內(nèi)的成分分析成為不可或缺的手段。中藥制劑本身即是一非常復(fù)雜的體系，而進(jìn)入體內(nèi)經(jīng)代謝或發(fā)生復(fù)雜的相互作用后，其組成會(huì)更加復(fù)雜，而且這些成分在體內(nèi)含量一般很低。如何在如此復(fù)雜的體系中分析中藥制劑體內(nèi)成分，成為中藥能否深入研究的關(guān)鍵。液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)具有速度快、選擇性強(qiáng)、檢測(cè)限低、定性和定量能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在體內(nèi)成分分析中具有顯著的優(yōu)勢(shì)，因而近年來被廣泛應(yīng)用。

何家樂等［36］運(yùn)用LC-MS對(duì)參附注射液中的人參皂苷和生物堿成分進(jìn)行定性，并且對(duì)參附注射液中主要成分在大鼠體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)過程進(jìn)行研究。該方法簡(jiǎn)便、靈敏、特異，適用于血清中6種人參皂苷成分的藥動(dòng)學(xué)研究。參附注射液體外、體內(nèi)成分的分析為組分配伍研究建立了可靠的方法。侯瑞等［37］建立家兔血漿中精制冠心巴布膏3種主要成分丹參酮ⅡA、丹酚酸B和芍藥苷LC-MS/MS測(cè)定方法，測(cè)定精制冠心巴布膏經(jīng)皮給予后3種主要成分丹參酮ⅡA、丹酚酸B和芍藥苷的血藥濃度，計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。李振皓等［38］研究香附四物湯全方水提液(QF)及其效應(yīng)部位(BW)中3個(gè)生物堿類成分經(jīng)口服給藥后藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征的差異。

黃勇等［39］以超高效液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用為檢測(cè)手段，結(jié)合平衡透析法考察單味葒草提取物及注射用復(fù)方葒草在人血漿中的蛋白結(jié)合率并計(jì)算相關(guān)參數(shù)。結(jié)果:在所研究濃度范圍內(nèi)，原兒茶酸與血漿蛋白具有中等強(qiáng)度結(jié)合，異葒草素與血漿蛋白結(jié)合力較強(qiáng)。

張璠璠等［40］運(yùn)用超高效液相色譜/四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜技術(shù)，研究口服不同劑量的冰片對(duì)丹參酮ⅡA大鼠體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的影響。冰片與丹參酮ⅡA的配伍合用可以明顯提高丹參酮ⅡA的吸收，增加丹參酮ⅡA的口服生物利用度，表明復(fù)方丹參中丹參和冰片配伍的科學(xué)性，顯示二者相須相使的配伍關(guān)系。

HPLC-MS技術(shù)由于其強(qiáng)大的色譜分離分析功能和質(zhì)譜結(jié)構(gòu)鑒定功能，在中藥制劑這一復(fù)雜體系分析領(lǐng)域，已展現(xiàn)出其他技術(shù)不可替代的優(yōu)勢(shì)。隨著自身技術(shù)的不斷發(fā)展和進(jìn)步，HPLC-MS更成為中藥制劑分析各領(lǐng)域不可或缺的一門技術(shù)，從而使中藥制劑的質(zhì)量研究、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究更加深入。盡管目前由于價(jià)格的昂貴，HPLC-MS還主要應(yīng)用于研究領(lǐng)域，但隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、技術(shù)的進(jìn)步和社會(huì)的需求，其有望由“貴族”走向“平民”，成為常規(guī)檢測(cè)手段的一員。

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