李敏銳 劉彩霞 盧瑞利 劉軍魯 王淑雅 任愛巧 宋小紅 曹永妍

(黃河中心醫(yī)院心內(nèi)科一病區(qū) 河南鄭州 450004)

1 病例介紹

患者女性，57歲，以“反復活動后胸悶、心悸2個月”為主訴，于2014年11月3日住院。2月前患者步行百余米或上樓梯(3～4樓)后出現(xiàn)胸悶、心悸，胸骨后疼痛，偶向肩背部放射，全身大汗，腿腳無力，不伴惡心嘔吐，每次持續(xù)5～10 min休息后或服用硝酸酯類藥物可緩解。夜間睡眠可。既往有高血壓、2型糖尿病、腦血管病、高脂血癥、脂肪肝，無血液病史、藥物過敏史和外傷手術(shù)史。入院查體:體溫36.3℃ ，血壓140/80 mm Hg，脈搏74次/min，呼吸頻率18次/min，體型肥胖，全身未見出血點，雙肺未聞及干濕啰音，心律整齊，各瓣膜未聞及病理性雜音。肝脾肋下未觸及，左下肢中度凹陷性水腫。心電圖:竇性心律，偶發(fā)室早，T波倒置(Ⅰ、Ⅱ、avF、V4導聯(lián))呈缺血性變化。診斷為冠心病、勞力型心絞痛。查血常規(guī)示血小板計數(shù)228×109/L，余正常。血糖9.95 mmol/L、糖化血紅蛋白9.5%、肝腎功能、凝血時間均正常。64排CT示:①右冠狀動脈低密度斑塊形成，管腔重度狹窄;②左冠狀動脈前降支混合密度斑塊形成，管腔中度狹窄。常規(guī)口服阿司匹林100 mg/d、纈沙坦80 mg/d，硝苯地平緩釋片20 mg/d，阿托伐他汀鈣10 mg/d，胰島素24 IU Bid，氯吡格雷75 mg/d。擬11月14日行冠狀動脈造影術(shù)。冠狀動脈造影檢查示冠狀動脈3支病變:前降支近、中段狹窄90%，遠端不規(guī)則狹窄，最重達70%，旋支開口狹窄90%，中段閉塞，旋支遠端借前降支部分顯影，左冠內(nèi)膜欠光滑，右冠脈近端轉(zhuǎn)折處狹窄99%，中遠段不規(guī)則狹窄，遠端借左冠顯影，右冠內(nèi)膜不光滑，血流TIMI 2級。術(shù)后應用單硝酸異山梨酯靜脈滴注，每12 h皮下注射6 400 IU低分子肝素針?；颊呶闯霈F(xiàn)心慌、胸悶等不適。右側(cè)穿刺點未見滲血，全身未見出血點。于11月18日行冠脈支架植入術(shù)。分別在右冠近端狹窄處植入2.75 mm×36.00 mm、3.50 mm×12.00 mm藥物涂層支架各1枚，前降支狹窄處植入2.75 mm×33.00 mm藥物涂層支架1枚。術(shù)后應用替羅非班12.5 mg溶于50 ml 0.9% 氯化鈉注射液，以2 ml/h速度靜脈泵入，硝酸甘油10 mg溶于0.9%NaCl 50 ml靜脈泵入。2.5 h后患者出現(xiàn)寒戰(zhàn)，體溫37.0℃，緊急給予地塞米松10 mg靜脈推注，苯海拉明20 mg肌內(nèi)注射，隨機血糖8.7 mmol/L，暫停硝酸甘油，替羅非班組調(diào)至1.5 ml/h泵入。3 h后患者出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔出胃內(nèi)容物150 ml，面色蒼白，血壓90/50 mm Hg，立即停用替羅非班，靜脈給予泮托拉唑保護胃黏膜，多巴胺升壓治療。4 h后患者面色轉(zhuǎn)紅潤，遵醫(yī)囑再次給予替羅非班1.5 ml/h速度泵入，體溫38℃。術(shù)后15 h患者出現(xiàn)牙齦出血、雙手及胸前心電監(jiān)護電極片粘貼部位出血點。急診查血常規(guī)示血小板4×109/L，余正常。凝血功能示:活化部分凝血活酶(APTT)21.03 s。停用替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素針等抗血小板、抗凝藥物?；颊邿o不適，無皮下及黏膜出血。術(shù)后17 h查血常規(guī)示血小板5×109/L，余正常;凝血時間均正常。為避免出血事件發(fā)生，停用一切藥物，密切監(jiān)測血常規(guī)、凝血機制。24 h后再次復查血常規(guī)示血小板6×109/L，余正常;凝血時間均正常。第3、4天復查血小板計數(shù)分別上升至30×109/L、35×109/L。凝血功能正常，遵醫(yī)囑開始服用拜阿司匹林100 mg qd。第5天復查血小板 109×109/L、纖維蛋白原430.28 mg/dl，余正常。第6天復查血小板210×109/L、纖維蛋白原465.73 mg/dl。開始服用氯吡格雷，靜脈應用單硝酸異山梨酯、泮托拉唑保護胃黏膜，避免消化道大出血。第9天復查血小板289×109/L、纖維蛋白原453.33 mg/dl。出院后，常規(guī)口服氯吡格雷、阿托伐他汀、纈沙坦、單硝酸異山梨酯緩釋片，皮下注射胰島素。隨訪至今，患者無不適，活動量明顯增加。復查血小板計數(shù)正常。

2 討論

替羅非班為高效可逆性非肽類血小板表面糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，是目前最強的抗血小板聚集藥［1］。PCI術(shù)前、術(shù)后或未行PCI的患者應用GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑均可改善臨床預后［2］。首次應用替羅非班可發(fā)生血小板減少，血小板減少通常發(fā)生在用藥后的1～24 h，血小板計數(shù)可能突然下降至20×109/L以下［3］。在國外進行的兩項大型研究中，替羅非班組血小板減少發(fā)生率分別為1.1%和1.9%，其中重度減少發(fā)生率分別為0.2%和0.5%。

多種抗血小板藥物都有可能引起血小板計數(shù)降低。氯吡格雷誘導的血小板減少發(fā)生率極低，約12/1 000 000，多在用藥后2周內(nèi)發(fā)病，常表現(xiàn)為血栓性血小板減少性紫癜。肝素誘導的血小板減少主要表現(xiàn)為血小板減少、血小板激活和血栓形成，且血小板減少為中度減少，很少低于20×109/L。其他藥物所致的血小板減少癥一般無血栓并發(fā)癥，可以作為鑒別［4］。

本例患者在使用了抗血小板、抗凝藥物基礎(chǔ)上，應用替羅非班2.5 h后即出現(xiàn)寒顫、體溫升高、惡心、嘔吐等過敏癥狀，應用抗過敏藥物后，過敏癥狀控制。15 h后常規(guī)檢查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)嚴重降低，未發(fā)現(xiàn)血栓癥狀及體征，及時停用鹽酸替羅非班等抗血小板、抗凝藥物后，血小板逐漸恢復，再次逐漸加用阿司匹林、氯吡格雷，未再出現(xiàn)血小板減少情況，故可排除阿司匹林、氯吡格雷引起的血小板減低。由此認為，本例患者是在對替羅非班過敏的基礎(chǔ)上并發(fā)替羅非班致血小板嚴重減少。盡管替羅非班不良反應中存在寒顫、發(fā)熱、惡心、嘔吐等反應，但未引起足夠重視，在此基礎(chǔ)上更易引起血小板的嚴重減少。此雖少見，但后果嚴重，應引起反省和重視。在當前GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑臨床應用越來越廣泛的情況下，對婦女和老人更加重視，因為接受鹽酸替羅非班和肝素聯(lián)合治療或肝素單獨治療的女性和老年患者分別較男性和年輕患者有較高的出血并發(fā)癥發(fā)生率。另外，本例治療過程的不足之處還在于應用低分子肝素后未監(jiān)測血常規(guī)及凝血情況，應用替羅非班前也未再次監(jiān)測患者血常規(guī)、及時了解凝血機制與入院時有無變化。我們認為在以后的治療中凡是預計需要應用替羅非班聯(lián)合肝素的患者，應全程監(jiān)測患者血小板情況。如有異常及時處理，同時充分衡量支架內(nèi)血栓潛在風險。必要時考慮輸注血小板，進行血液凈化等，激素和免疫球蛋白療效不肯定。目前對于GIT是否應予補充輸注新鮮血小板仍存在一定爭議［5］，故我們在治療期間采取動態(tài)觀察。臨床上做到勤觀察，勤檢查，早發(fā)現(xiàn)，早處理，才能避免患者出現(xiàn)不良后果。

［1］ 荊素敏，陳魁，何飛，等．替羅非班應用于急性冠脈綜合征患者不同時機的安全性和有效性［J］．臨床心血管病雜志，2010，26(6):468－469．

［2］ 申紅遠，梁偉，湯喆，等．替羅非班致血小板減少5例［J］．解放軍醫(yī)學院報，2014，35(6):578 －580．

［3］ 卞秋武，譚強，孫麗敏，等．替羅非班致極重度血小板減少癥1例［J］．中國心血管雜志，2013，18(4):300 －302．

［4］ 李閔春，錢慶慶，楊耀芳．肝素誘導的血小板減少癥的原因、診斷和治療研究進展［J］．中國臨床藥理學雜志，2007，23(6):461 －464．

［5］ 劉一，宋祥和，杜昌立，等．鹽酸替羅非班致極重度血小板減少一例分析［J］．中國介入心臟病學雜志，2012，20(3):174 －175．