郭巖松 許皖 鐘贛生 張建美 柳海艷 歐麗娜 劉佳 趙桐 王思睿

·反藥組合研究專(zhuān)題·

人參藜蘆反藥組合宜忌條件的實(shí)驗(yàn)研究回顧與評(píng)析

郭巖松 許皖 鐘贛生 張建美 柳海艷 歐麗娜 劉佳 趙桐 王思睿

利用中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù),系統(tǒng)檢索1949～2014年關(guān)于中藥“十八反”中人參藜蘆反藥組合同用的文獻(xiàn),從檢索到的文章中剔除綜述及臨床研究文章,僅選取實(shí)驗(yàn)研究類(lèi)的文章,總結(jié)歸納人參藜蘆反藥組合的適宜條件和禁忌條件。結(jié)合現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)成果,未能歸納出人參藜蘆反藥組合的適宜的條件,初步認(rèn)為人參藜蘆反藥組合的禁忌條件為:人參藜蘆合用,人參相當(dāng)于臨床最大劑量的2～10倍,藜蘆相當(dāng)于臨床最大劑量的10～30倍;藜蘆為臨床最高劑量的一半,而人參為臨床劑量的4～8倍;人參與藜蘆配伍比例小于100∶1;紅參配伍黑藜蘆,生曬參配伍黑藜蘆。人參藜蘆入藥方式、煎煮時(shí)間和復(fù)方應(yīng)用因?yàn)橄嚓P(guān)研究較少或不夠全面,未能歸納出禁忌條件。人參藜蘆反藥組合是否是絕對(duì)的配伍禁忌,不能一概而論,宜忌條件也不是固定不變的,單一條件下較難確定某一個(gè)條件是宜的條件還是忌的條件,隨著多學(xué)科、多領(lǐng)域研究的不斷深入和發(fā)展,宜忌條件也會(huì)更加豐富和充實(shí)。

十八反; 人參; 藜蘆; 反藥組合; 宜忌條件

中藥“十八反”這一話(huà)題來(lái)歷已久,早在五代時(shí)期,醫(yī)藥學(xué)家韓保昇在《蜀本草》中就指出:“本經(jīng)三百六十五種……相反者十八種?！钡搅私鹪獣r(shí)期,張子和在《儒門(mén)事親》一書(shū)中明確指出“本草明言十八反,半蔞貝蘞及笈攻烏,藻戟芫遂俱戰(zhàn)草,諸參辛芍叛藜蘆”。自金元時(shí)期以來(lái),圍繞著“十八反”到底反還是不反的問(wèn)題,歷代醫(yī)家討論了近千年。而隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)日新月異的進(jìn)步,各種新的研究方法和手段層出不窮,中藥“十八反”也正在逐步引起人們的重視,借助各種現(xiàn)代科學(xué)技術(shù),有關(guān)“十八反”的研究也正在逐步的深入。為此本文利用中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫(kù),系統(tǒng)檢索1949～2014年關(guān)于“十八反”中人參藜蘆反藥組合同用的研究文獻(xiàn),檢索文章的過(guò)程中剔除綜述及臨床研究類(lèi)文章,選取實(shí)驗(yàn)研究方面的文章,從人參藜蘆反藥組合不同劑量、配伍比例、炮制品種等幾個(gè)方面初步探討中藥“十八反”中人參藜蘆反藥組合的藥效和毒理,初步歸納人參藜蘆反藥組合的適宜和禁忌條件,以期為今后關(guān)于中藥“十八反”的研究和臨床合理用藥提供幫助和參考。

1 人參藜蘆反藥組合不同劑量對(duì)藥效/毒性的影響

在傳統(tǒng)中藥的配伍理論中,劑量對(duì)藥效和毒性的影響尤為顯著,中藥無(wú)論是單味應(yīng)用還是配伍應(yīng)用,入藥劑量不同,最終所產(chǎn)生的藥效和毒性也可能截然不同。以人參為例,人參常用量為3～9 g(煎湯內(nèi)服),但大劑量的人參(15～30 g)單煎液大補(bǔ)元?dú)?急救危脫的功效卻顯得尤為突出。小劑量的藜蘆0.3～0.6 g可以涌吐風(fēng)痰,而大劑量的藜蘆可能會(huì)引起中毒反應(yīng)。這說(shuō)明,劑量的大小直接影響到藥物的毒性和藥效。

從藥效方面來(lái)看,有學(xué)者[1]針對(duì)人參藜蘆反藥組合細(xì)胞色素P450酶的含量變化進(jìn)行了研究,這種酶是肝臟微粒體混合功能氧化酶系的主要成分, P450酶的誘導(dǎo)或者抑制均能干擾藥物在體內(nèi)的代謝,進(jìn)而對(duì)藥效產(chǎn)生影響,所以研究不同劑量配伍的人參藜蘆反藥組合對(duì)細(xì)胞色素P450酶的影響具有重要的意義。葉璇[2]、王辰允等[3]分別采用了高效液相色譜(HPLC)和RT-PCR技術(shù)考察了人參藜蘆不同劑量合用對(duì)大鼠肝細(xì)胞色素P450酶活性的影響,兩項(xiàng)研究都設(shè)置兩個(gè)劑量組即低劑量組:人參0.78 g/kg、藜蘆0.078 g/kg和高劑量組:人參2.33 g/kg、藜蘆0.23 g/kg。結(jié)果均認(rèn)為:無(wú)論高劑量組還是低劑量組,人參藜蘆合用后,與空白組相比均增強(qiáng)了細(xì)胞色素酶P450亞型CYP1A的活性,抑制了細(xì)胞色素酶P450亞型CYP3A的活性。而王宇光等[4-5]則選用了人參 0.75 g/kg、藜蘆0.075 g/kg來(lái)探討這一劑量在 mRNA水平上對(duì)P450酶的調(diào)控作用,結(jié)果顯示人參藜蘆此劑量下合用抑制了細(xì)胞色素酶P450亞型CYP2C11 mRNA的表達(dá),誘導(dǎo)了細(xì)胞色素酶 P450亞型 CYP1A1、CYP3A1和CYP2B1/2 mRNA的表達(dá)?；谟邢薜难芯拷Y(jié)果,人參藜蘆反藥組合對(duì)P450酶不同亞型無(wú)論是基因還是蛋白的調(diào)控未顯現(xiàn)出一定的規(guī)律,細(xì)胞色素酶P450不同亞型活性或含量的改變對(duì)藥效的影響需進(jìn)一步結(jié)合代謝研究加以綜合分析,暫時(shí)無(wú)法確切總結(jié)出人參藜蘆反藥組合的宜忌條件。

另外安金娜等[6]則以藜蘆0.045 g/kg,分別配伍人參12、18、24 g/kg探討人參藜蘆反藥組合對(duì)人參雌激素樣作用的影響,以小鼠子宮系數(shù)、血清雌二醇、黃體生成素等為觀(guān)察指標(biāo),結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三個(gè)劑量之下,藜蘆能拮抗人參的雌激素樣作用。這有可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件。

而毒理學(xué)方面開(kāi)展的研究則較多,關(guān)天增等[7]采用正交設(shè)計(jì)法,觀(guān)察人參藜蘆反藥組合不同劑量對(duì)小鼠的急性毒性的影響。研究發(fā)現(xiàn)人參藜蘆在2.25 mg∶0.15 mg、2.25 mg∶0.08 mg, 1.5 mg∶0.15 mg、1.5 mg∶0.12 mg(mg/20 g)四個(gè)劑量時(shí),未觀(guān)察到毒副作用和不良反應(yīng),而且實(shí)驗(yàn)小鼠的體重較單用藜蘆組有所增加。說(shuō)明在這四個(gè)劑量之下人參藜蘆可能不相反,而人參藜蘆在2.25 mg∶0.12 mg、0.75 mg∶0.15 mg、0.75 mg∶0.12 mg、0.75 mg∶0.08 mg(mg/20 g)四個(gè)劑量時(shí),實(shí)驗(yàn)小鼠的體重較單用藜蘆組增加緩慢,并且有10%的小鼠死亡,說(shuō)明在此四組劑量之下人參藜蘆可能相反。當(dāng)人參藜蘆在1.50 mg∶0.08 mg(mg/20 g)時(shí)小鼠有30%死亡,可以看出人參藜蘆在此劑量比例下相反作用更加明顯。仔細(xì)比對(duì)后不難發(fā)現(xiàn)上述相反的劑量與不反的劑量之間存在著矛盾,根據(jù)有限的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)暫時(shí)無(wú)法確定這幾組劑量到底是適宜的條件還是禁忌的條件。

楊亮[8]用藜蘆2.566 g/kg與人參2.566 g/kg對(duì)昆明小鼠給藥進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn)研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:兩藥在這一劑量之下合用與藜蘆單煎液相比,毒性并沒(méi)有發(fā)生變化。進(jìn)一步采用正交設(shè)計(jì)法,考察不同劑量的人參藜蘆反藥組合的毒性,結(jié)果顯示,(人參3.00 g/kg、藜蘆1.14 g/kg),(人參2.42 g/kg、藜蘆5.00 g/kg),(人參19.68 g/kg、藜蘆2.39 g/kg)這三個(gè)劑量下小鼠死亡率比較高,換算成成人等效藥量藜蘆已經(jīng)超過(guò)臨床常規(guī)劑量,從急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果看這三組劑量可能不宜配伍同用。

除了急性毒性實(shí)驗(yàn)之外,也有學(xué)者研究了人參藜蘆反藥組合對(duì)心臟的毒性反應(yīng),孟浩[9]考察了人參藜蘆不同劑量配伍對(duì)大鼠心臟毒性的影響,實(shí)驗(yàn)設(shè)置人參藜蘆反藥組合低量組(人參0.24 g/kg、藜蘆0.09 g/kg)、中劑量組人參(0.71 g/kg、藜蘆0.27 g/kg)、高劑量組(人參 2.13 g/kg、藜蘆0.81 g/kg),以及藜蘆單藥組和空白組,連續(xù)8周灌胃給藥。發(fā)現(xiàn)三種劑量與空白組相比對(duì)心臟和肝臟均有一定的毒性,心臟病理切片顯示高、中、低三個(gè)劑量組均出現(xiàn)不同程度的心內(nèi)膜小壞死灶、心肌小壞死灶、心內(nèi)膜出血、內(nèi)膜炎細(xì)胞浸潤(rùn)等病理改變,并且量效關(guān)系較為明顯。

還有學(xué)者專(zhuān)門(mén)針對(duì)人參藜蘆反藥組合對(duì)肝臟的毒性反應(yīng)進(jìn)行了研究,孫愛(ài)華等[10]選取了與孟浩的實(shí)驗(yàn)相同的劑量、動(dòng)物分組和給藥周期,觀(guān)察人參藜蘆反藥組合對(duì)肝功能的影響,以谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性以及肝臟病理形態(tài)變化為觀(guān)察指標(biāo),其中低、中劑量組的肝臟病理形態(tài)未發(fā)生明顯改變,而高劑量組僅有2例樣本分別出現(xiàn)肝竇擴(kuò)張瘀血及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的病理改變。而對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的影響則比較復(fù)雜,觀(guān)察到人參藜蘆反藥組合高、中、低劑量組谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶的變化無(wú)明顯規(guī)律,并且雌性大鼠和雄性大鼠對(duì)藥物的耐受有所區(qū)別。綜合病理形態(tài)和谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的變化上來(lái)分析,人參藜蘆反藥組合高、中、低各劑量組到底能否同用也無(wú)法下定論。結(jié)合兩項(xiàng)研究結(jié)果,人參藜蘆反藥組合高、中、低三個(gè)劑量組的心臟病理切片和心肌酶譜指標(biāo)均顯示出對(duì)心臟的毒性作用,而肝臟病理切片觀(guān)察結(jié)果顯示,除了高劑量組出現(xiàn)個(gè)別大鼠肝臟損害之外,中、低劑量組均無(wú)明顯病理改變。三個(gè)劑量組對(duì)谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶的影響未顯示出一定規(guī)律。故對(duì)于以上孟浩和孫愛(ài)華的研究設(shè)置的三個(gè)劑量組暫時(shí)無(wú)法確定是適宜的條件還是禁忌的條件,需要更多的研究來(lái)豐富和補(bǔ)充。

基于上述有限的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,人參藜蘆反藥組合在不同劑量之下藥效和毒性受到許多因素的影響,若從藜蘆對(duì)人參的雌激素樣作用的影響上來(lái)看,藜蘆為臨床最高劑量的一半,而人參為臨床劑量的4～8倍時(shí)會(huì)使人參的雌激素樣作用受到拮抗。這可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件。從人參藜蘆反藥組合對(duì)P450酶系的影響來(lái)看,同一劑量下,人參藜蘆反藥組合會(huì)對(duì)P450酶各亞型的基因表達(dá)和蛋白向不同方向調(diào)控,對(duì)心臟和肝臟的病理形態(tài)和生化指標(biāo)的改變方向和趨勢(shì)也有所不同,現(xiàn)有的研究結(jié)果很難歸納出人參藜蘆反藥組合的宜忌條件。若從動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看,當(dāng)人參藜蘆合用時(shí)人參相當(dāng)于臨床最大劑量的2～10倍,藜蘆相當(dāng)于臨床最大劑量的10～30倍時(shí),動(dòng)物急毒實(shí)驗(yàn)所表現(xiàn)的毒性較大,初步認(rèn)為這是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件。但是由于缺乏更多其他方面數(shù)據(jù)的支持,此禁忌的條件僅供參考。結(jié)合現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù),未能歸納出人參藜蘆反藥組合給藥劑量的適宜的條件。

2 人參藜蘆反藥組合不同比例對(duì)藥效/毒性的影響

除了劑量之外,傳統(tǒng)中藥配伍理論認(rèn)為,同一方劑中各藥物的比例不同,所表現(xiàn)出來(lái)的藥效和毒性也不盡相同。在人參藜蘆反藥組合中,人參藜蘆的比例同樣對(duì)兩藥“反”與“不反”起到了作用。

在人參藜蘆反藥組合的藥效方面,孟莉等[11]采用均勻設(shè)計(jì)法針對(duì)人參藜蘆反藥組合對(duì)小鼠耐缺氧實(shí)驗(yàn)和游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響進(jìn)行綜合評(píng)分,結(jié)果發(fā)現(xiàn),人參與藜蘆比例為5.6∶1時(shí),藜蘆對(duì)人參常壓耐缺氧和抗疲勞作用影響最大。在這個(gè)比例之下,藜蘆可能在某種程度上拮抗人參抗疲勞和抗缺氧的功效。另外林雅等[12-13]以游泳時(shí)間為觀(guān)察指標(biāo),分別在正常狀態(tài)和氣虛狀態(tài)下觀(guān)察了藜蘆的加入對(duì)人參抗疲勞作用的影響,發(fā)現(xiàn)對(duì)正常小鼠來(lái)講人參與藜蘆比例小于100∶1時(shí),藜蘆拮抗人參的抗疲勞作用隨藜蘆比例的增加增強(qiáng),對(duì)于氣虛小鼠,則沒(méi)有觀(guān)察到藜蘆對(duì)人參抗疲勞作用的影響。林雅等[12-14]在另外一項(xiàng)研究中評(píng)價(jià)了藜蘆的加入對(duì)人參扶正功效的影響,以免疫低下小鼠的免疫器官(脾臟和胸腺)指數(shù)、碳廓清能力和血常規(guī)為觀(guān)察指標(biāo),發(fā)現(xiàn)人參與藜蘆為9∶1時(shí),對(duì)人參的扶正功效的拮抗作用最強(qiáng)。針對(duì)這些比例之下的化學(xué)成分的改變和這一比例中藜蘆對(duì)人參藥效拮抗的作用機(jī)制等許多問(wèn)題尚未有過(guò)深入研究。綜合實(shí)驗(yàn)結(jié)果,初步認(rèn)為人參與藜蘆配伍比例小于100∶1是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件。

在人參藜蘆反藥組合的毒理學(xué)的研究方面,楊亮[8,15]選取了人參與藜蘆反藥組合(1∶10、1∶8、1∶6、1∶4、1∶2、1∶1、2∶1、4∶1、6∶1、8∶1、10∶1)11個(gè)比例給予動(dòng)物灌胃,結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠的死亡率在人參所占的比例小時(shí)(1∶10～1∶2)較高,隨著人參比例的增大,小鼠死亡率明顯下降。通過(guò)高效液相色譜分析這11組比例的化學(xué)成分得知,隨著人參比例增加,有毒的藜蘆生物堿含量呈下降趨勢(shì),與動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相一致。人參藜蘆反藥組合中雖然人參可能起到減輕藜蘆毒性的作用,但是結(jié)果是“減輕毒性”而非完全消除毒性。

上述比例中涉及的人參藜蘆反藥組合1∶1和1∶2的毒性在其他學(xué)者做化學(xué)成分的研究時(shí)得到了印證,章斌[16]分別研究了藜蘆和人參1∶1、1∶2、1∶3三個(gè)比例配伍后的化學(xué)成分變化,采用高效液相色譜法(HPLC),通過(guò)比較主要的23種藜蘆生物堿的峰面積后發(fā)現(xiàn),藜蘆藥材中化學(xué)成分的溶出率與不同的配伍比例相關(guān),其中藜蘆與人參1∶1配伍時(shí),藜蘆中主要的單體生物堿含量比藜蘆單煎時(shí)明顯升高。藜蘆與人參1∶2及1∶3配伍時(shí),藜蘆中主要單體生物堿的含量又有所下調(diào)。另外梁愛(ài)葵等[17]也對(duì)人參與藜蘆1:1的比例進(jìn)行了化學(xué)成分研究,高效液相色譜結(jié)果顯示,藜蘆啶含量比藜蘆單煎有所增加。這幾項(xiàng)化學(xué)成分的研究在物質(zhì)基礎(chǔ)的層面上印證了兩藥合用可能會(huì)有一定的毒性。

同樣是研究化學(xué)成分,有學(xué)者針對(duì)人參藜蘆反藥組合的藥效成分——人參皂苷的含量變化進(jìn)行了研究。盛偉等[18]則選取了人參與藜蘆(1∶0.3、1∶0.6、1∶1、1∶1.5、1∶2)五組比例,采用了高效液相色譜電噴霧質(zhì)譜技術(shù),研究人參藜蘆不同比例對(duì)化學(xué)成分的影響,觀(guān)察到隨著藜蘆比例的不斷增大,主要單體人參皂苷的峰面積都有不同程度的減少,當(dāng)人參與藜蘆1∶2時(shí)只能看到Re+Rg1、Rf、Rb1、M-Rd、Rb2、Rd這些人參中最為常見(jiàn)的單體皂苷,由此推測(cè)有可能是藜蘆降低了人參皂苷的溶出度?？梢?jiàn)人參藜蘆反藥組合1∶1和1∶2也有可能降低人參的藥效。

另外,陸亞麗等[19-20]則針對(duì)人參藜蘆反藥組合的細(xì)胞毒性進(jìn)行了研究,采用人參與藜蘆1∶1的比例觀(guān)察兩藥合用對(duì) HepG2細(xì)胞的增毒作用、對(duì)HepG2細(xì)胞的乳酸脫氫酶釋放率的影響以及培養(yǎng)細(xì)胞的HE染色情況進(jìn)行觀(guān)察,結(jié)果發(fā)現(xiàn)人參與藜蘆1∶1能顯著抑制HepG2細(xì)胞的增殖且對(duì)細(xì)胞膜的破壞比單用藜蘆強(qiáng)。HE染色顯示,細(xì)胞凋亡數(shù)目較單用藜蘆增加。初步說(shuō)明人參與藜蘆在1∶1的比例下合用會(huì)對(duì)HepG2細(xì)胞產(chǎn)生增毒作用。

此外,張旭等[21]針對(duì)人參藜蘆反藥組合中有效成分人參皂苷的研究則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)規(guī)律,采用電噴霧質(zhì)譜和高效液相色譜與電噴霧質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù),選取人參與藜蘆1∶0.16、1∶0.3、1∶1.6三個(gè)比例分析人參與藜蘆配伍后人參皂苷與人參單煎的變化情況,研究發(fā)現(xiàn),人參總皂苷的含量隨著藜蘆的劑量增高而呈現(xiàn)非線(xiàn)性的降低,配伍比例的不同對(duì)單體皂苷的影響則或升高或降低而未呈現(xiàn)規(guī)律性,所以這三組比例尚無(wú)法判定是適宜的條件還是禁忌的條件。

上述有限的實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出,在人參藜蘆5.6∶1的比例時(shí),藜蘆的加入可能會(huì)影響到人參抗疲勞和抗缺氧的功效,再結(jié)合楊亮等的急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果來(lái)看,這有可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件。林雅等的研究則認(rèn)為人參與藜蘆9∶1對(duì)人參的補(bǔ)虛扶正作用有影響,而當(dāng)人參藜蘆比例小于100∶1時(shí),則對(duì)人參抗疲勞作用有拮抗。結(jié)合毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果和化學(xué)成分分析,人參與藜蘆1∶1和1∶2也可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌的條件,故可以認(rèn)為人參與藜蘆比例小于100∶1是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件。其中人參與藜蘆1∶1的比例還對(duì)HpeG2細(xì)胞產(chǎn)生了一定的毒性作用。根據(jù)現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)成果尚不能歸納出人參藜蘆反藥組合的適宜條件。

3 人參藜蘆反藥組合不同入藥方式對(duì)藥效/毒性的影響

除了劑量因素、比例因素之外,入藥方式也是影響人參藜蘆反藥組合的藥效和毒性的重要因素之一,目前這一方面的研究相對(duì)較少,主要集中在合并液與合煎液的動(dòng)物毒性大小的比較和化學(xué)成分變化的研究上,而關(guān)于合并液與合煎液藥效的觀(guān)察則鮮有。

在毒理學(xué)方面,楊亮[8,22]通過(guò)正交設(shè)計(jì)法在7個(gè)人參藜蘆反藥組合比例中篩選出三個(gè)死亡率最高的比例進(jìn)行重點(diǎn)研究,即藜蘆與人參(1∶2.63、1∶0.48、1∶8.23),分別對(duì)合并液和合煎液進(jìn)行急性毒性實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)1∶0.48、1∶8.23的合并液與合煎液組小鼠死亡率無(wú)顯著性差異,而1∶2.63組合并液與合煎液小鼠死亡率差異較大,顯示合煎液的毒性大于合并液的毒性,針對(duì)這一現(xiàn)象,進(jìn)一步對(duì)1∶2.63的合并液與合煎液用超高壓液相色譜-飛行時(shí)間質(zhì)譜法進(jìn)行化學(xué)成分的分析,同時(shí)增加了合并后再煎液組,有利于尋找引起物質(zhì)變化的因素,發(fā)現(xiàn)與合并液相比,合煎液的藜蘆啶、計(jì)米亭堿、介酚胺離子峰面積增加顯著,與合煎液、合并液相比,合并后再煎液的藜蘆新堿、3-當(dāng)歸棋盤(pán)花胺離子峰面積增加比較顯著,表明煎煮因素在藜蘆與人參比例為1∶2.63時(shí),對(duì)人參藜蘆反藥組合的藜蘆生物堿含量有一定的影響,其原因有待進(jìn)一步探討。

王超等[23-24]采用高效液相色譜法分析比較了人參與藜蘆10∶1的合煎液和分別單煎合并后的合并液化學(xué)成分的變化,合煎液與合并液相比較,藜蘆生物堿的含量有所升高,人參皂苷的含量有所下降,提示煎煮因素可能影響到人參藜蘆反藥組合的有效成分和有毒成分的含量。

綜合上述有限的實(shí)驗(yàn)結(jié)果,在藜蘆與人參1∶2.63的比例下,比較合煎液、合并液和合并后再煎液,煎煮對(duì)藜蘆生物堿的成分有所提升,人參與藜蘆10∶1則合煎液比合并液藜蘆生物堿的含量升高,人參皂苷的含量下降,而比較藜蘆與人參(1∶0.48、1∶8.23)的合并液與合煎液,煎煮并沒(méi)有對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的毒性產(chǎn)生改變,進(jìn)一步的研究應(yīng)該分析這兩組的化學(xué)成分,觀(guān)察化學(xué)成分的變化與毒性的關(guān)系。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果推測(cè),煎煮因素并不一定能增強(qiáng)人參藜蘆反藥組合的毒性。從總體來(lái)看,人參藜蘆反藥組合不同入藥方式的毒性大小受兩藥的比例限制,暫且無(wú)法歸納出人參藜蘆反藥組合不同入藥方式的宜忌條件。

4 人參藜蘆反藥組合不同煎煮時(shí)間對(duì)藥效/毒性的影響

有關(guān)煎煮時(shí)間這一因素影響人參藜蘆反藥組合的毒性和藥效的研究更為稀少,而且研究人員也未找到共性的規(guī)律。

楊亮[8]分別對(duì)人參藜蘆反藥組合2∶1用高效液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)在30分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘四個(gè)時(shí)間點(diǎn)上觀(guān)測(cè)生物堿含量的變化,觀(guān)測(cè)到藜蘆中9種主要單體生物堿的含量隨著煎煮時(shí)間的變化分別有增加、減少、先增加后減少、先減少后增加的趨勢(shì),故無(wú)法概括出煎煮時(shí)間的宜忌條件。

傳統(tǒng)中藥理論中,煎煮時(shí)間對(duì)藥效和毒性有重要的影響,人參藜蘆反藥組合在這方面的研究相對(duì)較少,根據(jù)傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論推測(cè),煎煮時(shí)間也有可能會(huì)對(duì)其毒性和功效產(chǎn)生影響,這方面的研究有待補(bǔ)充。目前僅有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果無(wú)法歸納出人參藜蘆反藥組合的宜忌條件。

5 人參藜蘆反藥組合人參不同炮制品種對(duì)藥效/毒性的影響

傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論認(rèn)為,對(duì)中藥進(jìn)行炮制會(huì)影響到中藥的藥效和毒性,故炮制品種也是影響人參藜蘆反藥組合的藥效和毒性的一個(gè)因素,但這方面的研究相對(duì)較少。

高曉山[25]以紅參、黑藜蘆合煎后灌胃給藥與紅參單用組相比,可以縮短昆明小鼠的游泳時(shí)間。而另外的一個(gè)炮制品種生曬參、黑藜蘆與生曬參單用組相比同樣明顯縮短游泳時(shí)間。紅參或者生曬參與黑藜蘆同用有可能降低紅參或生曬參自身的抗疲勞作用。

相關(guān)的文獻(xiàn)中沒(méi)有找到更多針對(duì)人參藜蘆反藥組合不同炮制品種入藥的研究,單從高曉山的研究來(lái)看,黑藜蘆與紅參、生曬參同用可能會(huì)降低紅參或生曬參的抗疲勞功效,因而有可能是人參藜蘆反藥組合的禁忌條件,這也需要進(jìn)一步在物質(zhì)基礎(chǔ)和動(dòng)物毒性等多方面來(lái)探討,這兩組禁忌的條件僅供參考。由于相關(guān)的研究稀少,無(wú)法歸納出人參藜蘆反藥組合炮制品種的適宜條件。

6 人參藜蘆反藥組合入復(fù)方應(yīng)用對(duì)藥效/毒性的影響

以上的研究?jī)H涉及到人參和藜蘆兩味單藥,人參藜蘆反藥組合應(yīng)用在復(fù)方中會(huì)對(duì)藥效和毒性產(chǎn)生怎樣的影響呢?也有研究者針對(duì)這些問(wèn)題開(kāi)展了初步的研究。

李娜等[26]專(zhuān)門(mén)針對(duì)含有人參藜蘆反藥組合的復(fù)方通頂散(由人參、藜蘆、川芎、細(xì)辛、石膏組成)及其拆方進(jìn)行了研究,急性毒性實(shí)驗(yàn)毒性由大到小依次為:通頂散去人參組、通頂散原方組、通頂散去藜蘆組、通頂散去細(xì)辛組,但是文章中并沒(méi)有提到各個(gè)藥物的配比情況,只根據(jù)LD50=5.48 g/kg判斷其無(wú)明顯毒性反應(yīng),在正常臨床劑量下安全性良好的結(jié)論,其依據(jù)似乎不夠充分。孫佳明等[27]的研究則側(cè)重于化學(xué)成分,以原方組藜蘆1 g、人參1 g、川芎1 g、細(xì)辛1 g、石膏5 g、甘草1 g以及去人參組(其他配比相同),比對(duì)其紫外(UV)色譜圖、總離子流(TIC)色譜圖和萃取離子(EIC)色譜圖結(jié)合高效液相色譜-質(zhì)譜分析結(jié)果,發(fā)現(xiàn)通頂散中的藜蘆類(lèi)生物堿含量及介酚胺較去人參組明顯減少。孫佳明等分析后認(rèn)為,通頂散配伍的毒性反應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)為藜蘆類(lèi)生物堿,人參對(duì)整體的毒性有一定的緩解作用。但是研究并未設(shè)置去細(xì)辛組和去藜蘆組,還需要更深入的研究。

通頂散源于明代名醫(yī)吳鶴皋所著《醫(yī)方考》,是祛風(fēng)之劑中的重要方劑之一。處方由藜蘆、人參、川芎、細(xì)辛、石膏、甘草組成,主治初中風(fēng),不知人事,口噤不開(kāi),方中同時(shí)含有細(xì)辛與藜蘆、人參與藜蘆兩對(duì)反藥組合。雖然李娜等研究認(rèn)為人參藜蘆反藥組合在通頂散中安全劑量下可以同用,但是研究中并未給出各藥物的具體劑量,而孫佳明等的化學(xué)成分分析也沒(méi)有設(shè)置去細(xì)辛組和去藜蘆組。鑒于其研究的局限,也無(wú)法歸納出人參藜蘆反藥組合入復(fù)方中的適宜條件和禁忌條件。

7 小結(jié)

從現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果來(lái)看,尚未能找到人參藜蘆反藥組合的適宜條件,但是中藥“十八反”到底能否同用,是一個(gè)被歷來(lái)醫(yī)家爭(zhēng)論不休的話(huà)題,即使在科學(xué)技術(shù)高度發(fā)達(dá)的今天,依然無(wú)法對(duì)這一問(wèn)題形成共識(shí)。古代醫(yī)家中有人專(zhuān)門(mén)用反藥來(lái)治療各種疑難雜癥,而有的人則對(duì)之疑慮重重。人參藜蘆反藥組合到底反還是不反,與用藥的劑量、比例、炮制品種、煎煮時(shí)間、入藥方式等因素息息相關(guān)。目前的研究由于受到種種原因的限制,難以兼顧到各個(gè)方面的條件,不同的學(xué)者從不同的角度得出的結(jié)論不完全相同,即使是完全相同的條件下,得到的結(jié)果也有可能截然不同。從查找到的文獻(xiàn)并未歸納出人參藜蘆反藥組合的適宜條件,但是宜忌條件不是固定不變的,隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展將會(huì)變得更加充實(shí),至于人參藜蘆反藥組合是否是絕對(duì)的配伍禁忌,今后需要從文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)和臨床研究方面開(kāi)展更加深入、細(xì)致的系統(tǒng)研究,從而為臨床安全、合理使用人參藜蘆反藥組合進(jìn)一步提供科學(xué)依據(jù)。

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除了以上因中國(guó)版畫(huà)刻本對(duì)日本的貿(mào)易出口及市場(chǎng)需求，而對(duì)日本版畫(huà)產(chǎn)生的無(wú)意識(shí)影響之外，日本許多畫(huà)家也主動(dòng)吸收中國(guó)繪畫(huà)藝術(shù)的養(yǎng)料，以提升日本版畫(huà)的審美品位，這一類(lèi)有意識(shí)的模仿創(chuàng)新作品大多體現(xiàn)在浮世繪版畫(huà)中。

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Review on the experimental studies of suitable and contraindicant conditions of Chinesemedicine antagonism com patibility ginseng and veratrum nigrum

GUO Yan-song,XUWan,ZHONGGan-sheng,etal. School ofBasic Medical Sciences,Beijing University ofChinese Medicine,Beijing,100029,China Corresponding author:ZHONGGan-sheng,E-mail:zhonggansheng@sohu.com

This article summarized the suitable conditions and contraindicant conditions of antagonism compatibility ginseng and veratrum nigrum from the selected experimental research articles by searching“ginseng and veratrum nigrum compatibility of Chinese medicine Eighteen antagonism”from Wan Fang,CNKI,and VIP database since 1949.There is not enough data to summarize suitable conditions. While the contraindicant conditions are as below:the dose of ginseng is equivalent to themaximum clinical dose of2～10 times,and the dose of veratrum nigrum is equivalent to clinical maximum dose of 10～30 times;the dose of ginseng is equivalent to themaximum clinical dose of4～8 times,and the dose of veratrum nigrum is equivalent to half clinicalmaximum;the ratio of ginseng with veratrum nigrum is less than 100∶1; red ginseng with black veratrum;ginseng with black veratrum.There are contradictory to each other due to the experimental results.Whether the two herbs are absolute incompatibility or not can notbe generalized and improper and proper conditions are relative,under a single condition is difficult to identify a particular condition or conditions suitable or not.With the deepening and developing studies,proper and improper conditions will bemore enriched and abundent.

Eighteen antoganisms; Ginseng; Veratrum nigrum; Antagonism compatibility; Suitable and contraindicant conditions.

R285.5

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.09.008

2015-02-07)

(本文編輯:蒲曉田)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃)(2011CB505300、2011CB505306)

100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院[郭巖松(碩士研究生)、許皖(碩士研究生)、張建美(碩士研究生)、劉佳(博士研究生)、趙桐(碩士研究生)、王思睿(碩士研究生)、鐘贛生、柳海艷、歐麗娜];

郭巖松(1987-),2013級(jí)在讀碩士研究生。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:gys_381878118@ sina.com

鐘贛生(1961-),碩士,教授,博士生導(dǎo)師。研究方向:中藥藥性理論研究。E-mail:zhonggansheng@ sohu.com