尹淑芬，付炬炫，吳淑坤

乙肝肝硬化老年患者口服阿德福韋酯致范可尼綜合征1例

尹淑芬1，付炬炫2，吳淑坤3

乙肝肝硬化；阿德福韋；范可尼綜合征

1 病例報(bào)告

患者，男，66歲，因“左下肢關(guān)節(jié)酸痛6個(gè)月，加重1 d”于2014-05入我院。6個(gè)月前患者左膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)酸痛不適，局部略腫脹，無(wú)發(fā)熱、皮疹、無(wú)游走性關(guān)節(jié)疼痛，無(wú)晨僵，無(wú)消瘦等癥狀。曾于多家醫(yī)院骨科就診無(wú)好轉(zhuǎn)。1周前左下肢關(guān)節(jié)酸痛明顯加重，影響行走及睡眠。為進(jìn)一步診治入我院。2008年住院查血常規(guī)：白細(xì)胞2.5×109/L，中性粒細(xì)胞15×109/L，紅細(xì)胞3.0×1012/L，血紅蛋白105 g/L，血小板35×109/L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶110 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶89 U/L；乙肝兩對(duì)半HbsAg+、HbsAb-、HbeAg-、HbeAb+、HbcAb+；HBV-DNA定量2.5×105Copy/ml；腹部彩超、上腹部64排CT提示肝硬化、脾大。診斷：乙肝肝硬化，活動(dòng)性，代償期。服用拉米夫定(賀普丁)100 mg，口服，1次/d治療，因2011-01出現(xiàn)“耐藥變異”加用阿德福韋酯(代丁)10 mg，1次/d聯(lián)合治療。2013-08至2013-11開(kāi)始監(jiān)測(cè)腎功能，CR波動(dòng)于120～140 μmol/ L，停用拉米夫定，調(diào)整替比夫定0.6 g，1次/d，聯(lián)合阿德福韋酯(代丁)10 mg，1次/d治療。治療期間監(jiān)測(cè)腎功能，CR波動(dòng)為110 μmol/l左右，尿微量白蛋白正常。

查體：慢性肝病病容，體溫36 ℃，脈搏65次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg，可見(jiàn)肝掌，頸胸前可見(jiàn)數(shù)枚蜘蛛痣，全身皮膚、鞏膜輕度黃染，雙肺呼吸音清，未聞及明顯干濕性啰音。心率65次/min，律齊，各瓣膜未聞及明顯病理性雜音。腹軟，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，左下肢活動(dòng)稍受限，踝關(guān)節(jié)輕度凹陷性水腫，四肢肌力肌張力正常。輔助檢查：白細(xì)胞2.3×109/L，中性粒細(xì)胞1.39×109/L，紅細(xì)胞2.73×1012/L，血紅蛋白95 g/L，血小板30×109/L；肝功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶28 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶71 U/L，總膽紅素58.7 μmol/L，直接膽紅素19.7 μmol/L， 間接膽紅素39 μmol/L，白蛋白31 g/L，球蛋白31 g/L，白球比1.00，總膽汁酸49.2 μmol/L，堿性磷酸酶138 U/L，谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶19 U/L。電解質(zhì)：血鈣1.90 mmol/ L，血磷0.29 mmol/L，血鉀3.20 mmol/L。腎功能：尿素氮8.40 mmol/L，尿酸130 μmol/L，肌酐113 μmol/L，葡萄糖5.19 mmol/L。血凝分析：血凝血酶時(shí)間19.40 s，PT百分比活動(dòng)度49%，部分凝血酶時(shí)間46.70 s，凝血酶時(shí)間16.40 s；D-二聚體2.10 μg/ml。HBV-DNA<500.00 U/ml。尿液分析：蛋白質(zhì)(+)，葡萄糖+++，隱血+++；人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27、類(lèi)風(fēng)濕因子、甲狀旁腺功能、肌電圖、免疫球蛋白、血尿蛋白電泳、血尿免疫電泳正常。抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性；AFP、CEA、CA19-9、PSA正常；全段甲狀旁腺激素正常；ESR 18 mm/h；一日三餐后2 h血糖分別為5.6、5.8、5.9 mmol/L；25-羥維生素D35.38 ng/ml (正常參考值11.1～42.9 ng/ml)。尿微量白蛋白50 mg/L(參考值0～30 mg/L)；24 h尿量2300 ml，24 h尿蛋白165.6 mg/L(參考值28～141 ng/ml)。尿鈣5.9 mmol/L，尿鎂3.0 mmol/L，尿磷15.8 mmo/L。雙腎及腎上腺彩超未見(jiàn)異常；左膝關(guān)節(jié)及左踝關(guān)節(jié)X線(xiàn)平片提示：退行性改變，骨質(zhì)疏松明顯。因患者血小板低，出血風(fēng)險(xiǎn)大，未進(jìn)一步骨穿明確病變?；颊叻冒⒌赂ｍf酯治療乙肝肝硬化3年后出現(xiàn)左下肢關(guān)節(jié)酸痛，輔助檢查提示患者存在低血鉀、低血磷、低血鈣、低尿酸、堿性磷酸酶升高、蛋白尿、腎性糖尿、尿蛋白，考慮診斷阿德福韋酯引起范可尼綜合征可能性大。停阿德福韋酯(代丁)，單用替比夫定0.6 g，1/d治療，并囑患者高磷飲食；給予枸櫞酸鉀溶液98 g，1次/ d；鈣爾奇D 0.75 g，口服，2次/d，骨化三醇膠丸0.25 g，口服，2次/ d。治療1個(gè)月，患者左下肢關(guān)節(jié)酸痛不適好轉(zhuǎn)，治療2個(gè)月左下肢關(guān)節(jié)酸痛不適消失。2014-08復(fù)查血鈣、血磷恢復(fù)正常。

2 討 論

范可尼綜合征是腎臟近端小管非選擇性功能缺陷性疾病，為遺傳性疾病，多見(jiàn)于兒童。后來(lái)研究提示，其病因多為獲得性，且成人發(fā)病率高，可繼發(fā)于慢性間質(zhì)血腎炎、干燥綜合征、重金屬中毒、四環(huán)素、阿德福韋酯、替諾福韋、中草藥、化學(xué)劑所致的腎損害。有研究認(rèn)為，由于腎小管上皮細(xì)胞中ATP生成和轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，因而無(wú)足夠能量來(lái)維持鈉共同轉(zhuǎn)運(yùn)通路，造成近端小管對(duì)多種物質(zhì)(如氨基酸、糖、磷酸鹽、碳酸氫鹽、尿酸及低分子蛋白)轉(zhuǎn)運(yùn)異常，導(dǎo)致腎性糖尿、氨基酸尿、低磷血癥、低尿酸血癥及高氯性代謝性酸中毒。臨床表現(xiàn)：全身骨痛、肌肉無(wú)力，骨骼發(fā)育畸形。實(shí)驗(yàn)室表現(xiàn)：低鉀、低鈉、低磷、腎性糖尿、腎性氨基酸尿、腎性貧血、24 h尿酸升高等，同時(shí)可多伴有骨代謝異常、骨質(zhì)疏松癥。阿德福韋酯(ADV)，多用于慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期治療，其很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原型從尿中排出，部分自腎小管分泌，主要作用于近曲小管。盡管曾經(jīng)大量研究認(rèn)為10 mg/ d阿德福韋酯應(yīng)用安全性好，不會(huì)引起明顯的臨床腎臟毒性，而現(xiàn)有研究表明，腎小管上皮細(xì)胞膜陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1(HOAT-1)可主動(dòng)攝取阿德福韋酯發(fā)揮其腎毒性，抑制近曲小管細(xì)胞的mtDNA聚合酶，造成腎小管線(xiàn)粒體DNA合成障礙，線(xiàn)粒體數(shù)量、結(jié)構(gòu)、功能異常，嚴(yán)重時(shí)可致腎小管上皮細(xì)胞空泡變性、凋亡、壞死，近曲腎小管功能障礙，從而發(fā)生范可尼綜合征[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，阿德福韋酯10 mg/d治療慢性乙型肝炎1年其腎毒性發(fā)生率為0，治療5年后為3%～8%， 且Girgis等[3]報(bào)道，應(yīng)用10 mg/d阿德福韋酯治療的2例慢性乙肝患者分別在服藥27、64周后發(fā)生范可尼綜合征。因此，阿德福韋酯的腎臟毒性并不少見(jiàn)，且與藥物劑量和療程相關(guān)。Delaney等[4,5]認(rèn)為，SCr較基線(xiàn)水平升高≥44.2 μmol/l和(或)血磷下降≤0.65 mmol/l是診斷阿德福韋酯腎損害的敏感指標(biāo)。停用阿德福韋酯或減量后，受損的腎功能常逐漸恢復(fù)正常。

本例為老年患者，CK值正常排除肌纖維溶解，患者無(wú)長(zhǎng)期特殊用藥史，退休，無(wú)長(zhǎng)期接觸農(nóng)藥，未發(fā)現(xiàn)腫瘤，可排除腫瘤誘發(fā)骨軟化癥，于外院多家骨科門(mén)診就醫(yī)誤診原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，風(fēng)濕免疫性疾病等，治療效果欠佳。患者抗病毒治療之前無(wú)骨痛表現(xiàn)，自從因耐藥變異加用阿德福韋酯10 mg/ d治療后，出現(xiàn)腎性骨痛表現(xiàn)，屬于繼發(fā)型范可尼綜合征?；颊吲R床癥狀出現(xiàn)時(shí)間與口服阿德福韋酯時(shí)間平行，在停用阿德福韋酯并補(bǔ)充中性磷、鈣等治療后，患者臨床癥狀明顯緩解。因此，對(duì)于使用核苷酸類(lèi)似物治療慢性乙肝患者，醫(yī)師需充分了解并告知患者阿德福韋酯的不良反應(yīng)，需加強(qiáng)管理，定期監(jiān)測(cè)血清肌酐、血磷、血鉀，尤其對(duì)老年患者，既往曾有腎功能不全或潛在腎功能損害的患者更需要密切監(jiān)測(cè)，以實(shí)現(xiàn)早發(fā)現(xiàn)，早治療，且阿德福韋酯早期引起腎小管功能損害往往時(shí)可逆的。

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[3] Girgis C M,Wong T,Ngu M C，etal.Hypophosphataemic osteoma-lacia in patients on adefovir dipivoxil[J].J Viral Hepat,2011,45(5):468-473.

[4] 白 浩.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎致范可尼綜合征1例[J].肝臟,2011,16(5):33-34.

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(2015-03-24收稿 2015-08-20修回)

(責(zé)任編輯 岳建華)

尹淑芬，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師，E-mail:dengdoudou1702@126.com

430061 武漢，武警湖北總隊(duì)醫(yī)院：1.感染科，2.體控中心，3.三內(nèi)科

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