郭巖斐，寧 璞

專家論壇

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征研究進(jìn)展

郭巖斐，寧 璞

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征；診斷；治療

哮喘和慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, 慢阻肺)都是常見的呼吸系統(tǒng)疾病。哮喘是一種過敏性疾病，常于兒童期起病，以反復(fù)發(fā)作的可逆性氣流受限為特點；而慢阻肺是肺部對有害顆?；蛴泻怏w的慢性炎性反應(yīng)，多于中老年發(fā)病，表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限和肺功能的逐漸下降。對于典型病例，哮喘和慢阻肺的鑒別并不困難。但經(jīng)常遇到部分哮喘患者合并慢阻肺的情況，如高齡哮喘、難治性哮喘、吸煙的哮喘患者出現(xiàn)慢阻肺的特點，多表現(xiàn)為癥狀反復(fù)加重、固定的氣流受限、氣道嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤、氣道結(jié)構(gòu)纖維化，甚至肺泡結(jié)構(gòu)發(fā)生破壞，對糖皮質(zhì)激素及β2受體激動藥的治療不敏感。另外，也有慢阻肺患者合并哮喘的情況，如在不吸煙的老年慢阻肺患者中，存在嗜酸粒細(xì)胞增多性氣道炎性反應(yīng)，表現(xiàn)出部分可逆性的氣流受限，呼出氣一氧化氮增多，對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好。由此可見，哮喘和慢阻肺兩種疾病可能同時存在。

早在2007年，加拿大慢阻肺指南指出，同時具有哮喘和慢阻肺特點的患者需要不同的治療方案，并推薦早期吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid, ICS)治療[1]。因此，從眾多慢阻肺患者中識別出哮喘-慢阻肺重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease, ACOS)患者具有重要的臨床意義。慢阻肺診斷、處理和預(yù)防全球策略(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease，GOLD)2014版的主要更新內(nèi)容之一是新增了第7章，即ACOS，體現(xiàn)了這一綜合征的獨特性和重要性。深入研究和理解這類綜合征的流行病學(xué)、病理生理學(xué)、臨床特點、診斷和治療尤為重要。

1 流行病學(xué)

近年來，許多研究評估了ACOS的發(fā)病率。Soriano等[2]發(fā)現(xiàn)，50～59歲的慢阻肺患者中23%存在重疊綜合征，70～79歲的患者中比例約為52%。Marco等[3]對意大利人口問卷調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，20～44歲、45～64歲、65～84歲人群中ACOS的患病率分別為1.6%、2.1%、4.5%。Marsh等[4]在惠靈頓呼吸系統(tǒng)疾病調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，ACOS的患病率為55.2%。Gibson等[5]對44例>55歲的穩(wěn)定期阻塞性氣道疾病患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)65%的患者合并哮喘和慢阻肺，而只有16%和21%的患者是單純的哮喘或慢阻肺，且哮喘合并慢阻肺平均每年所產(chǎn)生的醫(yī)療費用為單純哮喘的6倍，是慢阻肺的3倍。Rhee等[6]對2009年韓國國民健康數(shù)據(jù)庫分析發(fā)現(xiàn)54.5%的慢阻肺患者既往被診斷為哮喘。拉丁美洲的一項慢阻肺研究項目(PLATINO)[7]中描述ACOS發(fā)病率為11.6%。上述研究結(jié)果總體表明了ACOS的普遍性，提示在日常臨床工作中不能忽視ACOS的診斷。

2 病理生理學(xué)

氣道疾病具有3種共同的臨床特征：氣道炎性反應(yīng)、氣道重塑、氣道高反應(yīng)性(bronchial hyperresponsiveness，BHR)。哮喘是由CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)的以嗜酸性粒細(xì)胞為主的慢性炎性反應(yīng)，而慢阻肺是以CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的、中性粒細(xì)胞為主的慢性炎性反應(yīng)[8]。然而，非嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞性哮喘在既往多項研究中被提及[9]，吸煙可使哮喘患者氣道中性粒細(xì)胞比例增加，引起激素抵抗；相反，在部分慢阻肺患者中也可觀察到嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)，導(dǎo)致可逆性增加的氣流受限。Kitaguchi等[10]對有哮喘癥狀的穩(wěn)定期慢阻肺患者研究發(fā)現(xiàn)，與單純慢阻肺患者相比，前者外周血和痰中嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)均明顯升高，使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療后第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second, FEV1)增加，且與痰嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)之間存在相關(guān)性。因此，中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)和嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)在ACOS的發(fā)病中具有重要作用。

ACOS患者氣道黏膜水腫、炎性反應(yīng)、黏膜分泌增加、黏液栓形成、氣道平滑肌細(xì)胞肥大和增生共同促進(jìn)了氣道重塑過程。通過對患者行胸部HRCT檢查發(fā)現(xiàn)，與單純哮喘患者相比，前者氣道壁明顯增厚[11]。氣道重塑可發(fā)生在整個呼吸道，但是小氣道結(jié)構(gòu)的改變會促進(jìn)長期持續(xù)哮喘患者發(fā)展為慢阻肺[12]，從而影響其肺功能。Vonk等[13]通過對哮喘患者的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，16%的患者發(fā)病后21～33年發(fā)展成為不完全可逆的氣流受限。

在氣道炎性反應(yīng)性疾病中多種刺激物可誘發(fā)支氣管痙攣和氣道高反應(yīng)，這些刺激物包括：寵物、花粉、塵螨、真菌、刺激氣味、冷空氣、污染物、香煙、化學(xué)燃料等。幾乎所有的哮喘患者均存在氣道高反應(yīng)，且研究顯示2/3的慢阻肺患者也同樣存在BHR。一些學(xué)者推薦使用激發(fā)試驗，如組胺、甘露醇、高滲鹽等不直接引起氣道平滑肌收縮的物質(zhì)進(jìn)行激發(fā)試驗，以鑒別慢阻肺患者中的ACOS[14]。

3 臨床特點

ACOS患者在氣流受限不完全可逆的基礎(chǔ)上伴有較大的氣道阻塞變異率，支氣管舒張試驗陽性，兼有慢阻肺和哮喘兩種疾病的特點，兩種疾病的共存增加了疾病的復(fù)雜性及治療難度。PLATNIO研究顯示，哮喘-慢阻肺重疊綜合征急性加重的風(fēng)險比單純慢阻肺患者高[7]。Hardin等[15]對915例GOLD分級為2～4級的慢阻肺患者進(jìn)行橫斷面觀察研究分析，其中119例(占總數(shù)的13%)在40歲之前診斷過哮喘，與單一慢阻肺患者相比較，重疊綜合征患者更年輕(沒有性別差異)，吸煙包/年數(shù)少。Andersén等[16]分析芬蘭1972-2009年哮喘、慢阻肺患者住院情況的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，2000-2009年重疊綜合征患者的平均住院次數(shù)為6次，而哮喘和慢阻肺患者的平均住院次數(shù)分別為2.1次和3.4次。Kauppi等[17]發(fā)現(xiàn)，在單純哮喘、單純慢阻肺、ACOS患者中，ACOS患者的健康生活質(zhì)量(health-related quality of life，HRQoL)最差。Miravitlles等[18]分析EPI-SCAN(一項包括3885例哮喘患者的西班牙流行病學(xué)調(diào)查研究)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，17.4%的患者存在ACOS，這類患者呼吸困難、喘息、急性加重的程度嚴(yán)重，活動耐力下降更明顯，生活質(zhì)量差[由圣喬治呼吸系統(tǒng)問卷衡量(St. George’s Respiratory Questionnaire，SGRQ)]，運動耐力下降明顯 [由倫敦日常生活活動評分測定(London Chest Activities of Daily Living Scale，LCADL)]。上述研究結(jié)果表明，與單純哮喘或慢阻肺患者相比，ACOS患者的急性加重更為頻繁，生命質(zhì)量更差，肺功能下降更快，病死率更高，相應(yīng)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)更重。

4 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，ACOS不像慢阻肺或哮喘，有慢性阻塞性肺疾病全球倡議(The Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD)或支氣管哮喘全球防治倡議(The Global Initiative for Asthma, GINA)這樣全球性統(tǒng)一的診治指南。目前，在世界范圍內(nèi)，西班牙的專家共識普遍得到了認(rèn)可[19]，共識包括3個主要標(biāo)準(zhǔn)，即慢阻肺患者支氣管舒張試驗強陽性(FEV1改善值>400 ml，改善率>15%)、痰嗜酸粒細(xì)胞增多、曾經(jīng)診斷為哮喘；3個次要標(biāo)準(zhǔn)，即慢阻肺患者血清總IgE升高、有過敏史、至少2次支氣管舒張試驗陽性(FEV1改善值>200 ml，改善率>12%)。滿足以上2條主要標(biāo)準(zhǔn)或1條主要標(biāo)準(zhǔn)+1條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷。Zeki等[20]將下列兩種情況診斷為ACOS：(1)哮喘合并不完全可逆氣流受限，伴或不伴肺氣腫或DLCO<80%預(yù)計值；(2)慢阻肺伴可逆性或部分可逆性氣流受限，有或無環(huán)境過敏原或DLCO降低。另外，Louie等[21]在一篇綜述中提到，ACOS的主要診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者同時診斷慢阻肺和哮喘，有過敏史，血清總IgE升高，年齡≥40歲，吸煙>10包/年，吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC<70%且FEV1/預(yù)計值<80%；次要標(biāo)準(zhǔn)：吸入沙丁胺醇后FEV1改善15%或增加≥12%且≥200 ml。

5 相關(guān)生物標(biāo)記物和基因

尋求新的基因和生物標(biāo)記物對于了解ACOS的發(fā)病機(jī)制和治療選擇具有重要意義。迄今關(guān)于哮喘和慢阻肺的生物標(biāo)記物已經(jīng)有很多研究，Iwamoto等[22]為了探究ACOS與慢阻肺或哮喘患者血漿和痰中生物標(biāo)記物的不同，測定了四種生物標(biāo)記物：表面活性蛋白A(surfactant protein A，SP-A)、可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體(soluble receptor for advanced glycation end-products，sRAGE)、髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與哮喘患者相比，ACOS患者誘導(dǎo)痰中MPO和SP-A顯著升高，而血漿sRAGE水平較低；與慢阻肺患者相比，ACOS患者痰中NGAL顯著升高，提示ACOS患者氣道中性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)或氣道上皮細(xì)胞受損程度較重。

另外，近年來一些研究發(fā)現(xiàn)，與哮喘相關(guān)的某些基因，與慢阻肺之間也存在著關(guān)聯(lián)。金屬蛋白酶33(ADAM33)最先被認(rèn)為是哮喘和氣道高反應(yīng)的一個克隆基因，但是近來發(fā)現(xiàn)該基因與肺功能下降和人群中慢阻肺易感性有關(guān)。Hardin等[23]進(jìn)行的全基因關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，CSMD1基因(rs11779254)、SOX5基因(rs59569785)，GPR65基因(rs6574978)的單核苷酸序列(single nucleotide polymorphisms，SNP)與ACOS的發(fā)生相關(guān)。以上這些生物標(biāo)記物或基因指標(biāo)雖然有很大的進(jìn)步性，但目前尚未廣泛用于臨床。

6 治療現(xiàn)狀

目前，對于ACOS的治療方案主要是從GOLD或GINA指南中衍生過來的，治療藥物即吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)、膽堿能受體拮抗藥(LAMAs、SAMAs)、β2受體激動藥(LABAs、SABAs)、白三烯受體拮抗藥等，以下是近年來相關(guān)研究結(jié)果。

6.1 吸入糖皮質(zhì)激素(ICS) Miravitlles等[24]對TORCH(towards a revolution in COPD health)氟替卡松/沙美特羅治療慢阻肺研究總結(jié)發(fā)現(xiàn)支氣管舒張試驗陽性的慢阻肺患者使用ICS或ICS聯(lián)合支氣管舒張藥治療，F(xiàn)EV1改善程度較陰性者高。另外，一些研究也顯示發(fā)現(xiàn)嗜酸細(xì)胞性慢阻肺患者使用ICS治療后氣道炎性反應(yīng)和肺功能均會得到改善；兩項隨機(jī)試驗顯示根據(jù)慢阻肺患者氣道嗜酸性粒細(xì)胞炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度決定吸入激素的劑量，可預(yù)防急性加重和改善生活質(zhì)量[25,26]。大多數(shù)學(xué)者推薦對ACOS患者盡早使用ICS，且激素的使用方式和劑量可依據(jù)患者氣道炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度來調(diào)整。

6.2 膽堿能受體拮抗藥 短效膽堿能受體拮抗藥(SAMA)，如異丙托溴銨，起效及到達(dá)血藥濃度峰值的時間較短，對于慢阻肺的患者，GOLD指南均建議在必要時按需使用。噻托溴銨是目前唯一用于治療慢阻肺的長效膽堿能受體拮抗藥，一項研究中對472例ACOS患者使用噻托溴銨，觀察其對肺功能的影響，結(jié)果顯示使用噻托溴銨后肺功能改善[27]。

6.3 β2受體激動藥 短效β2受體激動藥(SABA)，如特布他林等，由于起效快，達(dá)到血濃度峰值時間短，GOLD和GINA建議有癥狀者可使用短效支氣管擴(kuò)張藥來緩解急性癥狀；長效β2受體激動藥(LABA)，如沙美特羅、福莫特羅等，有些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)LABA治療哮喘時有增高病死率和加重病情的可能[28]，但目前缺乏大規(guī)模的研究來證明在ACOS的治療方面是否有同樣的情況，故使用時仍應(yīng)予以重視。

6.4 聯(lián)合用藥 GOLD指南很早就建議以ICS+LABA作為慢阻肺的一線聯(lián)合用藥，多年來其效果也得到了證實[29]。最近一項薈萃分析顯示，聯(lián)合使用福莫特羅、噻托溴銨時慢阻肺患者的FEV1、FVC可得到顯著的提高。Zeki等[20]認(rèn)為，經(jīng)同一霧化器吸入ICS+LABA+LAMA治療ACOS會有更好的效果，這種新劑型或?qū)⒊蔀樾碌难芯繜狳c。

6.5 其他 一些輔助用藥如白三烯受體拮抗藥、磷酸二酯酶抑制藥(PDE-4)、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等用于哮喘或慢阻肺有著一定的治療效果，但目前尚無臨床數(shù)據(jù)支持用于治療ACOS，因此在臨床上我們需要結(jié)合患者的病情和實際情況來選擇。另外，戒煙、適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)、規(guī)律的體力活動、評估和治療合并癥、接種疫苗等措施也應(yīng)受到重視。

綜上所述，ACOS是氣道阻塞性疾病中的一種特殊類型，兼?zhèn)湎吐璺蝺煞N疾病的特點，這類患者病情加重頻繁，肺功能下降快，生活質(zhì)量差，病死率高，需要引起臨床的高度重視。近年來，關(guān)于ACOS的研究日益廣泛，但是其診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，重疊機(jī)制尚未完全明確，藥物治療仍在研究當(dāng)中，因此需進(jìn)一步探索。我國氣道疾病患者眾多，病例資源豐富，有利于開展更多關(guān)于ACOS的臨床試驗，以為該綜合征的診斷、治療提供更多的依據(jù)。

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(2015-08-20收稿 2015-09-25修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

郭巖斐，博士，主任醫(yī)師，E-mail:yanfeiguo2003@126.com

100730，衛(wèi)生部北京醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

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