辛丹丹，佐滿珍，劉朝奇

（1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)分子生物學(xué)研究所，湖北 宜昌 443002）

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與人乳頭瘤病毒感染宮頸癌的相關(guān)性研究進(jìn)展

辛丹丹1，佐滿珍1，劉朝奇2

（1.三峽大學(xué)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，湖北 宜昌 443000；2.三峽大學(xué)分子生物學(xué)研究所，湖北 宜昌 443002）

人乳頭瘤病毒(HPV)的持續(xù)感染已被證實(shí)是宮頸癌發(fā)生的必要因素。HPV病毒在感染機(jī)體的過程中，不僅可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性的免疫應(yīng)答，同時也可以逃避機(jī)體的免疫應(yīng)答，從而使機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。有研究顯示調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)參與了病毒引起的免疫應(yīng)答，它可以維持機(jī)體對病毒的免疫耐受，最終引起病毒持續(xù)感染。既往關(guān)于Treg細(xì)胞與宮頸癌發(fā)生的關(guān)系主要集中在外周血中Treg細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子，很少關(guān)注Treg細(xì)胞與HPV的關(guān)系，本文將對Treg細(xì)胞與HPV存在狀態(tài)的關(guān)系以及在HPV感染引起宮頸癌過程中的作用進(jìn)行綜述。

人乳頭瘤病毒；宮頸癌；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞；免疫耐受

HPV病毒是一種嗜上皮性的雙鏈閉合DNA病毒，主要通過性傳播，其中70%～90%的HPV感染的個體能夠在1～2年內(nèi)靠自身免疫自行清除病毒，僅少數(shù)感染者體內(nèi)存在HPV持續(xù)感染，進(jìn)而引起惡性腫瘤階梯式發(fā)生。大量的研究表明，宮頸癌不是由HPV單獨(dú)直接引起，而是HPV感染后引發(fā)的機(jī)體與病毒之間免疫反應(yīng)的共同結(jié)果。決定HPV感染持續(xù)時間以及是否發(fā)展為高級別病變?nèi)Q于人體局部和全身免疫監(jiān)視系統(tǒng)的變化，免疫逃逸在這個過程中具有重要作用。腫瘤的發(fā)生可通過多種途徑逃避免疫系統(tǒng)的清除，包括CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞的功能喪失以及Treg細(xì)胞發(fā)揮的免疫抑制功能等。同時近年來研究也證實(shí)，Treg細(xì)胞在多種人類腫瘤中參與了免疫抑制反應(yīng)，與腫瘤的免疫逃逸有密切關(guān)聯(lián)。在HPV16 (+)的宮頸癌患者體外消除CD25+T細(xì)胞可增加抗HPV16 E6/E7肽的IFN-γT細(xì)胞應(yīng)答，提示患者體內(nèi)存在抗HPV的反應(yīng)，并且發(fā)現(xiàn)人體外周血中Treg細(xì)胞增多與HPV的持續(xù)感染有關(guān)。

1 Treg細(xì)胞

CD4+T細(xì)胞根據(jù)其分泌細(xì)胞因子可分為Th1、Th2、Th17和Treg細(xì)胞。初始CD4+T細(xì)胞在不同的細(xì)胞因子作用下可以分化為不同的細(xì)胞亞群，當(dāng)在TGF-β和IL-6共同作用下則分化為輔助性T細(xì)胞17 (Th17)，而僅在TGF-β作用下分化則為Treg細(xì)胞。根據(jù)來源不同，Treg細(xì)胞可分為天然Treg細(xì)胞(nTreg)和誘導(dǎo)性Treg細(xì)胞(iTreg)，前者主要是CD4+CD25+Treg細(xì)胞，由胸腺細(xì)胞分化而來。后者主要包括輔助性T細(xì)胞3(Th3)、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞1(Tr1)，主要是由外周成熟的CD4+CD25-T細(xì)胞受抗原刺激并在某些特定細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化而成。大量研究證實(shí)，nTreg以靶細(xì)胞相互接觸的方式發(fā)揮抑制靶細(xì)胞功能的作用，而iTreg主要以細(xì)胞因子依賴的方式起作用。CD4+CD25+Treg細(xì)胞通過活化T細(xì)胞的CTLA-4，抑制活化T細(xì)胞的免疫功能；Tr1分泌IL-10抑制T細(xì)胞的增殖分化；Tr3分泌TGF-β抑制效應(yīng)細(xì)胞增殖和分化，同時抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生以降低其免疫功能。Treg細(xì)胞這種免疫抑制和免疫無能的特性，在維持機(jī)體自身免疫耐受中具有重要作用[1]。

CD25即白細(xì)胞介素IL-2受體A鏈，CD4+CD25+Treg細(xì)胞首次被報道是1995年Sakaguchi等從小鼠CD4+T細(xì)胞中分離出高表達(dá)CD25的T細(xì)胞亞群，然后將其輸?shù)铰闶篌w內(nèi)，發(fā)現(xiàn)可以預(yù)防裸鼠因缺乏這類細(xì)胞而引起的自身免疫性疾病。因此，CD25之前一直也被用作Treg細(xì)胞的鑒別，普遍也認(rèn)為CD4+CD25+Treg是免疫抑制的Treg細(xì)胞[2]。

Foxp3是叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子家族一員，Treg細(xì)胞的產(chǎn)生依賴于Foxp3的表達(dá)，它是維持Treg細(xì)胞免疫抑制的必要因素，可以促使CD4+CD25-T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為CD4+CD25+T細(xì)胞，一直被認(rèn)為是調(diào)控Treg細(xì)胞特異性的標(biāo)志性轉(zhuǎn)錄因子。它對Treg細(xì)胞免疫功能的調(diào)節(jié)可能是通過影響其發(fā)育而發(fā)揮作用的，如CD4+T細(xì)胞介導(dǎo)免疫抑制是通過抑制IL-2的產(chǎn)生和效應(yīng)T細(xì)胞的增生，而這個過程依賴于Treg細(xì)胞中Foxp3的表達(dá)，同時，如果沉默F(xiàn)oxp3基因，會導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生自身免疫性疾病[3]。

2 Treg/Th17細(xì)胞比例失衡與疾病的關(guān)系

輔助性T細(xì)胞17(Th17)因產(chǎn)生大量的IL-17而命名，主要在感染的組織募集中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，而Treg細(xì)胞則主要是抑制炎癥反應(yīng)。因此，當(dāng)抑炎性的Treg細(xì)胞與促炎性的Th17細(xì)胞之間的平衡被打破，就會導(dǎo)致炎癥、自身免疫性疾病以及腫瘤的發(fā)生。

Wang等[4]通過檢測中重度慢阻肺(COPD)患者與健康人外周血中Th17與Treg細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子濃度，以及其各自表面標(biāo)志物的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)Th17與Treg細(xì)胞比例失衡可進(jìn)一步降低中重度COPD患者的肺功能。Sereshki等[5]發(fā)現(xiàn)Th17/Treg比例失衡是引起反復(fù)自然流產(chǎn)的因素之一。Zhang等[6]研究兒茶酸對心肌的保護(hù)作用機(jī)制，證實(shí)兒茶酸可以明顯抑制免疫激活，調(diào)節(jié)IL-17/IL-10的水平和外周血、脾臟中Th17/Treg細(xì)胞的比例，從而顯著提高CHF小鼠的心肌功能。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種多系統(tǒng)參與的自身免疫性疾病，近年來研究證實(shí)Th17細(xì)胞及其分泌的Th17與RA發(fā)生密切相關(guān)。STAT-3是Th17細(xì)胞分化過程中主要的轉(zhuǎn)錄因子[7]，并且能在發(fā)炎的滑膜中被活化，這在RA的動物模型中也被證實(shí)。當(dāng)用STAT-3的抑制劑STA-21處理用IL-1拮抗劑沉默IL-1受體的小鼠，發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞比例下降，而Foxp3+Treg細(xì)胞比例升高[8]。此外Moon等[9]用瑞巴匹特處理膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎模型小鼠，可以明顯降低小鼠的臨床關(guān)節(jié)炎評分、組織的炎癥以及關(guān)節(jié)軟骨的破壞程度，而其主要作用機(jī)制與恢復(fù)Th17/Treg細(xì)胞比例的平衡有關(guān)。

3 Treg細(xì)胞與HPV感染的關(guān)系

有研究通過比較HPV持續(xù)感染患者(包括發(fā)展為CINⅢ級和未發(fā)展為CINⅢ級)和HPV(-)患者體內(nèi)Treg細(xì)胞比例，發(fā)現(xiàn)HPV持續(xù)感染患者Treg細(xì)胞比例較HPV(-)患者明顯增高，而在HPV持續(xù)感染下，CINⅢ級患者與未發(fā)展為CINⅢ級患者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。同時有研究發(fā)現(xiàn)宮頸CINⅢ女性外周血中針對HPV抗原的免疫反應(yīng)明顯較有HPV感染但宮頸正常者減弱。Treg細(xì)胞在人類多種惡性腫瘤抑制抗腫瘤免疫，而且從宮頸癌患者轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)和腫瘤組織中分離出HPV特異性Treg細(xì)胞在體外能夠抑制同型活化的CD4+效應(yīng)細(xì)胞。當(dāng)在體外消耗CD25+T細(xì)胞能夠增強(qiáng)HPV16 E6和E7特異性Th細(xì)胞的反應(yīng)，暗示人體內(nèi)存在著內(nèi)源性抗HPV反應(yīng)，而這種反應(yīng)受Treg細(xì)胞的調(diào)節(jié)[10]。

4 miRNA對Treg細(xì)胞生物學(xué)功能的調(diào)節(jié)

microRNA(miRNA)是一種存在于細(xì)胞內(nèi)的小分子非編碼調(diào)控的單鏈RNA，由18～25個核苷酸組成，成熟miRNA進(jìn)入miRNA誘導(dǎo)的基因沉默復(fù)合物，與靶mRNA結(jié)合，通過誘導(dǎo)靶mRNA的切割降解、抑制翻譯或其他形式的調(diào)節(jié)機(jī)制抑制靶基因的表達(dá)，參與人類各種疾病的發(fā)生和發(fā)展[11]。

越來越多的研究證實(shí)miRNA對Treg細(xì)胞的增殖能力、生理功能的調(diào)節(jié)有重要作用。Chatila等[12]發(fā)現(xiàn)miR-199a-5p在COPD患者Treg細(xì)胞中的表達(dá)幾乎是正常吸煙者的1/4左右，而且很多已被證實(shí)是miR-199a-5p靶基因都與TGF-β信號通路相關(guān)。Li W研究發(fā)現(xiàn)miR-568通過抑制高滲透誘導(dǎo)因子(NFAT5)的表達(dá)，抑制CD4+T細(xì)胞和Treg細(xì)胞的活化和功能[13]。尋常型牛皮鮮(PV)是一種T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性皮膚病，Zhao等[14]檢測PV患者與正常人CD4+T細(xì)胞中miR-210表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)前者表達(dá)高于后者，并且證實(shí)Foxp3是miR-210的靶基因之一，miR-210通過抑制Foxp3的表達(dá)，從而破壞Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，引起PV的發(fā)生。MiR-155可以調(diào)控參與Foxp3表達(dá)、IL-4信號、免疫球蛋白IgE類型轉(zhuǎn)換以及Fc RI表達(dá)的關(guān)鍵性靶基因，并且對免疫系統(tǒng)的發(fā)育具有重要意義，當(dāng)消除miR-155會導(dǎo)致IL-2/STAT5信號受限，并且Treg細(xì)胞數(shù)量也明顯減少，這是由于miR-155通過沉默IL-2R/STAT5信號負(fù)調(diào)節(jié)因子：細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子1(SOCS1)，從而促進(jìn)Foxp3的表達(dá)[15]。MiR-146以STAT1為靶點(diǎn)調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能，并且能保持Treg細(xì)胞的特性，當(dāng)消除Treg細(xì)胞中miR-146，引起嚴(yán)重的自身免疫性表型類似于miRNA形成過程中重要的剪切酶Dicer基因敲除的動物表型，表現(xiàn)為外周血中出現(xiàn)大量功能不良Foxp3+T細(xì)胞[16-17]。

5 HPV E6/E7通過調(diào)控microRNA的表達(dá)促進(jìn)宮頸癌發(fā)生

高危HPV感染是宮頸癌發(fā)生的必要因素。HPV能夠編碼6個具有調(diào)節(jié)功能的早期蛋白(E1、E2、E4、E5、E6和E7)和2個參與蛋白衣殼形成的晚期蛋白(L1和L2)。其中，E6、E7是主要癌蛋白，它們分別使細(xì)胞抑癌基因p53和pRB失活而導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。E6通過泛素化蛋白水解途徑導(dǎo)致p53的降解，干擾細(xì)胞凋亡；E7通過結(jié)合pRB蛋白使E2F從pRB-E2F復(fù)合物中釋放，而且釋放的E2F可以激活S期細(xì)胞周期蛋白cyclinA、cyclinE、CDK2基因轉(zhuǎn)錄促進(jìn)細(xì)胞增殖，E2F還可以誘導(dǎo)c-Myc的表達(dá)[18]，E7也可以直接激活c-Myc轉(zhuǎn)錄。

然而，HPV確切致癌機(jī)制尚未完全明了，miRNA的發(fā)現(xiàn)無疑為此提供新的視角。研究發(fā)現(xiàn)，miRNA不僅能在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)，其自身同樣在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平被調(diào)節(jié)，多數(shù)miRNA表達(dá)受p53、E2F及c-Myc的調(diào)控[19]。p53作為轉(zhuǎn)錄因子通過結(jié)合啟動子區(qū)p53結(jié)合位點(diǎn)直接激活一些miRNA的基因轉(zhuǎn)錄(如miR-23a、miR-26a和miR-34a)，另外，p53還可以間接地通過對E2F1的抑制來下調(diào)一些miRNA的表達(dá)(如miR-106a、miR-106b、miR-17-5p等)，而有報道稱p53激活B細(xì)胞易位基因3(BTG3)表達(dá)，而BTG3直接與E2F1結(jié)合并抑制E2F1的活性。多數(shù)miRNA基因的啟動子區(qū)含有E2F結(jié)合位點(diǎn)，與E2F結(jié)合可激活miR-17-92、let-7i、miR-15b/16-2的表達(dá)。c-Myc是miRNA表達(dá)有力的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，可上調(diào)miR-17-92家族及E2F1表達(dá)；c-Myc的過表達(dá)也能廣泛地抑制miRNAs(如let-7a-1/f-1d、miR-15a、miR-29、miR-34等)的表達(dá)，染色質(zhì)免疫沉淀顯示這種抑制大多數(shù)是c-Myc直接作用于這些miRNAs基因啟動子的結(jié)果[20]。由此可見，HPV癌蛋白可通過調(diào)控miRNA的表達(dá)促進(jìn)宮頸癌的發(fā)生

6 Treg細(xì)胞在宮頸癌發(fā)生的生物學(xué)作用

Treg細(xì)胞廣泛的免疫抑制作用機(jī)制是通過一系列的抑制機(jī)體免疫功能而發(fā)生的，主要包括：分泌抑制性細(xì)胞因子(TGF-β、IL-10等)；依賴顆粒蛋白酶、穿孔素溶解靶細(xì)胞；降低抗原呈遞細(xì)胞活化T細(xì)胞的能力[21]。

高危HPV編碼三種蛋白：E5、E6、E7(其中后兩者宮頸高級別病變及宮頸癌中持續(xù)表達(dá))參與了宮頸癌變早期的免疫逃逸。尤其是E5蛋白通過下調(diào)MHC/HLA I類分子，促進(jìn)病毒誘導(dǎo)的免疫逃逸及降低對CD8+T細(xì)胞的識別能力，最重要的是這種下調(diào)不會影響細(xì)胞表面逃避自然殺傷反應(yīng)的HLA-C/E，而是選擇性抑制HLA-A和HLA-B的表達(dá)，高危HPV就是以這樣的方式逃避CTL和NK細(xì)胞的殺傷，從而得以持續(xù)感染。而在晚期，由于病毒基因整合到宿主基因組，導(dǎo)致細(xì)胞永生化和突變，E2和E5缺失，而E6和E7仍然發(fā)揮著重要的作用，比如，E6可以降低上皮細(xì)胞表達(dá)鈣粘連蛋白1(CDH1)，E6/E7抑制活化抗原呈遞細(xì)胞所必需的TLR-9的轉(zhuǎn)錄，E7可以下調(diào)抗原處理相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)子1(TAP1)進(jìn)而抑制特異性T淋巴細(xì)胞的活化。此外，高危HPV還能夠下調(diào)促炎因子的表達(dá)[22]。

HPV感染引起宮頸癌的發(fā)生與幾個因素相關(guān)，包括高危HPV的型別、HPV的持續(xù)感染、高危病毒載量、病毒DNA的整合以及病毒癌蛋白E6和E7的活性。近年來研究顯示Treg參與HPV陽性的宮頸瘤變進(jìn)展，Treg細(xì)胞在宮頸癌發(fā)生過程中的作用大概包括：一方面通過分泌TGF-β、IL-10等抑制性的細(xì)胞因子，另一方面通過抑制腫瘤生長微環(huán)境中的抗原呈遞細(xì)胞(如樹突細(xì)胞)，參與并促進(jìn)宮頸癌的免疫逃逸。在HPV持續(xù)感染的患者體內(nèi)，其Treg細(xì)胞顯著增高，可能是HPV病毒感染誘導(dǎo)了Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，再通過分泌抑制性細(xì)胞因子或細(xì)胞間直接接觸的方式發(fā)揮免疫抑制作用，最終導(dǎo)致病毒的持續(xù)感染和宮頸癌的發(fā)生。有研究表明宮頸癌患者體內(nèi)Treg細(xì)胞生物活性增加，這可能是引起機(jī)體針對抗原的免疫應(yīng)答減弱以及導(dǎo)致機(jī)體機(jī)體免疫功能障礙的主要原因。

7 總結(jié)

多種病毒感染可誘發(fā)Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，從而通過分泌抑制性的細(xì)胞因子、細(xì)胞之間直接接觸的方式抑制免疫應(yīng)答，最終引發(fā)病毒的持續(xù)感染和導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。HPV相關(guān)的腫瘤MHC-I類分子表達(dá)下調(diào)，抗原處理能力減弱，病毒逃避T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷，Treg細(xì)胞滲出以及其分泌的具有免疫抑制功能的細(xì)胞因子引起的免疫抑制增強(qiáng)，這些都是免疫治療HPV相關(guān)的宮頸癌的主要障礙。盡管我們知道CD4+CD25+Treg與宮頸癌發(fā)生密切相關(guān)，但是一方面考慮到除去人體內(nèi)的CD4+CD25+Treg較困難，另一方面如果除去Treg細(xì)胞，在誘發(fā)腫瘤免疫的同時，可能又會引起自身免疫病發(fā)生的可能。

既然研究證實(shí)HPV癌蛋白E6、E7能夠通過調(diào)控miRNA的表達(dá)促進(jìn)宮頸細(xì)胞發(fā)生永生化，而miRNA又能調(diào)控Treg細(xì)胞參與免疫抑制功能。因此，我們猜測在宮頸癌發(fā)生過程中，HPV、miRNA、Treg細(xì)胞三者之間必然存在著相互聯(lián)系，這為今后研究HPV引起宮頸癌發(fā)生的機(jī)制提供了新的視角。同時，我們也需要進(jìn)一步研究Treg細(xì)胞的生物學(xué)特征及其功能，以Treg細(xì)胞為靶點(diǎn)，為HPV持續(xù)感染或發(fā)生癌前病變的女性患者提供治療性干預(yù)，為宮頸癌預(yù)防及免疫治療提供更有價值的臨床研究基礎(chǔ)。

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Correlation between regulatory T cell and HPV infectedcervical cancer.

XIN Dan-dan1,ZUO Man-zhen1,LIU Chao-qi2.1.Department of Obstetrics and Gynecology,People's Hospital of China Three Gorges University,Yichang 443000,Hubei,CHINA;2.Institute of Molecular and Biology,Three Gorges University,Yichang 443002,Hubei,CHINA

Persistent infection of human papilloma virus(HPV)has been proved to be a necessary cause of cervical cancer.During the infection process,HPV can not only induce specific immune response but also evade immune clean,which result in immune tolerance and eventually lead to the occurrence of cervical cancer.Increasing researches have shown that regulatory T cells(Treg)was involved in the immune response caused by virus.The Treg cells helped maintain the body's immune tolerance,which can eventually lead to persistent infection of the virus.Previous researches about the correlation between Treg cells and cervical cancer focused mostly on the cytokines in peripheral blood,while little attention was paid to the correlation between Treg cell and HPV.Therefore,interaction between Treg cell and HPV in different infection stages and the role of Treg cell in cervical cancer are reviewed in this paper.

Human papilloma virus;Cervical cancer;Regulatory T cells;Immune tolerance

R737.33

A

1003—6350（2015）10—1480—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2015.10.0527

2014-10-18)

三峽大學(xué)2014年碩士學(xué)位論文培優(yōu)基金資助（編號：2014PY051）

佐滿珍。E-mail：ycyy_zmz@126.com