趙 蓉，陳 圓，顧玉嬋 綜述 王樹(shù)鶴 審校

綜 述

女性抗苗勒管激素分泌的影響因素及其檢測(cè)價(jià)值

趙 蓉1,2，陳 圓1，顧玉嬋1綜述 王樹(shù)鶴1審校

抗苗勒管激素；生理作用機(jī)制；影響因素；卵巢功能。

隨著社會(huì)的發(fā)展、環(huán)境因素的影響與壓力的不斷增加，婦科疾病的發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)。婦科疾病本身對(duì)卵巢功能的影響及治療過(guò)程中卵巢功能的變化情況都是醫(yī)務(wù)工作者最重視的問(wèn)題。目前用于檢測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的指標(biāo)及試驗(yàn)有年齡、基礎(chǔ)激素測(cè)定、多普勒超聲檢查、卵巢功能動(dòng)態(tài)試驗(yàn)、基因檢測(cè)等。目前，基礎(chǔ)激素測(cè)定中抗苗勒管激素(anti-mullerian hormone，AMH)是研究的熱點(diǎn)[1]。

AMH是一種二聚體糖蛋白，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)家族的成員，AMH主要通過(guò)與其Ⅱ型受體(anti-mullerian hormone receptor Ⅱ，AMHR-Ⅱ)結(jié)合而發(fā)揮作用。男性AMH在性腺中產(chǎn)生，參與睪丸分化發(fā)育和精子生成。女性AMH由卵巢早期生長(zhǎng)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，在始基卵泡內(nèi)無(wú)表達(dá)，而表達(dá)于初級(jí)卵泡到小竇卵泡的顆粒細(xì)胞中，它可反映靜止期的始基卵泡向生長(zhǎng)卵泡的轉(zhuǎn)變，可抑制始基卵泡啟動(dòng)募集，可降低竇前卵泡和小竇卵泡對(duì)FSH的反應(yīng)性，且可抑制原始卵泡發(fā)育為生長(zhǎng)卵泡，原始卵泡一旦被募集而進(jìn)入生長(zhǎng)的進(jìn)程，其顆粒細(xì)胞就開(kāi)始表達(dá)AMH，并在最后發(fā)育為排卵前的成熟卵泡內(nèi)逐漸消失。筆者對(duì)女性AMH分泌的影響因素及其檢測(cè)價(jià)值進(jìn)行綜述。

1 影響因素

1.1 晝夜節(jié)律 以往研究表明，AMH在卵泡晚期會(huì)升高[2]。文獻(xiàn)[3]表明，盡管AMH在月經(jīng)周期中的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但它對(duì)臨床上的影響很小，不影響AMH作為臨床檢測(cè)手段。而另一項(xiàng)關(guān)于AMH晝夜節(jié)律性的研究表明，AMH水平在早晨4∶00和6：00時(shí)最低，與其頂峰值的最大平均差為1.9 pmol/L(最大平均差值占峰值的10.6%)，AMH白天的水平相對(duì)穩(wěn)定[4]。研究發(fā)現(xiàn)只有11%的女性周期性變化會(huì)導(dǎo)致個(gè)體AMH的變化[5]。

1.2 年齡 隨著年齡的遞增，成年女性卵泡募集的速度逐漸下降。女性血清AMH 水平可分為幾個(gè)階段：AMH水平在出生時(shí)較低，0～3個(gè)月及4～8歲時(shí)快速增長(zhǎng)，9～25歲表達(dá)水平持續(xù)穩(wěn)定，而后隨年齡增加表達(dá)水平下降，直到絕經(jīng)前5年可達(dá)到檢測(cè)不到的水平?，F(xiàn)在還不清楚AMH在兒童時(shí)期和青春期上升的原因，可能與下丘腦-垂體-卵巢軸功能改變所導(dǎo)致的早期卵泡募集動(dòng)力學(xué)改變以及卵巢的生長(zhǎng)有關(guān)。25 歲后血清AMH水平與被募集原始卵泡的數(shù)目成正相關(guān)性(r=0.96)?；谶@種考慮，血清AMH僅可用于25 歲以上女性卵巢儲(chǔ)備功能的評(píng)價(jià)[6]。

1.3 種族 特定年齡階段的AMH水平與種族也有一定的相關(guān)性，在相同年齡段的中國(guó)、拉丁美裔和南亞女性的AMH值比白種女性低，非裔美國(guó)女性在同齡的年輕年齡段中AMH值相對(duì)較低，但隨年齡增長(zhǎng)AMH值降低的較少，這標(biāo)志著她們的卵巢儲(chǔ)備功能較低，增加了早絕經(jīng)的風(fēng)險(xiǎn)[7]。是否因?yàn)榉N族的差異而導(dǎo)致卵巢衰老的加速，其原因尚不清楚，需不同種族的卵巢樣本組織學(xué)分析聯(lián)合卵泡AHM分泌水平的測(cè)定來(lái)進(jìn)一步解釋。

1.4 體重 有研究發(fā)現(xiàn)脂肪量和體重指數(shù)與AMH水平?jīng)]有相關(guān)性，在減肥后的女性縱向分析中也未發(fā)現(xiàn)AMH水平的改變[8],所以并不認(rèn)為肥胖與AMH水平有關(guān)。也有研究發(fā)現(xiàn)，健康肥胖女性與非肥胖組相比，AMH水平較低[9]。因此，體重是否對(duì)AMH水平有影響尚不好確定。

1.5 藥物 前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌環(huán)境可以影響卵泡的激活和生長(zhǎng)發(fā)育，并同樣影響AMH濃度[10-12]。妊娠、性腺激素釋放類似物及激素類避孕藥的使用(不管它的方式是經(jīng)過(guò)口服、皮下還是陰道入的)會(huì)減少AMH濃度，說(shuō)明體內(nèi)促性腺激素分泌被抑制，并改變了竇卵泡的發(fā)育，導(dǎo)致AMH分泌減少。

2 檢測(cè)價(jià)值

2.1 診斷卵巢早衰的新指標(biāo) Meduri等[13]對(duì)卵巢早衰( premature ovarian failure，POF)患者血清中AMH進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)檢測(cè)結(jié)果為零或低于正常值，僅有少量患者在正常范圍內(nèi)。因此也可將AMH作為診斷卵巢早衰的新型指標(biāo)，則能更早更準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)卵巢早衰，并給予及時(shí)治療。

2.2 評(píng)估卵巢功能 子宮肌瘤是婦科最常見(jiàn)的疾病，而子宮肌瘤剔除術(shù)是常用的治療方法，有生育要求的患者需要考慮術(shù)后生育的情況。通過(guò)比較45歲以下子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術(shù)前及術(shù)后3個(gè)月間血清AMH、FSH、E2 水平的變化，并與同年齡段患子宮肌瘤未行手術(shù)者對(duì)照，結(jié)果顯示出AMH 評(píng)估卵巢功能的改變優(yōu)于FSH[14]。子宮肌瘤剔除術(shù)短期影響卵巢功能，但術(shù)后3個(gè)月后恢復(fù)，手術(shù)與術(shù)中出血可能會(huì)暫時(shí)性影響AMH水平下降。卵巢囊腫也是婦科常見(jiàn)疾病，腹腔鏡卵巢囊腫剝除術(shù)是良性卵巢腫瘤的首選治療方案， 手術(shù)中保留卵巢組織至關(guān)重要，直接影響患者術(shù)后的卵巢儲(chǔ)備功能，繼而影響其生活質(zhì)量及生育能力，甚至有卵巢儲(chǔ)備下降( diminished ovarian reserve，DOR)[15]。因此,AMH可在婦科手術(shù)術(shù)前術(shù)后對(duì)卵巢儲(chǔ)備做出評(píng)估，提示操作者手術(shù)中可采取最優(yōu)的手術(shù)方式和止血方式來(lái)保護(hù)卵巢功能，這對(duì)廣大醫(yī)務(wù)工作者和患者都將是一個(gè)可靠的幫助。

2.3 不孕癥的新的敏感性評(píng)價(jià)指標(biāo) 目前，輸卵管積水對(duì)妊娠結(jié)局有不良影響，故輸卵管切除術(shù)是輸卵管積水的根治性手術(shù)，這從根本上消除了積水。但一項(xiàng)回顧性分析研究結(jié)果表明，輸卵管切除后會(huì)降低AMH水平和卵巢儲(chǔ)備功能，因此AMH可作為不孕女性治療中新的敏感性評(píng)價(jià)指標(biāo)[16]。

2.4 預(yù)測(cè)腹腔鏡卵巢打孔術(shù)(laparoscopic ovarian drilling，LOD)術(shù)后卵巢高和低排卵反應(yīng)性 通過(guò)測(cè)定LOD術(shù)前血清基礎(chǔ)AMH水平來(lái)預(yù)測(cè)LOD術(shù)后卵巢排卵和懷孕情況，得出結(jié)論，PCOS患者的卵泡發(fā)育異常和性激素合成失調(diào)的原因之一是該血清AMH 水平增高。因此，測(cè)定術(shù)前血清基礎(chǔ)AMH 水平可以預(yù)測(cè)LOD 術(shù)后卵巢高和低排卵反應(yīng)性，目前Meta顯示，當(dāng)血清AMH>7.7 ng/mL時(shí)，LOD 手術(shù)后患者的懷孕能力呈降低趨勢(shì)。因此AMH在術(shù)前評(píng)估LOD手術(shù)的有效可避免手術(shù)盲目性，具有一定的臨床價(jià)值[17]。

2.5 評(píng)價(jià)不同化療藥物的卵巢毒性 文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤放射治療對(duì)卵巢的損傷大，血清AMH 水平在化療期間下降，化療結(jié)束3～6個(gè)月后又逐漸恢復(fù)。說(shuō)明對(duì)妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤實(shí)行化療時(shí)確實(shí)影響到卵巢的功能，尤其是用順鉑藥物治療對(duì)患者的卵巢功能影響更明顯。因此，測(cè)量AMH水平有利于評(píng)估妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的卵巢功能[18]。

2.6 作為某些疾病的診斷指標(biāo) 文獻(xiàn)[19]報(bào)道，多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者血清AMH水平較健康人群明顯升高，約是健康人群AMH水平的2倍，而血清AMH 水平與PCOS 竇卵泡計(jì)數(shù)高度相關(guān)，說(shuō)明高濃度的AMH 可能是引起PCOS 患者不排卵的主要原因。因此早期診斷PCOS 血清AMH 水平可作為敏感性的指標(biāo)。Ⅰ型糖尿病的青春期女性的AMH水平比健康青春期女性高一些[20]。最近研究表明，年輕女性血癌或者其他兒童癌癥相比健康同伴而言，血液的AMH水平在最初診斷癌癥時(shí)即表現(xiàn)出下降[21]，說(shuō)明AMH水平以及卵泡的動(dòng)態(tài)在人體不舒適的反應(yīng)下會(huì)發(fā)生急劇的變化。多元回歸分析表明,在不孕癥患者中促甲狀腺激素水平和患者年齡與AMH水平呈負(fù)相關(guān)[22]。這些數(shù)據(jù)都表明卵巢功能與身體的合并癥有一定的關(guān)系。

2.7 作為某些婦科腫瘤診斷和治療的指標(biāo) AMH還具有一定的抗增殖作用，特別是對(duì)某些苗勒管起源的女性生殖系統(tǒng)腫瘤，如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌等。在卵巢上皮性癌組織、宮頸及宮頸癌組織、子宮內(nèi)膜樣腺癌中，可表達(dá)AMH及AMHR-Ⅱ，AMH不但明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，而且還可以明顯抑制腫瘤細(xì)胞向周?chē)M織侵襲和轉(zhuǎn)移[23]。宮頸細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)苗勒管抑制物具有受體介導(dǎo)的抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，因此推測(cè)AMH及AMHR-Ⅱ可用于宮頸癌的診斷以及治療，但這些都需要進(jìn)一步的研究[24]。子宮內(nèi)膜樣腺癌是子宮內(nèi)膜癌中最常見(jiàn)的種類。研究表明，AMH及AMHR-Ⅱ與子宮內(nèi)膜樣腺癌的發(fā)生有一定關(guān)系，而且隨著分化程度的降低，二者的表達(dá)呈遞減的趨勢(shì)[25]。

綜上所述，女性AMH由卵巢早期生長(zhǎng)卵泡的顆粒細(xì)胞分泌，發(fā)揮著抑制始基卵泡啟動(dòng)募集、降低竇前卵泡和小竇卵泡對(duì)FSH的反應(yīng)性并抑制原始卵泡發(fā)育為生長(zhǎng)卵泡的作用，晝夜節(jié)律、年齡、種族、藥物等對(duì)AMH分泌有一定的影響。血循環(huán)中的AMH水平是目前評(píng)價(jià)卵巢儲(chǔ)備功能的最好指標(biāo)，在腹腔鏡術(shù)、卵巢功能的預(yù)測(cè)和保護(hù)、生育能力預(yù)測(cè)及腫瘤的診斷和治療等方面有廣闊的應(yīng)用前景。

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(2015-06-20收稿 2015-08-10修回)

(責(zé)任編輯 武建虎)

趙 蓉,碩士研究生,E-mail:479837344@qq.com

1.100000,北京軍區(qū)總醫(yī)院婦產(chǎn)科; 2.230000 合肥,安徽醫(yī)科大學(xué)

王樹(shù)鶴，E-mail:haotohgzhig@sina.com

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