吳 意，王白楊，彭 飛

(1.湖南省人民醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410005；2.長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，410000)

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·論 著·

尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白對(duì)急性腎損傷早期診斷價(jià)值的Meta分析

吳 意1，王白楊2，彭 飛1

(1.湖南省人民醫(yī)院，長(zhǎng)沙 410005；2.長(zhǎng)沙醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，410000)

目的 采用Meta分析方法評(píng)價(jià)尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)對(duì)急性腎損傷(AKI)早期診斷的臨床價(jià)值。方法 文獻(xiàn)檢索時(shí)間為2004年1月至2014年12月。通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集有關(guān)與尿NGAL對(duì)AKI早期診斷的相關(guān)研究文獻(xiàn)，QUADAS量表——診斷性試驗(yàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，分析敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比、診斷比值比，繪制總受試者工作特征(sROC)曲線。結(jié)果 納入文獻(xiàn)18篇，研究對(duì)象2 095例。Meta分析顯示，尿NGAL對(duì)AKI早期的合并診斷價(jià)值分別為：敏感度0.80，特異度0.81，陽(yáng)性似然比5.23，陰性似然比0.23，診斷比值比24.53。sROC曲線下面積為0.900 7，Q值為0.832 0。結(jié)論 尿NGAL可作為AKI初期診斷的臨床生物學(xué)標(biāo)志物，檢測(cè)尿NGAL對(duì)AKI的早期診斷具有較高的臨床價(jià)值。

急性腎損傷； Meta分析； 早期診斷； 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白

急性腎損傷(AKI)既往稱(chēng)為急性腎衰竭。AKI是指臨床癥狀發(fā)生在3個(gè)月內(nèi)，表現(xiàn)為血液、尿液和組織學(xué)檢測(cè)及影像學(xué)檢查下存在不同程度的腎結(jié)構(gòu)和功能與腎損害的標(biāo)志物異常[1]。常常發(fā)生于嚴(yán)重感染、呼吸功能不全、中毒、創(chuàng)傷等疾病，隨后往往會(huì)進(jìn)展成為多臟器功能不全綜合征(MODS)。近年來(lái)，AKI患病率呈不斷升高的現(xiàn)象，因此很大程度上引起了臨床的高度重視[2]。尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)屬于lipocalin2家族，在人體許多組織，如腎臟呈低表達(dá)，而在上皮細(xì)胞受刺激時(shí)表達(dá)明顯，是當(dāng)前最有臨床應(yīng)用價(jià)值的腎損傷早期診斷生物化學(xué)標(biāo)志物[3-6]。因此，本研究希望通過(guò)Meta分析，系統(tǒng)性評(píng)價(jià)尿NGAL對(duì)AKI早期診斷的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索以下4個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)及PubMed。漢語(yǔ)檢索關(guān)鍵詞：中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、急性腎損傷、早期診斷；英語(yǔ)檢索詞：NGAL、neutrophil gelatinsae-associated lipocalin and acute kidney injury、neutrophil gelatinsae-associated lipcalin and acute renal faliure 。采取主題詞和自由詞檢索結(jié)合的方式,檢索年限為2004年1月至2014年12月,檢索策略通過(guò)多次預(yù)檢索后確定。文獻(xiàn)語(yǔ)種均限定為中文和英文。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)NGAL對(duì)AKI早期診斷價(jià)值的文獻(xiàn);(2)符合RIFLE診斷標(biāo)準(zhǔn)、AKIN診斷標(biāo)準(zhǔn)、血肌酐較基線升高50%這3個(gè)判斷標(biāo)準(zhǔn)之一的AKI患者為論文病例組，非AKI患者為論文對(duì)照組;(3)對(duì)外公開(kāi)發(fā)表的中、英文文獻(xiàn);(4)能從文獻(xiàn)中提取有效的診斷數(shù)據(jù)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)沒(méi)有明確的靈敏度和特異度報(bào)道，而且不能通過(guò)文獻(xiàn)中數(shù)據(jù)推算的文獻(xiàn);(2)重復(fù)利用或發(fā)表相同數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、或標(biāo)本量相對(duì)較少的文獻(xiàn);(3)綜述、案例報(bào)告、會(huì)議文獻(xiàn)、文摘、講座、信件;(4)動(dòng)物試驗(yàn)文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選 先粗略瀏覽文獻(xiàn)標(biāo)題和其相關(guān)摘要，排除不符合文獻(xiàn)之后，再對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)仔細(xì)閱讀，以確定是否納入分析當(dāng)中。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)QUADAS對(duì)納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，此方法一共有14個(gè)條目，每1個(gè)條目都根據(jù)文獻(xiàn)內(nèi)容以“是”“否”“不清楚”來(lái)回答。參考Jadad質(zhì)量計(jì)分法[7]，如果“是”得2分，“否”得0分，“不清楚”得1分。其中低質(zhì)量文獻(xiàn)總分為0～15分，高質(zhì)量文獻(xiàn)總分為16～28分。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Meta-disc1.4軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，閾值效應(yīng)可通過(guò)Spearman相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)，非閾值效應(yīng)可通過(guò)診斷比值比Cochran-Q值檢驗(yàn)。如果P>0.05表明無(wú)異質(zhì)性存在，然后利用固定模型；若P<0.05表明有異質(zhì)性存在，利用隨機(jī)模型。根據(jù)判斷的異質(zhì)性，選擇適當(dāng)效應(yīng)模型計(jì)算相應(yīng)的敏感度、特異度、陽(yáng)性似然比、陰性似然比和診斷比值比，然后繪制總受試者工作特征(sROC)曲線，計(jì)算sROC 曲線下面積(AUC)值和Q值。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共6 651篇，通過(guò)閱讀題目、摘要及文獻(xiàn)信息，除外 6 545篇，共納入106篇文獻(xiàn)進(jìn)一步閱讀全文進(jìn)行篩選。通過(guò)仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要排除了因非臨床試驗(yàn)、綜述、混雜或研究目的與本評(píng)價(jià)不符合、重復(fù)發(fā)表等原因88 篇文獻(xiàn)，實(shí)際共納入文獻(xiàn)18篇。表 1是相關(guān)文獻(xiàn)的基本特征。

表1 納入文獻(xiàn)的基本研究信息

根據(jù)QUADAS表評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，此次共納入的18篇文獻(xiàn)評(píng)分為18～23分不等，故全是高質(zhì)量文獻(xiàn)。此外，用Meta-disc1.4軟件進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，Spearman相關(guān)系數(shù)為-0.637，P=0.004，P<0.05，說(shuō)明研究分析間存在閾值效應(yīng)。診斷比值比的Cochran-Q值為44.40，P=0.000 3，P<0.05，也說(shuō)明研究之間有非閾值效應(yīng)存在?；谝陨辖Y(jié)果，本研究尿NGAL對(duì)AKI早期診斷價(jià)值的Meta分析有異質(zhì)性存在。

2.2 Meta分析 用Meta-disc1.4軟件選擇隨機(jī)效應(yīng)模型分析得出，尿NGAL對(duì)AKI早期診斷的匯總敏感度為0.80(95%CI：0.77～0.83)，匯總特異度為0.81(95%CI：0.79～0.83)，匯總陽(yáng)性似然比為5.23(95%CI：3.95～ 6.91),合并陰性似然比為0.23(95%CI：0.18～0.30),匯總診斷比值比為24.53(95%CI:15.42～39.01)。尿NGAL檢測(cè)AKI早期sROC曲線AUC為0.900 7，Q值為0.832 0。

3 討 論

本次Meta分析入選的18篇文獻(xiàn)納入研究對(duì)象2 095例，其中經(jīng)臨床確診的AKI患者758例，非AKI患者1 337例。本研究結(jié)果顯示，尿NGAL對(duì)AKI早期診斷的總敏感度為0.80(95%CI:0.77～0.83)，對(duì)AKI早期診斷的總特異度為0.81(95%CI:0.79～0.83)，由此提示尿NGAL對(duì)AKI早期診斷的平均漏診率為20%，相對(duì)應(yīng)的平均誤診率為19%。許光銀等[26]在重癥患者合并急性腎損傷早期診斷中得出，尿NGAL的靈敏度為85.7%，特異度為73.4%。本次Meta分析表明，尿NGAL對(duì)AKI早期診斷具備較優(yōu)的敏感度和較好的特異度。本研究納入的18篇文獻(xiàn)中，尿NGAL診斷AKI的敏感度為62.0%～100.0%，特異度為70.0%～98.0%，差異比較大，分析原因可能是：(1)檢測(cè)臨界值的不同引起差異。(2)所納入的文獻(xiàn)年限跨度長(zhǎng)達(dá)9年，在此期間AKI的檢測(cè)技術(shù)得到了一定的進(jìn)步。(3)各研究中所用的檢測(cè)儀器和診斷試劑不完全相同，以及操作者之間水平的差異。(4)各研究的設(shè)計(jì)和試驗(yàn)方法不完全相同。(5)檢測(cè)臨界值的不同會(huì)引起差異。(6)人群層次(如疾病)不同。

陽(yáng)性似然比、陰性似然比也反映出測(cè)量的診斷效率指標(biāo)。本研究中匯總陽(yáng)性似然比為5.23，匯總陰性似然比為0.23，提示早期AKI患者出現(xiàn)尿NGAL高于閾值的概率是對(duì)照組的5.23倍，早期AKI患者出現(xiàn)尿NGAL低于閾值的概率是對(duì)照組的0.23倍。綜合這2項(xiàng)指標(biāo)對(duì)于排除和診斷早期AKI有較強(qiáng)的臨床價(jià)值。診斷比值比是敏感度和特異度的綜合指標(biāo)，在本研究中，匯總診斷比值比為24.53(95%CI：15.42～39.01)，表明尿NGAL可作為較好的AKI早期診斷標(biāo)志物。

sROC曲線是用來(lái)評(píng)判診斷試驗(yàn)的準(zhǔn)確性。許紅陽(yáng)等[27]對(duì)他們研究的112例心臟手術(shù)患者，收集術(shù)前和術(shù)后的血液及尿液標(biāo)本，分別測(cè)定不同時(shí)期的血肌酐、血清、尿NGAL發(fā)現(xiàn)，尿NGAL的診斷價(jià)值是最高的，術(shù)后2 h尿NGAL的ROC曲線AUC為0.914 0。本研究匯sROC曲線AUC為0.900 7，說(shuō)明尿NGAL作為AKI早期診斷的生物化學(xué)標(biāo)志物價(jià)值較高。對(duì)sROC的分析采用Q值表示，本次Meta分析中Q值為0.832 0，由此表示尿NGAL診斷AKI早期的最大聯(lián)合敏感度和特異度為0.832 0。因此可以認(rèn)為，此研究具有一定的臨床意義，可以為臨床提供有價(jià)值的診斷建議。

當(dāng)然，本次Meta分析研究仍存在某些缺點(diǎn)。比如，文獻(xiàn)檢索的語(yǔ)種僅設(shè)定為中、英文，這就會(huì)導(dǎo)致其他語(yǔ)言的相關(guān)文獻(xiàn)漏檢，從而存在一定程度上的語(yǔ)言偏倚；本研究只綜合對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，未發(fā)表的數(shù)據(jù)并沒(méi)有納入到Meta分析中，具有潛在的發(fā)表偏倚；由于本研究中各診斷試驗(yàn)中cut off值都不一樣，也會(huì)引起各研究存在一定的差異。

本次Meta分析結(jié)果顯示出尿NGAL對(duì)AKI早期診斷具備較好的敏感度和特異度，尿NGAL可作為AKI患者早期診斷的生物化學(xué)標(biāo)志物。

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Meta analysis of the early diagnostic value of urinary NGAL for acute kidney injury

WUYi1,WANGBai-yang2,PENGFei1

(1.HunanProvincialPeople′sHospital,Changsha,Hunan410005,China; 2.DepartmentofClinicalLaboratory,ChangshaMedicalUniversity,Changsha,Hunan410000,China)

Objective To assess the early diagnosis value of NGAL for AKI by using Meta analysis.Methods From January 2004 to December 2014,literatures related to urinary NAGL for the early diagnosis of AKI had been searched and collected from databases,including PubMed,CNKI,Wanfang,and VIP database.QUADAS was used for the quality assessment of these literatures,including the sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio,and diagnostic odds ratio.And sROCs curve were drawn.Results 18 articles were collected in this study with a total of 2 095 patients.The results of meta analysis showed the summary diagnosis values of urinary NGAL for AKI,and its sensitivity,specificity,positive likelihood ratio,negative likelihood ratio and diagnostic odds ratio accounted for 0.80,0.81,5.23,0.23,and 24.53 respectively.The AUC of sROC was 0.900 7,and Q value was 0.832 0.Conclusion Urine NGAL as a single indicator has represented highly predictive ability for AKI,and be beneficial for early diagnosis of AKI.

acute kidney injury; Meta analysis; early diagnosis; neutrophil gelati-nase-associated lipocalin

吳意,男，博士，主任技師，主要從事臨床檢驗(yàn)及分子診斷研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.24.033

A

1672-9455(2015)24-3697-03

2015-05-25

2015-08-26)