姚亞超，李 磊，嚴(yán) 芳，邱厚匡，吳曉昀，李亞紅，李澤泳，張 珍，李 楠，張 智△

(1.廣東省第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部，廣州 510317；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心/廣東省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510150)

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·論 著·

糖類抗原125、細(xì)胞角蛋白19片段、癌胚抗原在非小細(xì)胞肺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值

姚亞超1，李 磊2，嚴(yán) 芳1，邱厚匡1，吳曉昀1，李亞紅1，李澤泳1，張 珍1，李 楠1，張 智1△

(1.廣東省第二人民醫(yī)院檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)部，廣州 510317；2.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心/廣東省生殖醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣州 510150)

目的 探討血清標(biāo)志物糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)診斷中的臨床價(jià)值。方法 選擇該院NSCLC患者130例、肺部良性疾病者80例，以及同期健康體檢者90例(健康對照組)，檢測血清CA125、CYFRA21-1、CEA水平，采用Graph Pad Prism 5繪制ROC曲線，分析單獨(dú)及聯(lián)合檢測時(shí)的診斷效能。結(jié)果 CA125、CYFRA21-1、CEA診斷NSCLC的ROC曲線下面積分別為0.836 8、0.842 4、0.785 2。CEA的靈敏度最高，CYFRA21-1的特異度最高；CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測的準(zhǔn)確度高于CA125和CEA。結(jié)論 CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測不僅可用于NSCLC的診斷，還可用于特定病理類型NSCLC的鑒別診斷。

非小細(xì)胞肺癌； 診斷； 糖類抗原125； 細(xì)胞角蛋白19片段； 癌胚抗原

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其病死率居高不下。不能進(jìn)行手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)治療率很低[1]。由于與肺良性疾病鑒別較為困難，NSCLC患者常錯(cuò)過最佳治療時(shí)期。因此，早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療具有重要臨床意義。近年來腫瘤標(biāo)志物在肺癌中的臨床應(yīng)用價(jià)值受到關(guān)注，臨床肺癌診斷的腫瘤標(biāo)志物有多種，檢測方法各異[2-4]。目前尚未有糖類抗原125(CA125)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)、癌胚抗原(CEA)聯(lián)合檢測診斷NSCLC的報(bào)道，本研究通過比較NSCLC、良性肺部疾病、健康對照者的水平和陽性率，評估3者對NSCLC診斷和鑒別判斷的臨床價(jià)值。報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年7月1日至2014年11月1日該院收治的病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)的肺癌患者(NSCLC組)130例。良性肺部疾病者包括肺結(jié)核、肺炎患者(疾病組)80例，肺結(jié)核患者均為痰羅氏培養(yǎng)陽性的患者，肺炎患者為痰培養(yǎng)中查到致病菌或經(jīng)抗炎治療肺部病灶迅速消失的患者。該院2014年10月進(jìn)行體檢的健康體檢者(健康對照組)90例。所有研究對象的年齡為16～88歲。

1.2 檢測方法 采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法(ELISA)檢測血清CA125、CYFRA21-1、CEA水平，試劑均由瑞典Can Ag公司生產(chǎn)，按說明書要求進(jìn)行嚴(yán)格操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，受試者工作特征(ROC)曲線使用Graph Pad Prism 5軟件繪制，率的比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組研究對象血清CA125、CYFRA21-1、CEA水平結(jié)果比較 NSCLC組患者血清CA125、CYFRA21-1、CEA水平與疾病組、健康對照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組研究對象血清腫瘤標(biāo)志物水平結(jié)果比較

注：與健康對照組比較，#P<0.005,與疾病組比較，*P<0.05。

2.2 3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物的ROC曲線評價(jià) 以疾病組和健康對照組為對照，CYFRA21-1 ROC曲線下面積0.842 4，其靈敏度和特異度分別為66.92%和95.29%。CA125 ROC曲線下面積0.836 8。CYFRA21-1和CA125 ROC曲線下面積均明顯大于CEA(0.785 2)。見圖1。

2.3 3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對NSCLC的診斷價(jià)值 以疾病組和健康對照組作為對照，CEA的靈敏度最高(72.31%)，但特異度最低(81.18%)；CYFRA21-1的特異度最高(95.29%)，CA125診斷NSCLC的特異度接近CYFRA21-1。與單獨(dú)檢測比較，CA125和CEA聯(lián)合檢測可以顯著提高靈敏度(90.77%)，增加準(zhǔn)確度。CYFRA21-1和CEA聯(lián)合檢測可提高靈敏度至91.54%，診斷準(zhǔn)確度83.67%。見表2。

圖1 CA125、CYFRA21-1、CEA診斷NSCLC的ROC曲線圖

檢測項(xiàng)目靈敏度特異度準(zhǔn)確度陽性預(yù)測值陰性預(yù)測值CA12565．38(85/130)92．94(158/170)81．00(243/300)87．63(85/97)77．83(158/203)CYFRA21?166．92(87/130)95．29(162/170)83．00(249/300)91．58(87/95)79．02(162/205)CEA72．31(94/130)81．18(138/170)77．33(232/300)74．60(94/126)79．31(138/174)CA125+CEA90．77(118/130)75．29(128/170)82．00(246/300)73．75(118/160)91．43(128/140)CYFRA21?1+CEA91．54(119/130)77．65(132/170)83．67(251/300)75．80(119/157)92．31(132/143)

2.4 3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在不同病理類型肺癌中的診斷陽性率 CYFRA21-1診斷鱗癌的陽性率最高(94.23%)，CA125和CEA都較低(59.62%和55.77%)。CEA診斷腺癌的陽性率最高(92.06%)，CA125次之(79.37%)，CYFRA21-1最低(44.44%)。對于其他類型的NSCLC，CYFRA21-1也有較高的陽性率(66.67%)。見表3。

表3 不同病理類型NSCLC患者的3種腫瘤標(biāo)志物的陽性率[%(n/n)]

3 討 論

目前診斷肺癌的腫瘤標(biāo)志物有多種，包括神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(pro-GRP)、CA125、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC)、CYFRA21-1、CEA等。不同病理類型肺癌選擇不同的腫瘤標(biāo)志物組合，可以獲得較高的敏感度和特異度。CA125是卵巢癌中發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，后來研究發(fā)現(xiàn)其在肺癌中也有較高表達(dá)，對NSCLC診斷也有臨床價(jià)值[5]。CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19片段，主要分布在單層上皮細(xì)胞，機(jī)體正常時(shí)，CYFRA21-1在血清中含量極低。細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)可釋放入血液導(dǎo)致含量增高。有研究認(rèn)為CYFRA21-1在NSCLC尤其是鱗癌中有較高的靈敏度和特異度，可作為診斷鱗癌的腫瘤標(biāo)志物[6]。CEA即癌胚抗原，是一種較早發(fā)現(xiàn)的腫瘤標(biāo)志物，廣泛用于腺癌的檢測[7]。

本組檢測了NSCLC組、疾病組、健康對照組的CA125、CYFRA21-1、CEA的水平，比較3個(gè)指標(biāo)在不同組別的水平和不同病理類型NSCLC中的陽性率，分析3種標(biāo)志物分別診斷及聯(lián)合診斷NSCLC的靈敏度和特異度，繪制ROC曲線并計(jì)算曲線下面積，探討3種腫瘤標(biāo)志物對NSCLC的臨床診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果表明，3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物在NSCLC組的水平顯著高于疾病組和健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但疾病組和健康對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),與程黎明等[8]報(bào)道的一致。本組CYFRA21-1診斷NSCLC的靈敏度為66.92%，特異度可達(dá)到95.29%，本組靈敏度略微高于有關(guān)研究報(bào)道，原因可能與納入人群的數(shù)量和地域分布不一致。相關(guān)研究提示不同腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測診斷NSCLC，但均無綜合評價(jià)三者的診斷性能[9-12]。本研究結(jié)果顯示，CA125診斷NSCLC的靈敏度、特異度和ROC曲線下面積均較為接近CYFRA21-1，但CYFRA21-1都均略微優(yōu)于CA125。

本組ROC曲線提示，CA125與CYFRA21-1對NSCLC的診斷價(jià)值較為接近(0.8368和0.8424)，兩者的曲線下面積均大于CEA。鑒于3項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對不同病理類型的NSCLC診斷價(jià)值不同，結(jié)合ROC曲線結(jié)果，本組選擇CA125和CEA組合，以及CYFRA21-1與CEA組合來診斷NSCLC。本研究結(jié)果表明，聯(lián)合檢測診斷NSCLC均顯著高于單獨(dú)檢測項(xiàng)目，CYFRA21-1與CEA檢測組合診斷NSCLC優(yōu)于CA125和CEA檢測組合，與有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[11-12]。CYFRA21-1在鱗癌的陽性率較高，CEA在腺癌的陽性率較高，CA125在鱗癌和腺癌的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，無法判斷特定病理類型的NSCLC。

綜上所述，本組認(rèn)為CYFRA21-1與CEA檢測組合對NSCLC有較高的診斷價(jià)值，不僅可用于臨床NSCLC的診斷，還可用于特定病理類型NSCLC的鑒別診斷。

[1]Brega E,Brandao G.Non-small cell lung carcinoma biomarker testing:the pathologist′s perspective[J].Front Oncol,2014,16(4):182-185.

[2]Cagle PT,Allen TC,Olsen RJ.Lung cancer biomarkers:present status and future developments[J].Arch Pathol Lab Med,2013,137(9):1191-1198.

[3]Wang YF,Feng FL,Zhao XH,et al.Combined detection tumor markers for diagnosis and prognosis of gallbladder cancer[J].World J Gastroenterol,2014,20(14):4085-4092.

[4]Passaro A,Palazzo A,Trenta P,et al.Molecular and clinical analysis of predictive biomarkers in non-small-cell lung cancer[J].Curr Med Chem,2012,19(22):3689-3700.

[5]Yu D,Du K,Liu T,et al.Prognostic value of tumor markers,NSE,CA125 and SCC,in operable NSCLC patients[J].Int J Mol Sci,2013,27(14):11145-11156.

[6]Pang L,Wang J,Jiang Y,et al.Decreased levels of serum cytokeratin 19 fragment CYFRA 21-1 predict objective response to chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer[J].Exp Ther Med,2013,6(2):355-360.

[7]Grunnet M,Sorensen JB.Carcinoembryonic antigen (CEA) as tumor marker in lung cancer[J].Lung Cancer,2012,76(2):138-143.

[8]程黎明，鄧玲艷，管青.評價(jià)CYFRA21-1、NSE和CEA對非小細(xì)胞肺癌的診斷價(jià)值[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué),2009,13(4):489-492.

[9]王海燕，朱正學(xué)，肖燕，等.非小細(xì)胞肺癌血清中CA125、CEA的濃度及意義[J].中國肺癌雜志,2008,11(1):97-100.

[10]張毅敏,夏文進(jìn),毛彩萍,等.血清標(biāo)志物CYFRA21-1、NSE、CEA、CA19-9、CA125、SCC聯(lián)合檢測在肺癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值[J].中國癌癥雜志，2008,18(4):306-309.

[11]毛正道，韋國禎，般小偉.探討腫瘤標(biāo)記物CY211、NSE、CEA及CA125在肺癌診斷中的意義[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2010,14(3):18-21.

[12]趙霞，吳曉東，徐萬菊,等.CYFRA21-1、NSE、CEA和CA125檢測在肺癌診斷中應(yīng)用探討[J].齊魯醫(yī)學(xué)檢驗(yàn),2004,15(4):22-23.

Explore clinical diagnosis value of CA125,CYFRA21-1 and CEA in non-small cell lung cancer

YAOYa-chao1,LILei2,YANFang1,QIUHou-kuang1,WUXiao-yun1,LIYa-hong1,LIZe-yong1,ZHANGZhen1,LINan1,ZHANGZhi1△

(1.DepartmentofClinicalLaboratoryMedicine,theSecondPeople′sHospitalofGuangdongProvince,Guangzhou,Guangdong510317,China;2.DepartmentofReproductiveMedicineCenter,KeyLaboratoryforReproductiveMedicineofGuangdongProvince,ThirdAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong510150,China)

Objective To evaluate the values of CA125,CYFRA21-1 and CEA in diagnosing of non-small cell lung cancer (NSCLC).Methods Serum samples from 130 NSCLC patients，80 Patients with benign lung disease and 90 healthy donors were collected to detect the level of CA125,CYFRA21-1 and CEA.ROC was generated by GraphPad Prism 5.We also analyze the diagnosis efficiency of the separate and combined detection.Results ROC area under curve of CA125,CYFRA21-1 and CEA was 0.836 8,0.842 4 and 0.785 2,separately.The sensitivity of CEA and the specificity of CYFRA21-1 was the highest in the three serum biomarkers.The accuracy of the combined detection for CYFRA21-1 and CEA was higher than that of the combined detection for CA125 and CEA.Conclusion Combined determination of CYFRA21-1 and CEA which is superior to combined detection of CA125 and CEA,not only had significant values for the diagnosis of NSCLC,but also can identify the pathological type of NSCLC.

NSCLC; diagnosis; CA125; CYFRA21-1; CEA

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目 (81400639)；廣州醫(yī)科大學(xué)博士啟動(dòng)基金項(xiàng)目(2014C39)。

姚亞超，女，博士，主管技師，主要從事分子生物學(xué)研究?！?/p>

，E-mail：yalw135@126.com。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.12.001

A

1672-9455(2015)12-1659-02

2014-12-28

2015-02-20)