朱迪娜 辛文鋒 張文生

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梔子苷治療糖尿病及其并發(fā)癥的分子機(jī)制研究進(jìn)展

朱迪娜 辛文鋒 張文生

糖尿病是一種以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，可引起多種并發(fā)癥，主要表現(xiàn)在全身微循環(huán)的障礙，如腎、眼、心血管及神經(jīng)等慢性損傷。梔子苷是梔子的主要有效成分，其水解苷元為京尼平。有研究報道，梔子苷具有降低血糖，改善糖尿病并發(fā)癥病理變化的作用，有望成為糖尿病治療的潛在藥物。本文對近年來梔子苷和京尼平治療糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以期為深入研究其治療糖尿病的分子機(jī)制提供思路。

糖尿?。?梔子苷； 京尼平； 分子機(jī)制

糖尿病(diabetes mellitus，DM) 是一類由糖代謝紊亂而引起的以長期高血糖為主要特征的代謝性疾病，可導(dǎo)致多種并發(fā)癥，包括腎衰竭、視網(wǎng)膜病變、心血管疾病、足潰瘍以及神經(jīng)損傷等[1-3]。臨床上根據(jù)糖尿病發(fā)生的病因，將糖尿病分為四類，即胰島素依賴型( I型糖尿病) 、非胰島素依賴型( II型糖尿病)、繼發(fā)性糖尿病以及妊娠糖尿病，其中II型糖尿病占所有糖尿病患者比例的90%以上，成為當(dāng)前危害人類健康的最主要疾病之一[4]。目前，治療和控制糖尿病的主要藥物仍以西藥為主，包括雙胍類、磺酰脲類、噻唑烷酮類、格列奈類和α-糖苷酶抑制劑等，嚴(yán)重時也可直接選用胰島素治療[5]。長期口服上述藥物，不良反應(yīng)明顯，尤其不適于肝、腎功能不全的患者。因此，從天然藥物中篩選和發(fā)現(xiàn)治療糖尿病安全有效的活性成分已引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注[6-9]。

梔子苷，也稱梔子甙 (Geniposide) ，是一種環(huán)烯醚萜葡萄糖苷，易溶于水，是梔子中主要活性成分，含量在 5% 左右，經(jīng)β-葡萄糖苷酶水解后，可得其苷元京尼平(Genipin) 。其藥理作用研究較為深入，對抗炎、降血糖、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗腫瘤、抗血栓、保肝利膽等均有明顯作用[10-15]。體內(nèi)外實驗表明，梔子苷具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)以及降血糖等作用，有望成為糖尿病治療的潛在藥物。本文對近年來梔子苷和京尼平治療糖尿病的相關(guān)研究進(jìn)行總結(jié)，以期為深入研究其治療糖尿病的分子機(jī)制提供思路。

1 降血糖作用

糖尿病是以慢性高血糖為主要特征的內(nèi)分泌代謝性疾病。日本學(xué)者Kimura在1982年報道了從梔子中提取得到的梔子苷具有降低血糖的作用[16]。顏靜恩等[11]發(fā)現(xiàn)梔子苷通過激活過氧化物酶增殖體激活受體(peroxisome proliferator activated receptor，PPAR)γ，增強(qiáng)下游基因?qū)σ葝u素的響應(yīng)，減少胰島β細(xì)胞的凋亡，并在葡萄糖消耗試驗中發(fā)現(xiàn)梔子苷能顯著促進(jìn)前脂肪細(xì)胞對葡萄糖的吸收，從而阻止II型糖尿病向I型糖尿病的轉(zhuǎn)變和發(fā)展。有研究表明激活PPARγ受體信號通路可增加外周組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗，很可能與β細(xì)胞的生存和功能保護(hù)、修復(fù)方面存在著某種程度上的聯(lián)系[17-19]，提示梔子苷的降糖功效可能與PPARγ的激活密切有關(guān)。

糖尿病是一種因體內(nèi)胰島素絕對或者相對不足所導(dǎo)致的一系列臨床綜合癥，目前對胰島β細(xì)胞功能失調(diào)還沒有積極的治療方法，而該種功能失調(diào)很可能是與一種叫“解偶聯(lián)蛋白2 (uncou plingprotein 2， UCP2 ) ”的過表達(dá)密切相關(guān)。UCP2是胰島素分泌的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，可使胰島素分泌功能受損，造成胰島素分泌減少[20]。京尼平具有抑制胰島β細(xì)胞UCP2的作用，當(dāng)高糖或肥胖引起胰島β細(xì)胞功能失調(diào)時，加入京尼平即逆轉(zhuǎn)此種失調(diào)，使培養(yǎng)液中胰島素增加，同時用敲除UCP2基因的ob/ob小鼠胰島細(xì)胞作對比，卻無此作用，說明該作用的產(chǎn)生與UCP2 密切相關(guān)[21]。

Wu等[12]研究表明梔子苷能顯著降低糖尿病大鼠的血糖、胰島素和甘油三酯水平，認(rèn)為其機(jī)制可能是梔子苷能降低糖原磷酸化酶(glycogenPhosphrylase， GP)和葡萄糖-6-磷酸酶(glucose-6-phosphatase， G6Pase)的mRNA和蛋白表達(dá)水平及其酶活性水平，對控制血糖穩(wěn)定起到重要作用。Liu等[22]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷具有潛在的預(yù)防和改善胰島β細(xì)胞中胰島素分泌障礙，可能與調(diào)節(jié)β細(xì)胞中的丙酮酸羧化酶介導(dǎo)的葡萄糖代謝，促進(jìn)葡萄糖的攝取并提高細(xì)胞內(nèi)ATP的水平有關(guān)。梔子苷還可以通過激活胰高血糖樣肽-1(glucagon-likepeptide1, GLP-1)受體信號通路促進(jìn)胰島素的分泌，從而改善糖代謝紊亂癥狀[23]。

綜上，梔子苷降血糖的作用機(jī)制可能是：(1)通過激活PPARγ信號通路，增強(qiáng)外周組織對胰島素的敏感性，改善β細(xì)胞功能，促進(jìn)葡萄糖的吸收利用；(2)通過抑制胰島β細(xì)胞UCP2的作用，促進(jìn)胰島素分泌，改善胰島β細(xì)胞功能障礙；(3)通過降低GP和G6Pase的mRNA和蛋白表達(dá)水平及其酶活水平，控制糖原分解代謝，起到維持血糖穩(wěn)態(tài)的重要作用；(4)通過調(diào)節(jié)β細(xì)胞中的丙酮酸羧化酶介導(dǎo)的葡萄糖代謝，促進(jìn)葡萄糖的攝取并提高細(xì)胞內(nèi)ATP的水平；(5)通過激活GLP-1受體信號通路促進(jìn)胰島素的分泌，減少β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)β細(xì)胞增殖，改善β細(xì)胞功能。

2 改善血管病變

臨床研究表明，糖尿病患者易并發(fā)血管病變，為糖尿病患者死亡和致殘的主要原因。細(xì)胞黏附分子(cell adhesion molecules， CAMs)如血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule 1, VCAM-1)和E-選擇素的表達(dá)增加，以及白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮細(xì)胞是糖尿病血管內(nèi)皮功能障礙的早期表現(xiàn)[24]。

Koo等[25]用雞胚絨毛尿囊膜法檢測顯示，梔子苷顯示出潛在的抗血管增生的活性。梔子苷能明顯抑制高糖誘導(dǎo)的臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的VCAM-1和E-選擇素的表達(dá)，這種抑制作用可能與抑制內(nèi)皮細(xì)胞活性氧族(reactive oxygen species，ROS)產(chǎn)生和內(nèi)皮細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear transcription factor-κB, NF-κB)的活性有關(guān)[26]。梔子苷這種抑制高糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞及單核細(xì)胞的黏附分子基因表達(dá)、以及抗血管增生的特性表明它有可能作為治療糖尿病血管并發(fā)癥的藥物。梔子苷及其代謝產(chǎn)物京尼平能夠顯著延遲生化反應(yīng)中大鼠股動脈血栓閉塞時間，影響體內(nèi)血栓因子及血小板的聚集，抑制磷脂酸酶A2(phospholipase A2， PLA2)的活性，達(dá)到抗血栓作用[15]。同時梔子苷能顯著降低高糖高脂大鼠的總膽固醇和甘油三酯的含量，通過促進(jìn)膽汁分泌而達(dá)到降脂的效果，改善脂代謝紊亂[27]。

因此，梔子苷改善血管病變的作用機(jī)制可能是：(1)抑制內(nèi)皮細(xì)胞中CAMs，如VCAM-1和E-選擇素的表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能紊亂；(2)抗血栓作用，通過抑制PLA2的活性進(jìn)而抑制血小板聚集，改善凝血機(jī)制異常；(3)降血脂作用，改善脂質(zhì)代謝紊亂。

3 抗炎作用

1993年Hotamisligil在大鼠實驗中最早發(fā)現(xiàn)了腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor, TNF-α)與糖尿病的關(guān)系[28]，揭示了炎癥標(biāo)志物與糖尿病具有某種聯(lián)系。之后研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型糖尿病(type2 diabetes mellitus,T2DM)患者血清中唾液酸、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、VCAM-1、E-選擇素、血清淀粉樣蛋白A等炎癥因子水平增加，可預(yù)測低度炎癥和內(nèi)皮細(xì)胞的活化與T2DM的發(fā)生有關(guān)[29-30]。

方尚玲等[31]研究表明，梔子苷12.5 mg/kg劑量組和25 mg/kg劑量組對二甲苯致小鼠耳腫脹均有明顯的抑制作用，梔子苷大劑量(50 mg/kg)可顯著降低腹腔毛細(xì)血管的通透性，對急性炎癥滲出有較明顯的抑制作用，均表明梔子苷具有一定抗炎作用。姚全勝等[32]認(rèn)為京尼平苷發(fā)揮其抗炎作用不同于腎上腺素類激素藥物，腹腔注射氫化可的松幼鼠免疫器官可出現(xiàn)萎縮，而京尼平苷腹腔注射對幼鼠免疫器官重量則沒有影響。京尼平可有效抑制大鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的一氧化氮(nitricoxide, NO)釋放，降低TNF-α、IL-1β、前列腺素E2、ROS含量和NF-κB活性，也可抑制干擾素γ和β淀粉樣變性所致的NO釋放，同時京尼平還能有效抑制小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的活性，具有抗腦部炎癥活性[33]。Liu等[13]研究發(fā)現(xiàn)梔子苷能夠有效抑制由LPS誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)中 IL-6及IL-8轉(zhuǎn)錄和翻譯水平，抑制了NF-κB的活性，減少NF-κB抑制因子(inhibitor of NF-κB, IκB-α)的降解以及絲裂原活化蛋白激酶P38(mitogen-activated protein kinase，MAPK P38)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases， ERK1/2)的磷酸化，表明梔子苷抑制炎癥的產(chǎn)生可能是通過阻斷P38和ERK1/2信號通路實現(xiàn)的。同時梔子苷能通過抑制p38和 ERK1/2磷酸化以及IκB-α的解離，減少LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞中NO和ROS的生成以及誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎活性[34]。Deng等[14]研究表明梔子苷可以降低小鼠肺中IL-4，IL-5以及IL-13的水平，減少嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子及VCAM-1的表達(dá)抑制了炎癥反應(yīng)。Wang等[35]發(fā)現(xiàn)梔子苷可以通過抑制Toll樣受體(toll-like receptor，TLR)4信號通路抑制缺氧缺糖(oxygen-glucose deprivation，OGD)誘導(dǎo)的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減少了TNF-α，IL-1β，IL-6， IL-8和IL-10的水平。

因此，梔子苷的抗炎作用機(jī)制：一方面可能是通過阻斷分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)家族成員，如 MAPK P38和ERK1/2信號通路，減少IκB-α的解離，抑制了NF-κB的活性，使前炎癥因子TNF-α 、IL-1β、IL-6、IL-8以及細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1， ICAM-1)、VCAM-1和單核細(xì)胞趨化因子(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等的表達(dá)下降，即通過直接阻斷NF-κB通路發(fā)揮抗炎作用；另一方面可能通過抑制NF-κB活性進(jìn)一步抑制iNOS表達(dá)和NO合成而間接達(dá)到抗炎目的。

4 抗氧化應(yīng)激

近年來，越來越多的研究表明氧化應(yīng)激與糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。胰島β細(xì)胞抗氧化酶水平較低，對ROS較為敏感，ROS通過損傷胰島β細(xì)胞，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡和降低外周組織對胰島素的敏感性，從而產(chǎn)生胰島素抵抗，引起胰島素分泌不足或相對不足，導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生發(fā)展[36]。

因此，梔子苷抗氧化的作用機(jī)制可能是：(1)通過捕獲自由基，直接清除活性氧自由基；(2)抑制產(chǎn)生自由基酶的活性，提高抗氧化酶的活性，增強(qiáng)抗氧化能力；(3)抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，減少脂質(zhì)過氧化物生成；(4)絡(luò)合金屬離子起到抗氧化作用。

5 結(jié)語

迄今為止，化學(xué)合成藥物仍是糖尿病治療最常用的藥物，長期應(yīng)用多具有不良反應(yīng)。近年來研究表明，梔子苷和京尼平在糖尿病治療上均取得了一定的改善作用。目前對梔子苷的提取、分離、合成研究較多，技術(shù)已較為成熟，應(yīng)進(jìn)一步研究梔子苷在治療糖尿病及其并發(fā)癥的作用效果與機(jī)理，為開發(fā)治療糖尿病的藥物奠定基礎(chǔ)。

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(本文編輯：蒲曉田)

Research progress on the molecular mechanism of geniposide for diabetes and its complications treatment

ZHUDi-na,XINWen-feng,ZHANGWen-sheng.

ProtectionandUtilizationofChineseMedicineResourcesofBeijingKeyLaboratory，BeijingNormalUniversity,Beijing100875,China

ZHANGWen-sheng,E-mail:zws@bnu.edu.cn

Diabetes mellitus is a group of metabolic diseases characterized by chronic hyperglycemia. Untreated, diabetes can cause many complications. It mainly reflects in systemic microcirculation disorder, including kidney, eyes, cardiovascular system and nerves damage. Geniposide is the main effective components of traditional Chinese medicine Gardenia jasminoides Ellis，and its hydrolysed aglycon is genipin．Pharmacological studies showed that geniposide and genipin could result in blood glucose decrease, treat diabetic complication and be expected to become the new drugs for the treatment of diabetes mellitus. This review summarizes studies of geniposide and genipin for diabetes therapy recently, in order to further research on the molecular mechanism for the treatment of diabetes.

Diabetes mellitus; Geniposide; Genipin; Molecular mechanism

國家自然科學(xué)基金(81274118,81230010)；國家科技重大專項重大新藥創(chuàng)制專項(2012ZX09103-201)

100875 北京師范大學(xué)中藥資源保護(hù)與利用北京市重點實驗室[朱迪娜(博士研究生)、張文生]；北京師范大學(xué)教育部天然藥物工程研究中心[朱迪娜(博士研究生)、張文生]；云南省三七生物技術(shù)與制藥工程研究中心(辛文鋒、張文生)

朱迪娜(1985- )，女，2012級在讀博士研究生。研究方向：神經(jīng)退行性疾病分子機(jī)制及神經(jīng)藥理學(xué)。E-mail：zhudina1011@163.com

張文生(1966- )，博士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：神經(jīng)退行性疾病分子機(jī)制及神經(jīng)藥理學(xué)。E-mail: zws@bnu.edu.cn

R285

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2015.05.035

2015-03-21)