寇　亮，海竣超，李　璐*

(1.西北民族大學(xué)化工學(xué)院，甘肅蘭州730030；

2.環(huán)境友好復(fù)合材料及生物質(zhì)利用甘肅省高校重點(diǎn)實驗室，甘肅蘭州730030)

正交試驗優(yōu)化乙酰水楊酸合成工藝

寇亮1,2，?？⒊?，李璐1,2*

(1.西北民族大學(xué)化工學(xué)院，甘肅蘭州730030；

2.環(huán)境友好復(fù)合材料及生物質(zhì)利用甘肅省高校重點(diǎn)實驗室，甘肅蘭州730030)

[摘要]目的：研究乙酰水楊酸合成工藝的影響因素，探索乙酰水楊酸合成實驗的最佳條件.方法:采用正交試驗，考察水楊酸和乙酸酐的物質(zhì)的量比(A)、反應(yīng)溫度(B)、反應(yīng)時間(C)和催化劑濃硫酸的用量(與水楊酸用量的體積質(zhì)量比)(D)四個因素對乙酰水楊酸產(chǎn)率的影響.結(jié)果:乙酰水楊酸合成的最佳條件為A1B3C1D1，即水楊酸和乙酸酐物質(zhì)的量比為1︰2，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為8 min，催化劑用量為1%.結(jié)論:在此工藝條件下，乙酰水楊酸產(chǎn)率可達(dá)76.3% (以水楊酸的投料量計算).

[關(guān)鍵詞]乙酰水楊酸的合成;正交試驗;工藝優(yōu)化

乙酰水楊酸又名阿司匹林，是臨床常用的解熱、鎮(zhèn)痛及抗風(fēng)濕藥物[1], 也被廣泛應(yīng)用于治療和預(yù)防心腦血管疾病[2].其分子式為C9H8O4(結(jié)構(gòu)式如圖1所示)，白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為134～136 ℃，微溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿、氫氧化鈉溶液和碳酸鈉溶液.

圖1　乙酰水楊酸結(jié)構(gòu)式

目前,大中專院校制藥工程等專業(yè)藥物化學(xué)實驗課程中，乙酰水楊酸的合成多沿用直接酯化法[3～4]，其原理是在催化劑作用下，乙酸酐與水楊酸(鄰羥基苯甲酸)發(fā)生酰化反應(yīng)生成酯，純化除去高聚物后，再經(jīng)冷卻、結(jié)晶、精制等步驟得到終產(chǎn)物乙酰水楊酸.因為此合成路線較為簡單、原理明確,在實驗過程中學(xué)生難免出現(xiàn)“看方抓藥”的惰性思維，且在合成操作過程中因為各反應(yīng)因素的影響，實驗結(jié)果不太穩(wěn)定.為了獲得實驗室最佳反應(yīng)條件、更好地指導(dǎo)實驗教學(xué)，本文運(yùn)用正交試驗設(shè)計研究反應(yīng)物的物質(zhì)的量比、反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和催化劑用量(與水楊酸用量的體積質(zhì)量比)對乙酰水楊酸產(chǎn)率的影響.

1試劑與儀器

1.1　試劑

乙酸酐、水楊酸、濃硫酸、濃鹽酸、碳酸氫鈉、氯化鐵、乙醇等化學(xué)試劑均為市售分析純試劑.pH試紙(上海三愛思試劑有限公司)，定性濾紙(型號102中速,杭州特種紙業(yè)有限公司).

1.2　儀器

標(biāo)準(zhǔn)磨口玻璃實驗儀器(市售)；控溫水浴鍋GKC (南通滬南科學(xué)儀器有限公司)；循環(huán)水式真空泵SHZ-D(III)(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)；數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)測定儀X-4(鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司)；電熱套DW(上海蘇進(jìn)儀器設(shè)備廠)；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器RE-52AA(上海亞榮生化儀器廠)；電動攪拌器DW-1-90W(上?；ゼ褍x器設(shè)備有限公司)；傅立葉變換紅外光譜儀satellite 5000(美國熱電公司)；質(zhì)譜儀LCQ Advantage-40000 (美國熱電公司).

2實驗步驟與結(jié)果

2.1　乙酰水楊酸的合成與精制

2.1.1乙酰水楊酸的合成

本實驗的反應(yīng)方程式如圖2所示：

圖2　乙酰水楊酸合成反應(yīng)方程式

在裝有溫度計、電動攪拌裝置、恒壓滴液漏斗的250 mL三口燒瓶中，投入干燥的水楊酸、乙酸酐，在攪拌下滴加濃硫酸，充分?jǐn)嚢?水浴加熱攪拌至固體全部溶解，恒溫加熱按要求時間反應(yīng).待反應(yīng)結(jié)束，冷卻至室溫，將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至250 mL錐形瓶中，加入40 mL水，同時劇烈攪拌，并用冰水浴冷卻15 min至晶體完全析出，抽濾、洗滌得到粗產(chǎn)品.將粗產(chǎn)品轉(zhuǎn)移入燒杯，邊攪拌邊加入飽和碳酸氫鈉溶液至無CO2氣泡為止.過濾，用10 mL水洗滌，合并濾液，加3～5 mL濃鹽酸，沉淀析出，在冰浴中析晶完全，抽濾、洗滌、干燥.

2.1.2產(chǎn)品鑒定

取少量結(jié)晶溶于2 mL乙醇中，滴入3滴1%FeCl3，不發(fā)生顏色變化，說明沒有酚羥基，水楊酸已經(jīng)被?；?

2.1.3乙酰水楊酸的精制

將粗制的乙酰水楊酸轉(zhuǎn)移到100 mL燒瓶中，用4 mL 95%的乙醇加熱溶解，將乙醇溶液加至10 mL熱水中，安裝冷凝管在水浴上加熱回流.將得到的透明溶液慢慢冷卻，析出針狀結(jié)晶，抽濾、洗滌、干燥,得到乙酰水楊酸精產(chǎn)品，稱重.mp: 134 ℃～136 ℃; IR(KBr)cm-1: 1695(O-C=O), 1775, 1719(C=O), 1603, 1552, 1520, 1426 (Ar); MS(EI)(m/z): 181.2 [M+1]+.

2.2　正交試驗影響因素的選擇

以濃硫酸作催化劑，水楊酸和乙酸酐在水浴加熱下合成乙酰水楊酸，為了得到最佳反應(yīng)條件，主要考察因素選取水楊酸和乙酸酐的物質(zhì)的量比(A)、反應(yīng)溫度(B)、反應(yīng)時間(C)和催化劑濃硫酸的用量(與水楊酸用量的體積質(zhì)量比)(D)，以乙酰水楊酸精產(chǎn)品的產(chǎn)率作為考察指標(biāo)，進(jìn)行四因素三水平L9(34)正交試驗(因素水平見表1).運(yùn)用直觀分析和方差分析的方法分析實驗數(shù)據(jù)并確定最佳試驗條件.

表1正交實驗因素與水平

2.3　正交實驗數(shù)據(jù)處理

乙酰水楊酸正交試驗直觀分析見表2，方差分析見表3.

表2直觀分析

表3　方差分析表

2.4　結(jié)果與討論

由表2可知，乙酰水楊酸的合成中極差R分別為RD>RC>RB>RA，各因素影響次序為：催化劑用量(與水楊酸用量的體積質(zhì)量比)>反應(yīng)時間>反應(yīng)溫度>水楊酸和乙酸酐的物質(zhì)的量比.由表3方差分析得反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間、催化劑用量(與水楊酸用量的質(zhì)量體積比)對乙酰水楊酸的產(chǎn)率有顯著性的影響.根據(jù)表2，A列中K1值最大，B列中K3值最大，C列中K1值最大，D列中K1值最大，故得出最佳工藝條件為：A1B3C1D1, 即水楊酸和乙酸酐的摩爾比為1∶2，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為8 min，催化劑用量(與水楊酸用量的體積質(zhì)量比)1%.

2.5　最佳工藝驗證實驗

由于優(yōu)選的最佳工藝條件未出現(xiàn)在上述9組實驗中，故為了確認(rèn)擬合條件為最優(yōu)組合,進(jìn)行了三組優(yōu)化組合的平行驗證實驗，結(jié)果見表4.結(jié)果表明,在此工藝條件下，乙酰水楊酸的平均產(chǎn)率為76.3%(以水楊酸的投料量計算).

表4最佳工藝驗證實驗

2.6　結(jié)果

直接酯化法合成乙酰水楊酸的最佳工藝條件為：水楊酸和乙酸酐的物質(zhì)的量比為1︰2，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)時間為8 min，催化劑用量(與水楊酸用量的質(zhì)量體積比)為1%.在該條件下乙酰水楊酸的平均產(chǎn)率可達(dá)76.3% (以水楊酸的投料量計算).該條件反應(yīng)重現(xiàn)性好、產(chǎn)率高，可以作為指導(dǎo)實驗教學(xué)的參考.

參考文獻(xiàn)：

[1] 鄒凱華，張華.阿司匹林的研究進(jìn)展[J].上海醫(yī)藥,2009,30(2):64.

[2] 耿濤，蔡紅，蔡艷飛.乙酰水楊酸的制備[J].光譜實驗室,2012,02:1102-1105.

[3] 尤啟冬. 藥物化學(xué)實驗與指導(dǎo)[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2000.107.

[4] 師永清，康淑荷.藥物合成實驗指導(dǎo)[M].蘭州：蘭州大學(xué)出版社,2011.107-109.

Orthogonal Test Design for Optimization of Synthetic Process of Acetylsalicylic Acid

KOU Liang1, 2, HAI Jun-chao1, LI Lu1, 2*

(1. College of Chemical Engineering, Northwest Minorities University, Lanzhou 730030, China; 2. Key Laboratory for Utility of Environment-Friendly Composite Materials and Biomass in Universities of Gansu Province, Lanzhou 730030, China)

[Abstract]Objective The influence factors of acetylsalicylic acid synthetic process were studied in this article. The optimum reaction conditions were explored for acetylsalicylic acid synthesis. Method Four factors impacting on the acetylsalicylic acidproductivity including the amount of substance of salicylic acid to of acetic anhydride ratio (A), the reaction temperature (B), the reaction time (C) and the amount of concentrated sulfuric acid (the ratio of the volume of concentrated sulfuric acid to the mass of salicylic acid) (D) were investigated by applying orthogonal test. Results The optimum reaction condition was A1B3C1D1, namely the amount of substance of salicylic acid to of acetic anhydride ratio was 1∶2, the reaction temperature is 80℃, the reaction time was 8minutes and the dosage of catalyst is 1%. Conclusion The yield of acetylsalicylic acid can be reached 76.3% (calculated according to the amount of substance of salicylic acid).

[Key words]Synthesis of acetylsalicylic acid; Orthogonal test; Process optimization

[作者簡介]寇亮(1983—)，男，甘肅張掖人，實驗師，主要從事藥物化學(xué)方面的研究.

[通訊作者]*

[收稿日期]2015-08-20

[中圖分類號]O6-3；TQ463.2

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1009-2102(2015)03-0008-04