盧鵬偉 李光勇 伍善根

（1.河南醫(yī)藥技師學(xué)院，河南開(kāi)封475003；2.上海天祥·健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司，上海200040）

0 引言

軟膠囊劑系指將一定量的藥物、藥材提取物加適宜的輔料密封于球形或橢圓形等形狀的軟質(zhì)囊材中制成的劑型，可采用滴制法或壓制法制備。與其他劑型相比，其具有生物利用度高、含量準(zhǔn)確、均勻性好、可掩蓋藥物自身的不良?xì)馕?、提高藥物穩(wěn)定性、外形美觀等優(yōu)點(diǎn)。其中，軟膠囊的囊材是用明膠、甘油或適宜的藥用材料制成。

軟膠囊是繼片劑、注射劑后新發(fā)展出來(lái)的劑型。約在18世紀(jì)30年代，法國(guó)藥劑師Mothesh和DuBlanc發(fā)明了軟膠囊劑型。到19世紀(jì)，軟膠囊的制備與技術(shù)被正式提出，即平模式軟膠囊機(jī)的發(fā)明與應(yīng)用。1933年，RobertP.Scherer發(fā)明了滾模式全自動(dòng)軟膠囊機(jī)。我國(guó)軟膠囊制備的發(fā)源地則在上海。

隨著技術(shù)的進(jìn)步，中藥軟膠囊劑型有了快速的發(fā)展。軟膠囊的內(nèi)容物可為藥物溶液和混懸液等，與傳統(tǒng)的中藥丸劑等劑型相比，具有生物利用度高、發(fā)揮療效快等優(yōu)點(diǎn)。而中藥提取分離技術(shù)的進(jìn)步，也大大促進(jìn)了中藥軟膠囊品種的出現(xiàn)。部分傳統(tǒng)的中成藥，如藿香正氣丸等，現(xiàn)在已改成藿香正氣軟膠囊，受到了患者和醫(yī)生的歡迎。

本文將對(duì)中藥軟膠囊的整個(gè)生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備及囊殼材料的發(fā)展做一概述。

1 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備

軟膠囊的生產(chǎn)工藝流程如圖1所示。

圖1 軟膠囊的生產(chǎn)工藝流程

根據(jù)2010版GMP中空氣潔凈度的要求，軟膠囊劑型的中藥生產(chǎn)區(qū)應(yīng)處于D級(jí)潔凈區(qū)，包括配料、溶膠、壓丸、定形、洗丸、干燥、內(nèi)包裝（分裝）等主要生產(chǎn)工序。而后的外包裝設(shè)于一般生產(chǎn)區(qū)。

1.1 內(nèi)容物的配制（配料）

根據(jù)內(nèi)容物的性質(zhì)不同，軟膠囊的制備工藝和設(shè)備稍有不同。如果內(nèi)容物為溶液，即藥物可以很好地溶解于溶劑（一般為油性），只需按照事先實(shí)驗(yàn)好的生產(chǎn)處方準(zhǔn)確稱量原輔料，在配液罐內(nèi)溶解即可，必要時(shí)可以加熱，使溶解速度加快。如果內(nèi)容物為混懸液時(shí)，需要將藥材或其他成分與處方中的液體輔料（如純化水等）用膠體磨磨均勻，根據(jù)其性質(zhì)來(lái)決定膠磨的工藝條件（如膠磨速度、時(shí)間和次數(shù)等）?；鞈乙盒枰谂渲茣r(shí)加入一定量的助懸劑，保證混懸液在一定時(shí)間內(nèi)（如48～72h）不得出現(xiàn)分層現(xiàn)象，否則影響藥品的均勻性。另外，在生產(chǎn)過(guò)程中還要注意保溫，以保證內(nèi)容物的均勻程度。

中藥軟膠囊多以中藥的提取物與溶劑或其他輔料混合均勻，制成溶液或混懸液內(nèi)容物。近年的部分軟膠囊工藝研究主要集中在內(nèi)容物和溶劑（或分散劑等的處方研究上。如梁慧慧[1]等采用正交試驗(yàn)L9（34）法，以內(nèi)容物沉降體積比和黏度等為考察指標(biāo)，確定銀翹解毒軟膠囊處方及制備工藝。結(jié)果以大豆油為稀釋劑，藥材提取物粉末過(guò)120目篩，加入5%蜂蠟、3%聚山梨酯-80制得的內(nèi)容物混懸液最為穩(wěn)定。

內(nèi)容物配制的設(shè)備主要是配液罐。配液罐（圖2）的雙葉攪拌槳由X系列擺線針輪減速機(jī)驅(qū)動(dòng)，罐體拋光處理。混懸液配制時(shí)需要使用膠體磨（圖3）。

圖2 配液罐

圖3 膠體磨

1.2 膠液的配制（溶膠）

膠液的配制，俗稱化膠，是保證軟膠囊劑質(zhì)量的關(guān)鍵步驟。膠液一般由明膠、甘油和水等組成。其中，明膠為主要成分，直接影響到膠液的質(zhì)量。2010版中國(guó)藥典中規(guī)定，明膠為動(dòng)物的皮、骨、腱與韌帶中的膠原蛋白經(jīng)適度水解（酸法、堿法、酸堿混合法或酶法）后純化得到的制品，或?yàn)樯鲜霾煌髂z制品的混合物。明膠的質(zhì)量好壞主要在于控制膠凍濃度、酸堿度、透光率、電導(dǎo)率、微生物限度等指標(biāo)[2]。

軟膠囊主要的外觀特征是可塑性強(qiáng)、彈性大，并取決于其囊材組成，即膠、增塑劑和水三者的比例。軟膠囊的用膠基本上以明膠為主，增塑劑以甘油為代表，水則以去離子水或純水以上為好。

軟膠囊的軟硬度與干明膠、增塑劑之間的重量比例直接有關(guān)。若甘油:明膠=25:100時(shí)，得到的干燥后的產(chǎn)品（14%含水量）非常硬，甚至于比硬膠囊還堅(jiān)硬厚實(shí)得多；若甘油:明膠=60:100時(shí)，得到的干燥后的產(chǎn)品（14%含水量）非常軟，但有形，而且綿軟而富有彈性，甚至用手指即可撕開(kāi)軟膠囊。

軟膠囊的成丸質(zhì)量也跟干明膠與水的重量比例密切相關(guān)。水分太少，則膠太黏稠，膠帶難以攤鋪成型，制丸速度慢而不正常；水分太多，則膠帶也難以形成或缺乏黏彈性，凝凍能力差，制丸同樣速度慢而不正常，產(chǎn)品外形差且漏口，生產(chǎn)出不粘合丸及異形丸較多。

一般投料比例都是水:明膠=1:1，但是不同工藝（溫度時(shí)間等）和不同溶膠設(shè)備，甚至于不同產(chǎn)品（如透明與遮光型產(chǎn)品等），也必須相應(yīng)作出配方與工藝的對(duì)應(yīng)同步調(diào)整。研究膠液處方[3]得出，明膠和水的比例多以1:1為宜，可適當(dāng)稍作調(diào)整。同時(shí)，根據(jù)要求可加入二氧化鈦?zhàn)鳛檎诠鈩┑绕渌o料。

溶膠設(shè)備（圖4）主要由化膠罐等組成。除化膠罐外，化膠時(shí)要求采用水浴式加熱，提供90～100℃的熱源，才能保證膠液黏度。因此，需要同時(shí)配備盤管式熱水器。在化膠工序中，為抽真空時(shí)冷凝化膠罐內(nèi)的膠液氣泡、水蒸氣，需同時(shí)配備盤管式冷凝器，該設(shè)備對(duì)真空泵有一定的保護(hù)作用。

圖4 溶膠設(shè)備

1.3 壓制（壓丸）

軟膠囊壓制的過(guò)程是容易出現(xiàn)各種質(zhì)量問(wèn)題的重要環(huán)節(jié)。軟膠囊主機(jī)如圖5、圖6所示。

圖5 RGY2×15F軟膠囊主機(jī)

圖6 RGY10×25S軟膠囊主機(jī)

壓丸的工作原理：由主機(jī)兩側(cè)的膠皮輪和明膠盒共同制備的膠皮相對(duì)進(jìn)入滾模夾縫處，藥液通過(guò)供料泵經(jīng)導(dǎo)管注入楔形噴體內(nèi)，借助供料的壓力將藥液及膠皮壓入兩個(gè)滾模的凹槽中，由于滾模的連續(xù)轉(zhuǎn)動(dòng)，使凹槽內(nèi)兩條膠皮呈兩個(gè)半球形，將藥液包封于膠膜內(nèi)，剩余的膠皮被切斷分離。滾模式軟膠囊機(jī)的工作原理示意及軟膠囊模具分別如圖7、圖8所示。

圖7 滾模式軟膠囊機(jī)的工作原理示意

圖8 軟膠囊模具

壓制前，要先對(duì)設(shè)備的相關(guān)部件進(jìn)行清理和檢查，保證藥液的暢通及密封膠墊的完好性。壓制時(shí)，應(yīng)注意調(diào)整注料的時(shí)間，防止注料中出現(xiàn)因泄漏而使膠囊內(nèi)容物的裝量減少問(wèn)題。壓制過(guò)程中，還應(yīng)注意膠皮溫度的控制。溫度過(guò)高易出現(xiàn)泄漏，過(guò)低則會(huì)導(dǎo)致膠皮的粘合效果差。一般控制噴體的溫度為45～50℃，膠盒的溫度為55～60℃。如果兩片膠皮的厚度不一致，則會(huì)造成壓制過(guò)程中出現(xiàn)畸形丸粒。因此，應(yīng)控制膠皮的厚度，一般為0.7～0.8mm。內(nèi)容物裝量不均勻也是壓制過(guò)程中容易出現(xiàn)的問(wèn)題，常見(jiàn)的原因有兩個(gè)：一是膠囊中有氣泡，這是由于噴體堵塞、注料時(shí)間不準(zhǔn)確、膠皮合縫不嚴(yán)或料泵中膠墊密封不好所引起的；二是產(chǎn)生過(guò)大或過(guò)小的膠粒，多為噴體堵塞造成。

壓制過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生可觀的網(wǎng)膠（圖9），網(wǎng)膠的回收自身利用，是行之有效的企業(yè)經(jīng)濟(jì)之道。網(wǎng)膠回收設(shè)備為網(wǎng)膠粉碎機(jī)（圖10）。網(wǎng)膠的回收工藝研究報(bào)道較少，有待進(jìn)一步深化提高工藝水平。

圖9 網(wǎng)膠

圖10 網(wǎng)膠粉碎機(jī)

1.4 洗丸

軟膠囊的生產(chǎn)中需要使用石蠟油，而油會(huì)對(duì)膠囊的質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響，因此需要對(duì)成型的膠囊進(jìn)行清洗。傳統(tǒng)的工藝，即目前普遍使用的是用酒精、乙醚有機(jī)溶劑清洗膠囊，將粘在膠囊表面的石蠟油洗掉。但是，經(jīng)過(guò)溶劑浸泡清洗的膠囊會(huì)殘留有溶劑，對(duì)膠囊造成污染。

膠皮本身具有天然張力，經(jīng)過(guò)溶劑的浸泡清洗后，會(huì)使膠皮失去這種張力，膠皮發(fā)干發(fā)脆，導(dǎo)致膠囊產(chǎn)品的保質(zhì)期大大縮短。經(jīng)過(guò)溶劑清洗，膠囊之間還會(huì)發(fā)生粘連。同時(shí)，對(duì)有機(jī)溶劑的清洗操作房間也提出了防爆要求，在生產(chǎn)中需要注意勞動(dòng)保護(hù)。溶劑清洗工藝帶來(lái)的問(wèn)題是目前很多軟膠囊設(shè)備生產(chǎn)廠商遇到的一個(gè)技術(shù)難關(guān)，也是制藥企業(yè)進(jìn)行各種認(rèn)證過(guò)程中存在的一個(gè)很大的隱患。

國(guó)外的軟膠囊機(jī)生產(chǎn)廠家推出了免溶劑清洗系統(tǒng)（SolventFreeSystem）這項(xiàng)先進(jìn)的技術(shù)。該項(xiàng)技術(shù)目前世界上只有少數(shù)公司掌握并使用，采用這種技術(shù)的設(shè)備生產(chǎn)的軟膠囊無(wú)需使用溶劑清洗，很好地解決了用酒精等溶劑清洗所造成的諸多問(wèn)題，這項(xiàng)技術(shù)據(jù)稱是軟膠囊發(fā)展史上一次革命性的進(jìn)步[4]。國(guó)外的知名廠商，如韓國(guó)的SKY公司生產(chǎn)的軟膠囊設(shè)備（圖11）、意大利法瑪膠公司（PHARMAGEL）公司生產(chǎn)的軟膠囊設(shè)備（圖12）、國(guó)內(nèi)的北京長(zhǎng)征天民藥機(jī)公司也采用了該系統(tǒng)。

圖11 韓國(guó)SKY公司生產(chǎn)的SS-99軟膠囊設(shè)備主機(jī)（含8節(jié)干燥轉(zhuǎn)籠）

圖12 意大利法瑪膠PharmagelGK39軟膠囊機(jī)

1.5 干燥

干燥是影響軟膠囊質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)?，F(xiàn)國(guó)內(nèi)軟膠囊的干燥多為兩種形式，一是烘盤式，另一種是轉(zhuǎn)籠式。

烘盤式干燥機(jī)（圖13）的優(yōu)點(diǎn)為占地面積較小，缺點(diǎn)是干燥時(shí)間較長(zhǎng)，需要人工多次翻盤，以保證干燥的效果。傳統(tǒng)的烘盤干燥方式，將定型后的軟膠囊置于托盤車上，放入晾丸間內(nèi)晾干至成品。晾丸間采用水平層流送風(fēng)，溫度控制在30～35℃，濕度控制在25%以下，每個(gè)托盤放置軟膠囊不超過(guò)兩層，前2h內(nèi)翻丸4～5次，可保證軟膠囊丸型好、外觀好，晾干時(shí)間在12～16h可完全干燥。

圖13 烘盤式干燥機(jī)

轉(zhuǎn)籠式的干燥，應(yīng)注意室內(nèi)濕度和時(shí)間的控制。干燥過(guò)程中，影響因素主要是室內(nèi)的濕度。如室內(nèi)濕度達(dá)到60%，則軟膠囊干燥非常困難。時(shí)間也是重要因素，時(shí)間過(guò)短則膠囊的定型狀態(tài)不好，容易因擠壓而發(fā)生變形；而時(shí)間過(guò)長(zhǎng)則會(huì)使膠皮過(guò)硬。一般比較適宜的干燥時(shí)間為16～24h。干燥設(shè)備如圖14所示。

圖14 軟膠囊干燥設(shè)備

2 軟膠囊囊材

軟膠囊的囊材主要是明膠。明膠（Gelatin）是膠原溫和斷裂的產(chǎn)物，其膠原是一種纖維蛋白。明膠具有熱可逆性，能夠在較低溫度下發(fā)生可逆的凝膠化轉(zhuǎn)變，室溫下能迅速形成柔軟有彈性的軟膠囊，且具有很好的機(jī)械強(qiáng)度，35℃以上則熔化。

藥用明膠存在一些難以克服的缺點(diǎn)。Hugen[5]等報(bào)道Saquinavir軟膠囊要比預(yù)想中的崩解度低，尤其是飽食過(guò)高脂肪的食物。Marvin[6]等報(bào)道了明膠的交聯(lián)度對(duì)崩解有很大影響，明膠交聯(lián)后，硬膠囊和軟膠囊的溶出度均下降。

隨著軟膠囊劑型的發(fā)展，以及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高，明膠作為囊材的缺點(diǎn)日益突出。主要表現(xiàn)為：（1）作為動(dòng)物源制劑，它存在傳播瘋牛?。˙SE）的風(fēng)險(xiǎn)，且不能被一些特殊文化者（猶太人、清真穆斯林）或素食主義者接受。（2）不能用于親水性或易吸濕藥物（特別是中藥）的包裹。對(duì)親水性或易吸濕藥物，膠囊殼會(huì)因失水而變脆，造成膠囊裂開(kāi)和滲油。（3）明膠會(huì)與某些物質(zhì)發(fā)生交聯(lián)作用，如醛、多酚、還原糖、多電荷陽(yáng)離子、電解質(zhì)、陽(yáng)離子或陰離子聚合物等，從而使膠囊機(jī)械性能或者生物功能發(fā)生變化。（4）明膠不僅可以被蛋白酶裂解和強(qiáng)酸水解，還會(huì)因強(qiáng)堿而引起變性。因此，填充液體藥物時(shí)，pH應(yīng)控制在4.5～7.5。（5）對(duì)薄膜包衣材料的粘合性很差，需要先涂覆特殊的打底衣，儲(chǔ)存性較差。明膠軟膠囊含有較高水分，長(zhǎng)期存放時(shí)水分會(huì)從膠囊殼蒸發(fā)而導(dǎo)致膠囊變脆。

與明膠膠囊相比，羥甲基丙基纖維素（HPMC）膠囊具備很多技術(shù)優(yōu)勢(shì)：（1）低含水量，適合吸濕性強(qiáng)和對(duì)水分敏感藥物或功能食品的充填；（2）適用性廣，無(wú)交聯(lián)，無(wú)相互作用，穩(wěn)定性高；（3）儲(chǔ)存條件要求低；（4）具有良好的包衣特性。但是，HPMC為半合成產(chǎn)品，并非全天然，因此在食用安全性上亟待進(jìn)一步的研究。

英國(guó)Bioprogress工業(yè)公司的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新膠皮，用水溶性可生物降解的羥甲基纖維素制成，命名為“X膠”[7]。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，利用X膠加工的軟膠囊制劑外膜具有高彈性和堅(jiān)韌性。另外，X膠可任意添加藻酸酯、PVA或其他成分，以便改變軟膠囊外膜的物理性能（如加工成水溶性、冷水可溶性以及非水溶性等外膜材料），而這一點(diǎn)恰恰是傳統(tǒng)明膠所無(wú)法比擬的優(yōu)點(diǎn)。

范友靈[8]等研制了一種復(fù)配天然植物膠，由瓜耳膠、卡拉膠、黃原膠組成，制成軟膠囊囊殼膠液，由此制備的軟膠囊可以用于裝填易吸濕的藥物，在儲(chǔ)存期間的崩解時(shí)限不會(huì)明顯延長(zhǎng)。另外，還有一些明膠替代材料被開(kāi)發(fā)，如?；髂z、角叉膠、瓜耳豆膠、半合成高分子聚合物、人工合成的乙烯酯聚二醇接枝共聚物等[9-10]。

研究表明，淀粉囊殼在不同濕度條件下的含水量相對(duì)穩(wěn)定，即使在較高濕度條件下，膠囊依然能夠保持良好的外觀形狀、軟硬程度和適當(dāng)?shù)膹椥誀顟B(tài)，沒(méi)有發(fā)黏現(xiàn)象。說(shuō)明淀粉軟膠囊具有良好的阻隔性能，并且這種性能比較穩(wěn)定[11]。

魔芋葡甘聚糖經(jīng)羧甲基化改性后，其溶解性、抗潮性、成膜性能等明顯改善，可用作空心膠囊的囊材[12]。

空心膠囊所用原料，還有甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、苯甲酸乙基纖維素（熱塑性）、硅橡膠、海藻酸鈉等。

國(guó)內(nèi)的北京長(zhǎng)征天民藥機(jī)高科技有限公司和國(guó)外積極合作，進(jìn)行了植物膠作為軟膠囊材料的設(shè)備和材料的研究和開(kāi)發(fā)工作[13]。目前，該項(xiàng)目還在積極探索研究階段，尚未見(jiàn)到其市場(chǎng)化應(yīng)用推廣。

表1為一些主要的親水性高分子膠體，這類材料廣泛應(yīng)用于食品工業(yè)領(lǐng)域，俗稱食品膠，一定條件下水化形成高度黏稠、潤(rùn)滑的均相液或膠凍。按照來(lái)源分為動(dòng)物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學(xué)改性膠，后4種中的部分凝膠可以替代明膠制備軟膠囊[14-15]。

表1 主要的親水性高分子膠體

在實(shí)際應(yīng)用中，為獲得品質(zhì)良好的非明膠軟膠囊，通常加入抗氧化劑、防腐劑、著色劑、香味劑、酸味劑、助凝劑和拋光劑等添加劑。這需要考慮囊殼材料之間的兼容性。

一段時(shí)期以來(lái)，個(gè)別的空心膠囊制造廠家唯利是圖，無(wú)視國(guó)家法規(guī)，置廣大消費(fèi)者的健康安全于不顧，將藍(lán)礬皮明膠作為空心膠囊的原料，甚者個(gè)別明膠制造廠從國(guó)外進(jìn)口皮革邊角料等洋垃圾作為食用或藥用明膠的原料。這些不法商家的行為嚴(yán)重?cái)_亂了食用明膠、藥用明膠及空心膠囊的市場(chǎng)。人們對(duì)明膠的可信性降低，轉(zhuǎn)而尋找非明膠空心膠囊。尤其是近年來(lái)的毒明膠事件的發(fā)生，使人們對(duì)明膠制成的膠囊類制劑的不信任感大大加強(qiáng)。因此，對(duì)非明膠囊材的應(yīng)用也給予了很大的希望。

3 結(jié)語(yǔ)

軟膠囊與其他劑型相比，其具有生物利用度高、密封性好、含量準(zhǔn)確、外形美觀等特點(diǎn)，是一種很有發(fā)展前途的劑型。但是，中藥軟膠囊目前還只停留于制備性研究，其制劑的穩(wěn)定性、生物利用度及基礎(chǔ)性研究幾乎空白。國(guó)內(nèi)“軟膠囊熱”的興起，在制備理論、制劑技術(shù)、制造機(jī)械等方面都有待研究和發(fā)展，這對(duì)改善我國(guó)軟膠囊品種少（僅占世界量的1%）、產(chǎn)量低（占世界量的6%）的現(xiàn)狀，以及對(duì)軟膠囊多劑型開(kāi)發(fā)和質(zhì)量提高均有積極意義。

隨著軟膠囊劑型的發(fā)展，勢(shì)必會(huì)帶來(lái)更多中藥軟膠囊劑型品種的產(chǎn)品出現(xiàn)。中藥軟膠囊的內(nèi)容物的處方組成因品種的不同，需要進(jìn)一步的優(yōu)化研究，滿足產(chǎn)品質(zhì)量需求。

目前，世界上僅有美國(guó)、日本、意大利和韓國(guó)等少數(shù)國(guó)家在非明膠軟膠囊的研究應(yīng)用上取得了一定成果，還有待進(jìn)一步深入的研究和開(kāi)發(fā)。其中，開(kāi)發(fā)替代明膠的囊殼材料是關(guān)鍵，淀粉類和卡拉膠類食用膠等植物膠具有較好的研究?jī)r(jià)值和開(kāi)發(fā)前景。

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