王健明

（上海信誼藥廠有限公司制藥二廠，上海201200）

0 引言

隨著生產(chǎn)技術(shù)的不斷發(fā)展與人民生活水平的不斷提高，藥品對病患的療效也逐漸細(xì)分，各種針對性較強(qiáng)的新型藥品也不斷得到開發(fā)。而新藥品的研發(fā)對較為傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝提出了更具個(gè)性化的生產(chǎn)要求。

本文將闡述在固體制劑生產(chǎn)工藝中，如何為特定的生物類藥品生產(chǎn)制定以D級凈化為背景的定點(diǎn)溫度和濕度的個(gè)性化生產(chǎn)環(huán)境。

1 空氣除濕分類

空氣除濕就是降低空氣中的水分，按去除濕空氣中水分的方法原理可劃分為4類：

第1類是利用冷卻方法使水蒸氣在露點(diǎn)溫度下凝結(jié)分離；

第2類是利用壓縮的方法提高水蒸氣的分壓力，使之超過飽和點(diǎn)，成為水滴分離除去；

第3類是用液體吸濕劑的方法；

第4類是使用固體吸附劑的方法。經(jīng)過長期的應(yīng)用實(shí)踐，對于生物凈化車間，冷凍除濕和吸附式除濕較為適用。

2 冷凍除濕和吸附式除濕的比較

2.1 冷凍除濕

2.1.1 冷凍除濕的原理

由于空氣在不同的溫度及能量下，空氣所能容納的水分是不同的，空氣中的水分含量隨著空氣溫度的降低而減小。當(dāng)室外空氣通過表冷器時(shí)，空氣被表冷盤管冷卻降溫，空氣隨著溫度的降低，空氣中的水蒸氣逐漸凝結(jié)，并達(dá)到飽和狀態(tài)。當(dāng)空氣的露點(diǎn)繼續(xù)降低時(shí)，空氣中的水蒸氣就變成凝結(jié)水并析出，使得空氣中的絕對含水量得到降低，從而達(dá)到了除濕目的。

2.1.2 冷凍除濕的缺點(diǎn)

冷凍除濕主要有以下2個(gè)缺點(diǎn)：

（1）不能獲得較低的露點(diǎn)溫度，冷凍除濕是依靠冷凍機(jī)中的冷媒循環(huán)以使空氣中的潛熱和顯熱降低的一種方法，如冷卻盤管的表面溫度低于0℃以下，會使得空氣的流動通道被結(jié)霜堵塞，無法完成后續(xù)的熱交換過程。

（2）無法獲得穩(wěn)定的溫濕度，由于所使用冷媒和制冷設(shè)備的特性，蒸發(fā)溫度會隨著外界溫度的變化而自動調(diào)整，導(dǎo)致被處理空氣無法獲得穩(wěn)定的溫濕度。

2.2 吸附式除濕

吸附式除濕是利用某些材料本身容易吸收水分的特點(diǎn)的一種空氣除濕方法，吸附式除濕可以分為濕式和干式兩種。

目前，較為常用的材料有氯化鋰和硅膠，濕式除濕是將飽和的氯化鋰溶液噴灑在需要除濕的空氣中，使其吸收空氣中的水分，然后將被稀釋的氯化鋰溶液加熱蒸發(fā)，重新獲得飽和溶液的一種除濕手段。在當(dāng)前除濕工業(yè)中，干式除濕較濕式除濕有其更廣泛的應(yīng)用領(lǐng)域。

2.2.1 干式除濕的原理

除濕轉(zhuǎn)輪在除濕段內(nèi)部由密封系統(tǒng)分為處理區(qū)域和再生區(qū)域，除濕轉(zhuǎn)輪以8～10 r/h的速度緩慢旋轉(zhuǎn)，以保證整個(gè)除濕為一個(gè)連續(xù)的過程。

當(dāng)被處理空氣通過轉(zhuǎn)輪的處理區(qū)域時(shí)，其中的水蒸氣被轉(zhuǎn)輪中的吸濕介質(zhì)所吸附，水蒸氣同時(shí)發(fā)生相變，釋放出潛熱，轉(zhuǎn)輪也因吸收了水分而逐漸趨向飽和。此時(shí)，被處理空氣因自身的水分減少和潛熱釋放而變?yōu)楦蔁峥諝狻?/p>

同時(shí)，在再生區(qū)域，另一路空氣先經(jīng)過再生加熱器，變成高溫空氣（一般為100～140℃）并穿過吸濕后的飽和轉(zhuǎn)輪，使轉(zhuǎn)輪中被吸附的水分蒸發(fā)，從而恢復(fù)轉(zhuǎn)輪的除濕能力，再生空氣因水分的蒸發(fā)而變成濕空氣，通過再生風(fēng)機(jī)將濕空氣排到室外。

2.2.2 干式除濕設(shè)備中的除濕轉(zhuǎn)輪

作為轉(zhuǎn)輪吸附式除濕，其最主要的核心部件是除濕轉(zhuǎn)輪，轉(zhuǎn)輪是由玻璃纖維和耐熱的陶瓷材料作為轉(zhuǎn)輪的內(nèi)部支撐載體，加以特殊的高效吸濕介質(zhì)材料（如高效硅膠或氯化鋰）而合成。高效吸濕劑加上轉(zhuǎn)輪自身的特殊蜂窩結(jié)構(gòu)，不僅保證了轉(zhuǎn)輪與空氣接觸的巨大比面積，也提高了轉(zhuǎn)輪的吸濕效率，增強(qiáng)了吸濕能力。同時(shí)，轉(zhuǎn)輪可通過氣體吹掃清洗，以便除去轉(zhuǎn)輪表面的一些機(jī)械污染物質(zhì)，如灰塵、油污等。

在生物制藥潔凈室的設(shè)計(jì)中，因氯化鋰轉(zhuǎn)輪在使用過程中會有少量氯化鋰顆粒從轉(zhuǎn)輪上剝離，導(dǎo)致二次污染潔凈空氣，造成藥品生產(chǎn)中潛在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，故不被采用。而硅膠轉(zhuǎn)輪由于其優(yōu)良的特性被得到廣泛的應(yīng)用，表1為兩種除濕轉(zhuǎn)輪材料的性能比較。

2.2.3 帶硅膠轉(zhuǎn)輪的干式除濕的組成

圖1為凈化系統(tǒng)中帶硅膠轉(zhuǎn)輪的干式除濕的組成。

表1 兩種除濕轉(zhuǎn)輪材料的性能比較

圖1 凈化系統(tǒng)中帶硅膠轉(zhuǎn)輪的干式除濕的組成

3 項(xiàng)目的提出

我廠是一家固體制劑生產(chǎn)企業(yè)，長期以來對藥品的生產(chǎn)環(huán)境的溫濕度均無特殊的要求，只需符合GMP的規(guī)定就行，即溫度在18～26℃、相對濕度在45%～65%。

近年來，我廠研發(fā)了新藥復(fù)方甲氧那明膠囊，主治呼吸道各類疾病，其在加工工藝上有別于現(xiàn)有藥品，其本身的分子鏈之間會殘留水分，且暴露在空氣中會在短時(shí)間內(nèi)吸附水分，這一特性使得在膠囊充填工序時(shí)會導(dǎo)致裝量不準(zhǔn)、差異過大。

更大的問題是，經(jīng)過一定時(shí)間的充填生產(chǎn)后，由于吸附了水分，物料本身粘結(jié)成塊狀，使設(shè)備無法正常運(yùn)行，爾后需多次清理物料，這樣就會造成浪費(fèi)，長期以來該產(chǎn)品的成品率遠(yuǎn)低于正常水平。因此，只有設(shè)計(jì)一套符合產(chǎn)品特性的空調(diào)設(shè)備，用以降低其生產(chǎn)環(huán)境中的空氣溫度和含水量，才能穩(wěn)定產(chǎn)品質(zhì)量，提高藥品產(chǎn)量。

依據(jù)生產(chǎn)和工藝?yán)塾?jì)的數(shù)據(jù)，需要對該產(chǎn)品的充填工序提供D級凈化背景、溫度低于20℃、相對濕度低于20%、絕對含水量低于2.0 g/kg干空氣的封閉環(huán)境，以降低產(chǎn)品在充填過程中吸收的空氣中的水分。

圖2 采用干式除濕空調(diào)系統(tǒng)的改造方案

4 干式除濕空調(diào)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)

我廠對當(dāng)前的生產(chǎn)布局以及空調(diào)系統(tǒng)作相應(yīng)調(diào)整，以確保該區(qū)域?qū)ζ渌块g均保持正壓，使其不會受中央空調(diào)的影響，而該區(qū)域的空調(diào)機(jī)組是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的重要因素，擬采用兩級表冷加硅膠轉(zhuǎn)輪的低溫、低濕空調(diào)機(jī)組。圖2為采用干式除濕空調(diào)系統(tǒng)的改造方案。

4.1 設(shè)計(jì)依據(jù)及參數(shù)

4.1.1 設(shè)計(jì)依據(jù)

該系統(tǒng)改造方案的設(shè)計(jì)依據(jù)有：

（1）GB50019—2003《采暖通風(fēng)與空氣調(diào)節(jié)設(shè)計(jì)規(guī)范》；

（2）GB50073—2001《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》；

（3）GB50457—2008《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》；

（4）《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，2010年修訂版；

（5）GB50016—2006《建筑設(shè)計(jì)防火規(guī)范》；

（6）GB50243—2002《通風(fēng)與空調(diào)過程施工質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范》；

（7）GB50242—2002《建筑給水排水及采暖工程施工質(zhì)量驗(yàn)收規(guī)范》。

4.1.2 工藝要求

該系統(tǒng)改造方案的工藝要求有：（1）使用區(qū)域：膠囊充填操作室；（2）區(qū)域總體積：16 m2×2.6 m=41.6 m3（完整為42 m3）；（3）凈化等級：D級，換氣數(shù)為20 次/h；（4）設(shè)備功率：膠囊充填機(jī)1臺3 kW、除塵機(jī)1臺1.5 kW；（5）操作員工：1名。

4.1.3 設(shè)計(jì)參數(shù)

4.1.3.1 室外氣象參數(shù)（上海地區(qū)）

（1）夏季?？照{(diào)室外計(jì)算干球溫度：34.4℃；空調(diào)室外計(jì)算濕球溫度：27.9℃；空調(diào)室外計(jì)算日平均溫度：30.8℃；通風(fēng)室外計(jì)算干球溫度：31.2℃；大氣壓力：1 005.4 hPa；平均風(fēng)速：3.1 m/s。

（2）冬季?？照{(diào)室外計(jì)算干球溫度：-2.2℃；采暖室外計(jì)算干球溫度：-0.3℃；空調(diào)室外計(jì)算相對濕度：75%；通風(fēng)室外計(jì)算干球溫度：4.2℃；大氣壓力：1 025.4 hPa；室外風(fēng)速：2.6 m/s。

4.1.3.2 充填室內(nèi)參數(shù)

干球溫度：（19±1）℃；相對濕度：15%±5%；送風(fēng)量：1 000 m3/h；回風(fēng)量：850 m3/h；壓差：+10 Pa；容積：42 m3；換氣次數(shù)：21 次/h。

4.2 設(shè)計(jì)計(jì)算

4.2.1 熱負(fù)荷

該系統(tǒng)中的熱負(fù)荷包括：

（1）圍護(hù)熱負(fù)荷Q建（系數(shù)取50 W/m2）：Q建=16×0.05=0.8 kW；

（2）設(shè)備熱負(fù)荷Qsb（主要是電動機(jī)）：Qsb=（3+1.5）×0.25（經(jīng)驗(yàn)系數(shù)）≈1.2 kW；

（3）照明熱負(fù)荷Q燈（系數(shù)取20 W/m2）：Q燈=16×0.02≈0.3 kW；

（4）人員熱負(fù)荷Q人（每人散熱量，按文獻(xiàn)表5-1“每個(gè)人散熱量及散濕量”中，按中度勞動20℃取）：Q人=0.174×1=0.174 kW；

總熱負(fù)荷ΣQ=Q建+Qsb+Q燈+Q人=0.8+1.2+0.3+0.174≈2.5 kW。

4.2.2 濕負(fù)荷

該系統(tǒng)中的濕負(fù)荷包括：

（1）人員濕負(fù)荷D人（每人散濕量，按文獻(xiàn)表5-1“每個(gè)人散熱量及散濕量”中，按中度勞動20℃?。篋人=0.145×1=0.145 kg/h；

（2）室內(nèi)圍護(hù)結(jié)構(gòu)濕負(fù)荷，室外氣象參數(shù)的絕對含水量取21.5，室內(nèi)絕對含水量取2，則墻體濕負(fù)荷D墻=16×2.6×0.2（經(jīng)驗(yàn)濕度系數(shù)）×（21.5-2）=162 g/h=0.162 kg/h；門濕負(fù)荷D門=1×2.1（高度）×1.2（門寬）×5（每次開門時(shí)間）×10（每小時(shí)開門次數(shù)）×0.3（風(fēng)速）×1.2×（21.5-2）=885 g/h=0.885 kg/h；

總濕負(fù)荷ΣD=D墻+D門+D人=0.162+0.885+0.145=1.21 kg/h。

4.2.3 風(fēng)量及冷熱量計(jì)算

（1）送風(fēng)量Ls=16×2.6×20×1.1（另需計(jì)入風(fēng)管漏風(fēng)量10%）≈915 m3/h，現(xiàn)完整以1 000 m3/h計(jì)；

（2）新風(fēng)量Lf取150 m3/h，（滿足每人≥40 m3/h要求），回風(fēng)量取830 m3/h；

（3）新風(fēng)比Φ=新風(fēng)/送風(fēng)=150/830≈18%；

（4）混合點(diǎn)空氣焓的計(jì)算：

式中ih——混合點(diǎn)空氣焓，kcal/kg；

in——室內(nèi)空氣焓，kcal/kg，這里取溫度20℃、濕度19%時(shí)的焓值為5.8；

Φ——新風(fēng)比；

iw——室外空氣焓，kcal/kg，這里取溫度34.4℃、濕球溫度27.9℃時(shí)的焓值為21.4。

（5）混合點(diǎn)干球溫度的計(jì)算：

Th=Tn+Φ×（Tw-Tn）=19+0.18×（34.4-19）=21.8℃

式中Th——混合點(diǎn)的干球溫度，℃；

Tn——室內(nèi)空氣的干球溫度，℃；

Tw——室外空氣點(diǎn)的計(jì)算溫度，℃；

Φ——新風(fēng)比。

（6）混合點(diǎn)絕對濕度的計(jì)算：

Dh=Dn+Φ×（Dw-Dn）=2+0.18×（21.5-2）=5.51g/kg

式中Dh——混合點(diǎn)的絕對濕度，g/kg；

Dn——室內(nèi)空氣的絕對濕度，g/kg，這里按工藝要求取2 g/kg；

Dw——室外空氣混合點(diǎn)的絕對濕度，g/kg；

Φ——新風(fēng)比。

（7）前表冷冷量的計(jì)算：

式中Qc1——前表冷冷量，kcal/h；

Ls——空調(diào)機(jī)組處理風(fēng)量，m3/h；

Th——混合點(diǎn)的溫度，℃；

Td——表冷器出風(fēng)溫度，℃，這里取10.5℃；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

c——空氣比熱，kcal/kg·℃，取0.24kcal/kg·℃。

（8）送風(fēng)濕差的計(jì)算：

式中 Δd1——送風(fēng)濕差，g/kg；

ΣD——余濕量（即濕負(fù)荷），g/kg；

Ls——空調(diào)機(jī)組處理風(fēng)量，m3/h；

ρ——空氣密度，kg/m3。

（9）轉(zhuǎn)輪送風(fēng)點(diǎn)濕量的計(jì)算：

d=2（室內(nèi)狀態(tài)點(diǎn)的絕對含水量）-1（工廠經(jīng)驗(yàn)參數(shù)）=1 g/kg

（10）轉(zhuǎn)輪除濕量的計(jì)算：

（11）送風(fēng)溫差的計(jì)算：

Δt=ΣQ×860/（ρ×c×Ls）=（2.5×860）/（1.2×0.24×830）=8.5 ℃

式中 Δt——送風(fēng)溫差，℃；

ΣQ——總熱負(fù)荷，kW；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

c——空氣比熱，kcal/kg·℃，取0.24kcal/kg·℃；

Ls——空調(diào)機(jī)組處理風(fēng)量，m3/h。

（12）送風(fēng)溫度的計(jì)算：

式中ts——送風(fēng)溫度，℃；

Δt——送風(fēng)溫差，℃；

Tn——室內(nèi)溫度，℃。

（13）后表冷冷量的計(jì)算：

式中Qc2——后表冷冷量，kcal/h；

Te——轉(zhuǎn)輪出口溫度，℃；

Tf——后表冷出口溫度，℃；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

Ls——空調(diào)機(jī)組處理風(fēng)量，m3/h。

（14）再生熱負(fù)荷的計(jì)算：

式中Qr——再生熱負(fù)荷，kW；

Lsr——轉(zhuǎn)輪再生處理風(fēng)量，m3/h，轉(zhuǎn)輪再生處理風(fēng)量為空調(diào)機(jī)組風(fēng)量的1/3，工廠經(jīng)驗(yàn)；

ρ——空氣密度，kg/m3，取1.2 kg/m3；

c——空氣比熱，kcal/kg·℃，取0.24kcal/kg·℃；

Δt——轉(zhuǎn)輪進(jìn)出風(fēng)溫差，℃，這里設(shè)為120℃。

（15）總的制冷量的計(jì)算：

（16）冷凍水量的計(jì)算：

式中G——冷凍水量，t/h；

ΣQC——總的制冷量，kW；

Δt——進(jìn)出水溫差，取5℃。

4.3 工藝參數(shù)與各狀態(tài)關(guān)系

通過上述方法的計(jì)算可得到各狀態(tài)下的風(fēng)量、溫度、濕度與含濕量參數(shù)（表2），對其中溫度與含溫量在各狀態(tài)下的關(guān)系如圖3所示。

表2 各狀態(tài)下的風(fēng)量、溫度、濕度與含濕量參數(shù)

圖3 溫度與含溫量在各狀態(tài)下的關(guān)系

4.4 選型結(jié)論

由上述理論計(jì)算和各狀態(tài)關(guān)系，經(jīng)與供應(yīng)商的協(xié)商和討論，最終確定采購1臺BXLSF-25組合式轉(zhuǎn)輪除濕空調(diào)機(jī)組。

5 結(jié)語

本文所探討的定點(diǎn)溫濕度的解決方案，還需注意的幾個(gè)問題：

5.1 空調(diào)機(jī)組冷源供給方式的確定

空氣冷卻所采用的冷源可分為氟利昂直接蒸發(fā)式和間接制成冷水兩種。由于本文所及的項(xiàng)目所需控制的空間較小，所需的冷量少，因而沒有選擇使用中央空調(diào)冷水機(jī)組直接供冷。一方面，可以靈活啟用該區(qū)域的轉(zhuǎn)輪空調(diào)機(jī)組而不受其他因素的限制，在某些情況下實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)輪空調(diào)機(jī)組的獨(dú)立運(yùn)行，也不需啟動大型冷凍機(jī)組，避免浪費(fèi)不必要的能源；另一方面，南方地區(qū)季節(jié)性陰冷潮濕，晝夜溫差大，如采用直接蒸發(fā)式供冷，氟利昂冷媒在表冷器中不能完全蒸發(fā)，使表冷器的表面溫度低于0℃，致使表面嚴(yán)重結(jié)霜，最終堵塞通風(fēng)通道，完全破壞了空調(diào)機(jī)組的運(yùn)行。鑒于此，本項(xiàng)目采用了單獨(dú)冷水機(jī)組為該轉(zhuǎn)輪空調(diào)機(jī)組供冷。運(yùn)行至今，避免了上述情況的發(fā)生。

5.2 與GMP的符合性

GMP對設(shè)備明確規(guī)定需要經(jīng)過從URS到PQ的確認(rèn)過程，才能投入正常使用。

用戶需求（URS）：需要與供應(yīng)商確認(rèn)的有工藝和性能、安全、安裝區(qū)域或位置、安裝環(huán)境、電力、實(shí)施的公用系統(tǒng)、外觀材質(zhì)、控制系統(tǒng)、清潔、文件、設(shè)備轉(zhuǎn)運(yùn)、服務(wù)與維護(hù)、驗(yàn)證等。在設(shè)備供應(yīng)的意向階段，將可能存在的問題和要求以文件的形式加以固化，并作為供應(yīng)商的投標(biāo)文件的組成部分，對以后設(shè)備驗(yàn)收以及商務(wù)履約有極大的益處。

設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQ）：在中標(biāo)后，應(yīng)就設(shè)備的細(xì)節(jié)進(jìn)行詳細(xì)地協(xié)商，可以涵蓋URS文件中的部分或全部要求，并在此基礎(chǔ)上對其做出詳細(xì)的約定，最終形成雙方達(dá)成一致的設(shè)計(jì)文件。經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)后，方可簽訂正式商務(wù)合同，供貨商方可進(jìn)行制造。

工廠驗(yàn)收（FAT）：對設(shè)備按雙方約定并經(jīng)批準(zhǔn)的方案在制造工廠進(jìn)行現(xiàn)場測試，主要涉及設(shè)備文件、設(shè)備安裝現(xiàn)場、公用工程連接、安全性能、設(shè)備構(gòu)造、操作控制、運(yùn)行狀態(tài)。確認(rèn)得到認(rèn)可表示該設(shè)備的生產(chǎn)制造過程符合要求，可以協(xié)商發(fā)運(yùn)事宜。

設(shè)備現(xiàn)場驗(yàn)收（SAT）：由于該設(shè)備是整體運(yùn)輸，以及前期的FAT只對該設(shè)備做了靜態(tài)的確認(rèn)，還應(yīng)做現(xiàn)場驗(yàn)收。SAT得到批準(zhǔn)后，可以安排對該設(shè)備進(jìn)行正式安裝，連接必需的公用配套實(shí)施。

安裝/運(yùn)行確認(rèn)（IQ/OQ）：與其他新購設(shè)備基本相同，是按照供貨商提供的公用配套圖紙按圖施工完成后，進(jìn)行試運(yùn)行，形成SOP，為PQ做好準(zhǔn)備。

性能確認(rèn)（PQ）：由于上述確認(rèn)過程均未有實(shí)際生產(chǎn)的熱、濕負(fù)荷，只能被認(rèn)為是對設(shè)備運(yùn)轉(zhuǎn)狀態(tài)的檢查，而轉(zhuǎn)輪空調(diào)機(jī)組性能的優(yōu)劣或是否符合設(shè)計(jì)文件的要求，只有通過性能確認(rèn)才能認(rèn)定，其是對設(shè)備的全負(fù)荷的現(xiàn)場性能檢測。測定的項(xiàng)目包括：在當(dāng)時(shí)天氣條件與全負(fù)荷生產(chǎn)狀態(tài)下，被處理空氣按前冷、轉(zhuǎn)輪、后冷以及送風(fēng)狀態(tài)等控制點(diǎn)測定其溫度、濕度、含水量以及回風(fēng)、新風(fēng)和送風(fēng)的風(fēng)量，生產(chǎn)區(qū)域檢測送風(fēng)量、回風(fēng)量、壓差梯度，達(dá)到設(shè)計(jì)溫濕度的時(shí)間、自凈時(shí)間、懸浮粒子數(shù)、沉降菌以及溫濕度的分布均勻度等指標(biāo)。

[1]陸耀慶主編.供暖通風(fēng)設(shè)計(jì)手冊[M].中國建筑工業(yè)出版社，1987.

[2]陸耀慶主編.實(shí)用供熱空調(diào)設(shè)計(jì)手冊[M].中國建筑工業(yè)出版社，2007.