王亭亭，王志芳，李沖，鄭麗麗

?

罕少見病例

非ACTH依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)樣增生2例并文獻復(fù)習(xí)

王亭亭，王志芳，李沖，鄭麗麗

促腎上腺皮質(zhì)激素；腎上腺大結(jié)節(jié)狀增生；診斷；治療

【DOI】 10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.04.027

例1，男，39歲。因發(fā)現(xiàn)腎上腺占位1周于2014年8月11日入院。患者入院1周前體檢CT示雙側(cè)腎上腺多發(fā)占位。高血壓病史6年，規(guī)律服用“拜新同、倍他樂克、鹽酸特拉唑嗪片”，偶測血壓150/86 mm Hg。糖尿病病史1年，皮下注射諾和靈、長秀霖胰島素，血糖控制可。入院查體：血壓160/110 mm Hg，多血質(zhì)貌，滿月臉，向心性肥胖，下腹部、腋下、大腿內(nèi)側(cè)及膝后可見暗紅色梭形皮紋，頸背部脂肪堆積。血漿ACTH 8∶00 4.1 pg/ml(正常范圍7.2～63.3 pg/ml)，16∶00 3.6 pg/ml(正常范圍4～32 pg/ml)；血漿皮質(zhì)醇(F)8∶00 753 ng/ml(正常范圍171～536 ng/ml)，16∶00 612 ng/ml(正常范圍64～327 ng/ml)；尿游離皮質(zhì)醇(UFC)778 nmol/d(正常范圍73～372 nmol/d)。小劑量地塞米松抑制試驗(LDDST)及大劑量地塞米松抑制試驗(HDDST)均不被抑制。CT示雙側(cè)腎上腺增大，增強掃描輕度強化(圖1)。垂體MR掃描正常。骨密度示腰椎部重度骨質(zhì)疏松。異常受體表達興奮試驗顯示，達必佳試驗中血F較基線增加26.5%，呈部分陽性，體位試驗、標準餐試驗、垂體后葉素試驗、西沙比利試驗血F均無明顯升高。術(shù)中見右腎上腺8 cm×5 cm×3 cm，呈灰黃色彌漫性結(jié)節(jié)樣改變，質(zhì)中。病理檢查見右腎上腺呈大結(jié)節(jié)樣增生，結(jié)節(jié)主要由亮細胞組成，結(jié)節(jié)間皮質(zhì)非壓迫性萎縮，髓質(zhì)正常。病理檢查診斷為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生。術(shù)后短期服用強的松，面部潮紅癥狀、血壓、血糖均明顯好轉(zhuǎn)。

注：A.水平位；B.冠狀位圖1 腎上腺CT示增生的腎上腺組織，失去正常形態(tài)

例2.女，69歲。因發(fā)現(xiàn)血壓高20年，發(fā)作性升高2個月于2013年12月25日入院。1993年患者體檢發(fā)現(xiàn)血壓高，先后口服“利血平、硝苯地平”等(具體不詳)，未監(jiān)測血壓。入院前2個月出現(xiàn)發(fā)作性血壓升高，發(fā)作時血壓可達200/80 mm Hg，伴頭暈、頭痛、行走不穩(wěn)，偶有四肢無力，當?shù)蒯t(yī)院CT考慮雙側(cè)腎上腺良性占位。既往糖尿病史20年，未規(guī)律用藥。入院查體：血壓166/80 mm Hg，無滿月臉、水牛背、向心性肥胖。血漿ACTH 8∶00 13.6 pg/ml，16∶00 13.1 pg/ml；血F 8∶00 452.1 ng/ml，16∶00 256.6 ng/ml；尿UFC 258 nmol/d。LDDST及HDDST均不被抑制。腎上腺增強CT示雙腎上腺軟組織占位影，周緣見分葉，增強后中度不均勻強化。MR示多發(fā)腦梗死，垂體正常。體位試驗、垂體后葉素試驗中血F較基線分別增加46.4%、202%。垂體后葉素試驗陽性，針對性選擇ACEI類藥物，硝苯地平控釋片40 mg，每天2次，培哚普利片8 mg，每天1次，血壓波動在130/70 mm Hg左右。服藥4個月后血壓再次升高，波動于160/80 mm Hg左右，患者要求手術(shù)。術(shù)中見右腎上腺6 cm×4 cm×2 cm，其上布滿0.5～2.5 cm金黃色結(jié)節(jié)，質(zhì)軟。病理改變同前，診斷為腎上腺皮質(zhì)結(jié)節(jié)狀增生。術(shù)后6個月隨訪，口服潑尼松，血壓130/90 mm Hg。

討 論 非ACTH依賴性腎上腺上腺大結(jié)節(jié)樣增生(AIMAH)最早由Kirschner于1964年報告，病因仍不明確。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)精氨酸加壓素(AVP)、抑胃肽(GIP)、兒茶酚胺(CA)、黃體生成素(LH)、β2-腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)、血管緊張素II等受體在腎上腺異常表達可刺激腎上腺皮質(zhì)細胞異常增生、促進皮質(zhì)醇分泌引起AIMAH[1～3]。也有研究發(fā)現(xiàn)腎上腺異位受體通過激發(fā)cAMP依賴的蛋白激酶A途徑、膜通道途徑等促進皮質(zhì)醇分泌，進而導(dǎo)致AIMAH[4]。AIMAH絕大多數(shù)為散發(fā)病例，目前認為可能與遺傳有關(guān)，有家族性傾向，并呈現(xiàn)常染色體顯性遺傳[1，5]。

AIMAH起病隱匿，發(fā)病年齡偏大，病程相對較長，緩慢進展，男女比例相近[6，7]。具有以下特點：(1)絕大多數(shù)有庫欣綜合征(CS)表現(xiàn)，也有部分僅有高血壓、糖尿病等非特異癥狀；(2)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)雙側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)增生或占位，垂體無異常；(3)血F升高，ACTH水平低下或正常，LDDST、HDDST不被抑制；(4)確診依賴于病理學(xué)檢查：腎上腺有單個或多個直徑為0.5～3.0 cm金黃色結(jié)節(jié)，顯微鏡下見結(jié)節(jié)由透明細胞和致密細胞組成，結(jié)節(jié)間組織可見增生或萎縮，少見核異型，核分裂罕見[3，8]。本組例1具有典型CS表現(xiàn)，2例均有糖尿病、高血壓、骨質(zhì)疏松，皮質(zhì)醇節(jié)律紊亂，LDDST、HDDST不被抑制，CT示雙側(cè)腎上腺占位，結(jié)合病理檢查確診為AIMAH。

AIMAH需與以雙側(cè)腎上腺病變?yōu)樘卣鞯钠渌膊∠噼b別：(1)庫欣病、異位ACTH綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥(CAH)。異位ACTH綜合征血漿ACTH水平往往升高。CAH自幼發(fā)病，通過皮質(zhì)醇治療可使增生的腎上腺消退。庫欣病、CAH可被HDDST所抑制，異位ACTH綜合征雖不被HDDST抑制，切除產(chǎn)生ACTH的腫物后腎上腺增生可消退。(2)原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)增生(PPNAD)。PPNAD是一種罕見的先天性疾病，發(fā)病年齡早，癥狀輕，增生的腎上腺體積小，其腎上腺結(jié)節(jié)直徑一般<6 mm，且滿布色素沉著[3，8，9]。(3)腎上腺皮質(zhì)腺瘤。多為單側(cè)病變，極少雙側(cè)病變，與AIMAH生化檢查雖基本一致，但腺瘤常有明確的包膜及腫瘤的病理特點。

AIMAH的常規(guī)治療是雙側(cè)腎上腺切除術(shù),術(shù)后給予糖皮質(zhì)激素藥物替代治療。有研究認為，單側(cè)腎上腺切除可改善多數(shù)患者的CS表現(xiàn)、胰島素抵抗及血糖水平，避免皮質(zhì)功能低下[8，10]。通過體內(nèi)試驗可篩查AIMAH異位受體的存在，應(yīng)用生理性或藥物調(diào)節(jié)潛在異位受體的配體水平，觀察血皮質(zhì)醇的變化，結(jié)果定義變化<25%者為無反應(yīng)，25%～49%為部分反應(yīng)，≥50%為陽性反應(yīng)。國內(nèi)曾有報道應(yīng)用普萘洛爾對體位試驗陽性的AIMAH患者進行治療，發(fā)現(xiàn)在服藥過程中可以抑制腎上腺皮質(zhì)醇分泌，緩解癥狀[11]。例1行單側(cè)腎上腺切除，術(shù)后CS癥狀緩解。例2垂體后葉素試驗陽性，給予培哚普利片口服4個月后因血壓再次升高而停藥行單側(cè)腎上腺切除術(shù)，血壓控制可。藥物治療給AIMAH患者提供了一個新的方案，但可能出現(xiàn)不耐受藥物不良反應(yīng)或耐藥情況，遠期療效需要更多的臨床觀察驗證。

綜上，AIMAH較為罕見，臨床表現(xiàn)多不典型，以高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松等非特異性癥狀就診的患者可先行腎上腺CT初篩，影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)腎上腺增大或大結(jié)節(jié)樣增生者應(yīng)明確有無AIMAH。

1 Lee S,Hwang R,Lee J,et al.Ectopic expression of vasopressin V1b and V2 receptors in the adrenal glands of familial ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia[J].Clin Endocrinol (Oxf),2005,63(6):625-630.

2 Christopoulos S,Bourdeau I,Lacroix A,et al.Aberrant expression of hormone receptors in adrenal Cushing's syndrome[J].Pituitary,2004,7(4):225-235.

3 Swain JM,Grant CS,Schlinkert RT,et al.Corticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia-A clinicopathologic correlation[J].Arch Surg,1998,133(5):541-545.

4 Louiset E,Contesse V,Groussin L,et al.Expression of serotonin(7) receptor and coupling of ectopic receptors to protein kinase A and Ionic currents in adrenocorticotropin-independent macronodular adrenal hyperplasia causing Cushing's syndrome[J].J Clin Endocrinol & Metabol,2006,91(11):4578-4586.

5 張學(xué)斌,李漢忠,孫昊.4個家族性ACTH-非依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生家系的臨床及遺傳學(xué)分析[J].臨床泌尿外科雜志,2010,25(6):424-428.

6 Lacroix A,Ndiaye N,Tremblay J,et al.Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing's syndrome[J].Endocr Rev,2001,22(1):75-110.

7 張倩,竇京濤,谷偉軍,等.非ACTH依賴性雙側(cè)腎上腺大結(jié)節(jié)增生患者的臨床特點分析[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011,27(11):892-896.

8 張波,路召麟,李漢忠,等.ACTH非依賴性大結(jié)節(jié)樣腎上腺增生(附3例報告)[J].中華泌尿外科雜志,2000,21(10):584-586.

9 李江源,高江平,母義明,等.原發(fā)性色素結(jié)節(jié)性腎上腺皮質(zhì)異常增生型庫欣綜合征[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志,1996,21(5):395-396.

10 Ogura M,Kusaka I,Nagasaka S,et al.Unilateral adrenalectomy improves insulin resistance and diabetes mellitus in a patient with ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia[J].Endocr J,2003,50(6):715-721.

11 李慶玲,郭若汨,陳黎紅,等.促腎上腺皮質(zhì)激素非依賴性腎上腺皮質(zhì)大結(jié)節(jié)樣增生的臨床研究[J].中華內(nèi)科雜志,2013,52(9):737-740.

450052 鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科

鄭麗麗，E-mail:zhengli63162@126.com

2015-01-03)