徐娟 徐鵬 王倩

（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京210036）

優(yōu)選奧硝唑薄膜衣片制粒工藝研究

徐娟 徐鵬 王倩

（南京圣和藥業(yè)股份有限公司，江蘇南京210036）

為了改善奧硝唑薄膜衣片的溶出度和片面外觀，對其制粒工藝進行了研究。采用L9（34）正交試驗，選擇了可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉3個因素，以奧硝唑薄膜衣片的顆粒性狀、顆粒水分、片面外觀、崩解時間、溶出度檢測和含量檢測為考察指標，對其制粒工藝進行了優(yōu)化。試驗結果證明，優(yōu)選的奧硝唑薄膜衣片制粒工藝合理、重現(xiàn)性好、穩(wěn)定性強，能用于奧硝唑薄膜衣片的生產(chǎn)。

正交試驗；奧硝唑薄膜衣片；制粒工藝

0 引言

奧硝唑薄膜衣片是《中國藥典》2010版第二增補本收載的品種，用于治療由厭氧菌引起的多種疾病，由男女泌尿生殖道毛滴蟲、賈第氏鞭毛蟲感染引起的疾病，腸、肝阿米巴蟲病，由腸、肝變形蟲感染引起的疾病，以及用于預防和治療各科手術后的厭氧菌感染。該品種為薄膜衣片，即原料藥奧硝唑與可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等輔料混合制粒，顆粒干燥后加入適量硬脂酸鎂混勻壓片，包薄膜衣而成。

本次工藝研究對象為奧硝唑薄膜衣片。由于薄膜衣片存在溶出度檢測不易合格、可壓性差、片面易出現(xiàn)麻面等問題，加大了制劑生產(chǎn)的控制難度，故采用正交試驗法對其制粒工藝進行優(yōu)選，為該制劑的順利生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 實驗材料

1.1 設備

HLSG-50混合制粒機、YK型搖擺式顆粒機、KZL-180快速整粒機、CT-C-Ⅱ型熱風循環(huán)烘箱、SYH三維運動混合機、ZP37A旋轉式壓片機、BG型高效包衣機。

1.2 原輔料

原料：奧硝唑；輔料：可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂、OY-C-7000A（歐巴代）白色包衣粉、95％乙醇等。原輔料由我公司供應部購進，經(jīng)公司實驗室檢測，符合《中國藥典》規(guī)定。

2 工藝考察

2.1 因素水平的確定

以奧硝唑薄膜衣片的崩解時間和含量檢測為考察指標，選擇可壓性淀粉、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉3個因素，每個因素選3個水平，確定各種輔料的比例在片劑中的最佳用量。在固定片重和主藥成分含量的情況下，通過調(diào)節(jié)羧甲基淀粉鈉的用量來調(diào)節(jié)片重，以保證樣品的片面外觀整潔光亮，崩解速度快，溶出度符合藥典要求。

采用L9（34）正交試驗表進行制粒工藝的優(yōu)化篩選，其因素水平表如表1所示。

2.2 實驗方法與結果

根據(jù)L9（34）正交試驗表安排試驗，以溶出度為考察指標，試驗安排及結果如表2所示，溶出度方差分析如表3所示。

表1 因素水平表

表2 正交試驗安排與結果

表3 溶出度方差分析

2.3 結果分析

由上述方差分析結果可知，對溶出度影響最大的因素為十二烷基硫酸鈉，影響制粒工藝的因素主次順序為C＞A＞B，制粒最佳工藝為A2B3C3，即可壓性淀粉3％、羧甲基淀粉鈉5％、十二烷基硫酸鈉0.8％。

2.4 最佳工藝條件驗證

2.4.1 最佳制粒工藝

以10 000片奧硝唑薄膜衣片為例，設計每片含量0.5 g、片重0.53 g。

制粒：將可壓性淀粉150 g、羧甲基淀粉鈉150 g、十二烷基硫酸鈉40 g輔料等量遞增法混勻后，與奧硝唑5 kg置于HLSG-50混合制粒機混合5 min，加入8％的淀粉漿溶液（晾至室溫，用量為干粉的10％～15％），攪拌切碎成顆粒，濕混3 min，制成軟材出料；過YK型搖擺式顆粒機14目篩網(wǎng)制粒。

干燥：采用CT-C-Ⅱ型熱風循環(huán)烘箱干燥，溫度50～60 ℃、時間3～4 h。

整粒：KZL-180快速整粒機14目整粒。

混合：外加羧甲基淀粉鈉100 g與硬脂酸鎂50 g混合，過80目篩，采用SYH三維運動混合機混合，混合轉速8 r/min、混合時間20 min。

2.4.1.1 顆粒合格標準

顆粒外觀：粒度均一；顆粒性狀：應為白色或類白色顆粒；顆粒水分：≤3.0％。

含量測定：以設計每片含量0.5 g為例，含奧硝唑應為標示量的93.0％～107.0％。

2.4.1.2 檢測結果對比

連續(xù)試驗3次，以每次10 000片進行檢測，確認其重現(xiàn)性。顆粒質(zhì)量檢測對比如表4所示。

2.4.2.2 檢測結果對比

連續(xù)試驗3次，以每次10 000片進行檢測，以確認其重現(xiàn)性。素片質(zhì)量檢測對比如表5所示。

經(jīng)過檢測對比得出：素片性狀、崩解時間、素片含量測定等檢測項均符合質(zhì)量標準要求。

2.4.3 包衣工藝

將素片投入包衣鍋中，進風溫度：60～95 ℃；出風溫度：30～50 ℃；包衣鍋轉速：6 r/min。將素片預熱15～30 min后，噴以處方量的10％的乙醇包衣液（OY-C-7000A歐巴代、白色包衣粉）500 g，加

表4 顆粒質(zhì)量檢測對比

經(jīng)過檢測對比得出：顆粒性狀、顆粒水分、顆粒含量測定等檢測項均符合質(zhì)量標準要求。

2.4.2 壓片工藝

工藝條件：

（1）沖模為橢圓異形Φ11 mm；

（2）硬度4.0 kg；

（3）重量差異±4.0％；

（4）壓片機轉速：26 r/min。

2.4.2.1 素片合格標準

素片性狀：應為白色或類白色片；崩解時限：不得超過20 min。

含量測定：以設計每片含量0.5 g為例，含奧硝唑應為標示量的93.0％～107.0％。入95％的乙醇4.5 kg，攪拌45 min，壓縮空氣壓力≥0.4 MPa；待包衣片干燥后，晾片20～30 min收料。

2.4.3.1 薄膜衣片合格標準

外觀性狀：片面光潔、邊角圓整；

除去包衣后應顯白色或類白色；

溶出度：限度為標示量的80％；

有關物質(zhì)：各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積（≤1.0％）；

含量：含奧硝唑應為標示量的93.0％～107.0％。

2.4.3.2 檢測結果對比

連續(xù)試驗3次，以每次10 000片進行檢測，以確認其重現(xiàn)性。薄膜衣片質(zhì)量檢測對比如表6所示。

表5 素片質(zhì)量檢測對比

經(jīng)過檢測對比得出：包衣片外觀形狀、溶出度、有關物質(zhì)、含量測定等檢測項均符合標準要求。

表6 薄膜衣片質(zhì)量檢測對比

3 結語

優(yōu)選的奧硝唑薄膜衣片最佳制粒工藝為：可壓性淀粉3％、羧甲基淀粉鈉5％、十二烷基硫酸鈉0.8％。經(jīng)過對試制的薄膜衣片進行各項檢查得出，片面外觀光潔、邊角圓整，溶出度限度、有關物質(zhì)、含量測定等檢測項均符合質(zhì)量標準要求，表明該制粒工藝可用于奧硝唑薄膜衣片的實際生產(chǎn)。

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2015-11-02

徐娟（1984—），女，江蘇南京人，助理工程師，研究方向：制劑研發(fā)。

徐鵬（1987—），男，江蘇南京人，助理工程師，研究方向：質(zhì)量保證。

王倩（1986—），女，江蘇南京人，助理工程師，研究方向：質(zhì)量保證。