王旭明 林淘曦 蘇娜 譚國英

（廣東東陽光藥業(yè)有限公司，廣東東莞523871）

基于QbD理念的口服固體制劑仿制藥的研發(fā)思路探析

王旭明 林淘曦 蘇娜 譚國英

（廣東東陽光藥業(yè)有限公司，廣東東莞523871）

重點(diǎn)解讀了ICH Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）和Q10（藥品質(zhì)量系統(tǒng)）指南的核心內(nèi)容，結(jié)合國內(nèi)外QbD應(yīng)用實(shí)例，闡述了如何運(yùn)用QbD理念進(jìn)行口服固體制劑仿制藥的研發(fā)，以期為國內(nèi)的仿制藥研發(fā)工作提供借鑒。

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理；藥品質(zhì)量系統(tǒng)；仿制藥研發(fā)

0 引言

近年來，隨著藥品生產(chǎn)企業(yè)的不斷發(fā)展，人們對藥品質(zhì)量進(jìn)行科學(xué)監(jiān)管的呼聲不斷高漲，在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）的相關(guān)質(zhì)量指南不斷出臺的推動下，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）的理念已逐漸成為制藥界的共識。

本文將重點(diǎn)解讀ICH Q8（藥物研發(fā)）、Q9（質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理）和Q10（藥品質(zhì)量系統(tǒng)）指南的核心內(nèi)容，并結(jié)合國內(nèi)外QbD的應(yīng)用實(shí)例來闡述如何運(yùn)用QbD理念進(jìn)行口服固體制劑仿制藥的研發(fā)，為國內(nèi)的仿制藥研發(fā)工作提供借鑒。

1 “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念簡介

“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（Quality by design，QbD）是一種科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)分析的藥物研發(fā)方法，其是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量為研發(fā)起點(diǎn)，在了解關(guān)鍵物料屬性的基礎(chǔ)上，通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析，找出影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)，在物料特性、工藝環(huán)境等多個影響因素下，建立工藝穩(wěn)定且能滿足產(chǎn)品性能的設(shè)計(jì)空間，并根據(jù)設(shè)計(jì)空間，建立質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理，確立藥品質(zhì)量控制策略和質(zhì)量控制體系。

QbD理念是將藥品質(zhì)量控制的基礎(chǔ)管理點(diǎn)更進(jìn)一步前移至藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)不合理而可能對產(chǎn)品帶來的不利影響。根據(jù)這一模式，在藥品的設(shè)計(jì)與研發(fā)階段，首先要進(jìn)行全面的考慮，綜合確定目標(biāo)藥品，然后通過充分的優(yōu)化、篩選、驗(yàn)證，確定合理可行的生產(chǎn)工藝，最終根據(jù)生產(chǎn)過程中的有效控制和質(zhì)量保證進(jìn)行生產(chǎn)與檢驗(yàn)，從而比較全面地控制藥品質(zhì)量。其總體思路如圖1所示。

2 QbD理念的運(yùn)用思路

在口服固體制劑仿制藥的研發(fā)過程中，運(yùn)用QbD理念，可獲得對產(chǎn)品和工藝的系統(tǒng)性的理解，從而更好地控制產(chǎn)品質(zhì)量。

QbD理念運(yùn)用于仿制藥研發(fā)的總體思路如圖2所示。

2.1 參比制劑的研究

仿制藥研發(fā)必須參考原研參比制劑，且需保持與參比有相同的活性成分、劑型、規(guī)格、給藥途徑和適應(yīng)癥，最終證明與原研參比的藥學(xué)等效。因此，研發(fā)前期需對官方指定的參比制劑有全面深入的了解，根據(jù)參比標(biāo)簽中的信息和對參比的考察，了解其臨床、藥代動力學(xué)、理化性質(zhì)、組成成分等方面的信息，為后續(xù)開發(fā)仿制藥并使其與參比制劑藥學(xué)等效提供基礎(chǔ)。

圖1 “質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”（QbD）理念的總體思路

圖2 QbD運(yùn)用于仿制藥研發(fā)的總體思路

2.2 產(chǎn)品目標(biāo)質(zhì)量屬性的確定

基于前期對參比制劑和原料藥性質(zhì)等全面深入的了解，考慮到產(chǎn)品的安全性和有效性，從理論上對藥品質(zhì)量特性進(jìn)行前瞻性總結(jié)，定義成品的目標(biāo)質(zhì)量屬性（如劑型、作用機(jī)制、給藥途徑、規(guī)格、穩(wěn)定性、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出、溶殘、微生物、包裝系統(tǒng)等），以保證仿制藥與參比制劑具有等效的安全性和有效性。

2.3 產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定

基于風(fēng)險(xiǎn)評估，考慮到可能會對患者造成的傷害程度（安全性和療效），確定成品關(guān)鍵質(zhì)量屬性。對不受處方和工藝變量影響的關(guān)鍵工藝參數(shù)，在后續(xù)研發(fā)中可不予考慮。反之，則需考慮。

對于固體制劑來講，一般是將影響成品純度、療效、藥物釋放和成品穩(wěn)定性的屬性定義為物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定思路如圖3所示。

2.4 確定可能影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的處方和工藝因素

在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程中，使用正式的風(fēng)險(xiǎn)管理過程（認(rèn)可的方法和/或內(nèi)部程序，如標(biāo)準(zhǔn)操作程序）并非總是合適或必要的。使用非正式的風(fēng)險(xiǎn)管理過程（基于先前經(jīng)驗(yàn)和/或內(nèi)部程序）也可視為可接受的。

實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理時應(yīng)考慮兩個主要原則：（1）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的評估應(yīng)基于科學(xué)知識，并最終與保護(hù)患者相聯(lián)系；（2）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程投入的努力程度、管理的正式程度及文件管理水平應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)水平相一致。

首先，運(yùn)用風(fēng)險(xiǎn)評估工具（如故障模式影響分析、故障樹形圖分析、危害分析與關(guān)鍵控制點(diǎn)、危害性與可操作性研究、統(tǒng)計(jì)工具）或先前的經(jīng)驗(yàn)，確定可能對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的處方因素（如原料藥性質(zhì)、輔料型號、性質(zhì)、用量），并對其進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)排序（低、中、高）?；谙惹敖?jīng)驗(yàn)或通過后續(xù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，降低其中高風(fēng)險(xiǎn)的因素風(fēng)險(xiǎn)，從而得到最終處方?；赒bD的處方因素風(fēng)險(xiǎn)評估舉例如圖4所示。

圖3 產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確定思路

確定了產(chǎn)品的最終處方后，對整個藥品生產(chǎn)工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，確定可能影響最終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝步驟。隨后，對每個有風(fēng)險(xiǎn)的工藝步驟進(jìn)行詳細(xì)評估，確定每個工藝步驟中可能會影響輸出物料屬性的關(guān)鍵性因素（如輸入物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)、人員和設(shè)備等），并對這些高風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵性因素通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)考察降低其風(fēng)險(xiǎn)，得到最終的產(chǎn)品工藝。

圖5為基于QbD理念的濕法制粒工藝風(fēng)險(xiǎn)評估舉例，以上處方和工藝因素的風(fēng)險(xiǎn)評估總體思路如圖6（魚骨圖）所示。

圖4 基于QbD的處方因素風(fēng)險(xiǎn)評估舉例

2.5 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立高風(fēng)險(xiǎn)因素的設(shè)計(jì)空間

在處方和工藝開發(fā)中，通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，建立高風(fēng)險(xiǎn)因素的設(shè)計(jì)空間。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)，變量或?qū)傩詤?shù)的變化將不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響，通過對產(chǎn)品和工藝的進(jìn)一步理解，可基于設(shè)計(jì)空間將其控制在更窄范圍內(nèi)，更好地保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。對設(shè)計(jì)空間的理解如圖7所示。

另外，工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間可能會受規(guī)模設(shè)備的影響，還需考慮在不同規(guī)模設(shè)備下（小試、中試、放大、生產(chǎn)規(guī)模等）工藝參數(shù)設(shè)計(jì)空間之間的聯(lián)系，確定產(chǎn)品最終生產(chǎn)規(guī)模下的工藝參數(shù)。

2.6 控制策略

圖5 基于QbD理念的濕法制粒工藝風(fēng)險(xiǎn)評估舉例

基于以上對產(chǎn)品和工藝的理解（從小試到放大到生產(chǎn)規(guī)模），獲得產(chǎn)品質(zhì)量的控制策略。控制策略包括：物料（如原料藥、輔料、包材）質(zhì)量屬性的控制、各關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制、各工藝步驟的中控措施等。

通過控制策略，對產(chǎn)品生產(chǎn)過程進(jìn)行有效控制，從而比較全面地控制藥品的質(zhì)量。

2.7 產(chǎn)品生命周期的管理和持續(xù)改進(jìn)

在產(chǎn)品生命周期內(nèi)，隨著對產(chǎn)品和工藝的深入理解，持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量。

圖6 風(fēng)險(xiǎn)評估思路示例（濕法制粒工藝）

圖7 對設(shè)計(jì)空間的理解

3 結(jié)語

隨著藥品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)日益豐富，將QbD運(yùn)用于藥物研發(fā)是一種必然趨勢，也是更有效地保證最終產(chǎn)品質(zhì)量和用藥安全性的一種方法和手段。實(shí)施QbD理念，將對藥品的控制系統(tǒng)地貫徹到藥品的設(shè)計(jì)、生產(chǎn)和檢驗(yàn)的全過程，有助于全面提高我國藥品生產(chǎn)水平和質(zhì)量，并利于企業(yè)獲得國際商機(jī)。

2015-11-24

王旭明（1979—），男，甘肅天水人，工程師，研究方向：藥物制劑學(xué)。