趙文飛 孫翠萍 馬曉燕 趙文文 張玲 王頌平 魏紅梅

(青島市中心(腫瘤)醫(yī)院腫瘤綜合治療科，山東青島266000)

恩度單藥與恩度聯(lián)合化療腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的臨床研究*

趙文飛 孫翠萍 馬曉燕 趙文文 張玲 王頌平 魏紅梅

(青島市中心(腫瘤)醫(yī)院腫瘤綜合治療科，山東青島266000)

目的觀察恩度單藥、恩度聯(lián)合順鉑與順鉑單藥腔內(nèi)灌注治療惡性胸腔積液的療效及安全性。方法選取54例惡性胸腔積液患者，采用腔內(nèi)灌注藥物治療，其中恩度單藥18例、恩度聯(lián)合順鉑18例，單藥順鉑18例。具體方法:恩度60 mg/次，q3d(d1、d4、d7);順鉑60 mg/次(d2、d8)。21天為1周期，2個(gè)周期治療后評(píng)價(jià)生活質(zhì)量和VEGF，并按WHO胸腹水評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和NCI-CTC AE 3.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分別評(píng)價(jià)療效和毒副反應(yīng)。結(jié)果所有患者均完成2周期以上治療，均能進(jìn)行客觀療效及安全性評(píng)價(jià)。腔內(nèi)恩度單藥、聯(lián)合化療、腔內(nèi)順鉑單藥治療的有效率分別為50.0％(CR 1例，PR 8例，SD 6例)、83.3％(CR 2例，PR 13例，SD 3例)和44.4％(CR 0例，PR 8例，SD 7例)。生活質(zhì)量方面:聯(lián)合組改善率最高，單藥順鉑組最低。VEGF也以聯(lián)合組下降最顯著，單藥順鉑組下降最少。3～4級(jí)毒副反應(yīng)主要為白細(xì)胞減少、血小板減少、惡心嘔吐和乏力，均發(fā)生在順鉑治療組，無(wú)治療相關(guān)性死亡發(fā)生。且恩度聯(lián)合順鉑組與順鉑單藥組在毒副反應(yīng)方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論恩度單藥腔內(nèi)治療惡性胸膜腔積液與單用順鉑療效相當(dāng)，兩藥聯(lián)合療效更優(yōu)，且安全性好。

重組人血管內(nèi)皮抑素/恩度;惡性胸膜腔積液;化療

惡性胸腔積液是晚期惡性腫瘤的常見(jiàn)并發(fā)癥，臨床治療效果不理想，大量難控的胸腔積液會(huì)嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，甚至危及生命［1］。惡性胸腔積液形成的主要原因?yàn)槟[瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸膜，腫瘤新生血管生成、VEGF水平升高及血管滲透性增高等［2］。研究顯示貝伐珠單抗(VEGF拮抗劑)在惡性漿膜腔積液治療中存在顯著療效，且該療效與VEGF值的下降水平呈正相關(guān)［3］。因此如何有效控制漿膜腔積液中VEGF的表達(dá)，減少腫瘤血管的生成，成為有效控制漿膜腔積液的重要手段。重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度)，為我國(guó)自主研發(fā)的新型抗腫瘤血管生成藥物，能強(qiáng)效抑制VEGF。在部分基礎(chǔ)及臨床研究中證實(shí)，該藥腔內(nèi)應(yīng)用不僅能抑制漿膜腔內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)，還能有效控制惡性漿膜腔積液的生成，在與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)顯示協(xié)同作用［4，5］?，F(xiàn)將我院自2011～2014年應(yīng)用恩度治療胸腔積液的相關(guān)情況報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

全組54例患者均經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)證實(shí)為惡性胸腔積液，呈中等量以上，ECOG評(píng)分1～3分，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。近1個(gè)月內(nèi)未行胸腔內(nèi)用藥，無(wú)胸膜粘連。病種包括(非小細(xì)胞肺癌20例，乳腺癌12例，小細(xì)胞肺癌8例、食管癌6例、惡性淋巴瘤8例)。將患者隨機(jī)分為3組，恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，52005008)單藥組18例，恩度聯(lián)合順鉑組即聯(lián)合組18例，單藥順鉑(江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，H20010743)組18例。3組在性別、年齡、病程等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法

所有患者均采用B超定位后行胸膜腔穿刺置管術(shù)，以便胸水引流及胸腔內(nèi)藥物灌注。藥物灌注治療前，均盡可能抽凈胸水。恩度單藥治療組:腔內(nèi)注射恩度60 mg/次，q3d(d1、d4、d7)，灌注后囑患者變換體位，促進(jìn)藥物在胸腔內(nèi)盡可能分布吸收均勻，恩度連用2周，21天為1周期;腔內(nèi)恩度聯(lián)合化療組:恩度用法同上，腔內(nèi)灌注順鉑(PDD)每次60 mg入0.9％氯化鈉注射液500ml胸腔注入，qw(d2、d8)，21天為1周期;單藥順鉑組:順鉑用法同上。灌注化療藥物前常規(guī)止吐、保胃，并給予適當(dāng)補(bǔ)液及對(duì)癥支持治療。每周復(fù)查血常規(guī)及肝腎功并檢測(cè)心電圖變化，出現(xiàn)異常者，立即給予相應(yīng)治療。

1.3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

采用WHO制定的胸腹水評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR):胸腹腔積液完全消失，持續(xù)4周以上;部分緩解(PR):胸腹腔積液較治療前減少50％以上(以B超檢查所見(jiàn)積液最大深度為準(zhǔn))，持續(xù)4周;疾病穩(wěn)定(SD):胸腹腔積液較治療前減少不足50％或增加不超過(guò)25％;疾病進(jìn)展(PD):胸腹腔積液較治療前增加超過(guò)25％。以CR+PR計(jì)算有效率(RR)。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP):自治療開(kāi)始至首次發(fā)現(xiàn)積液進(jìn)展的時(shí)間。生活質(zhì)量參照KPS評(píng)分變化:治療后KPS評(píng)分增加≥10分為生活質(zhì)量改善;增加或減少＜10分為生活質(zhì)量穩(wěn)定;減少≥10分為生活質(zhì)量降低。藥物毒性按照NCI-CTC AE 3.0版的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，分為0～4級(jí)，3級(jí)以上為重度不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行處理。計(jì)量數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組近期療效比較見(jiàn)表1。

表1 三組近期療效比較

所有患者均完成2周期以上的治療。經(jīng)治療后，腔內(nèi)恩度單藥組完全緩解1例，部分緩解8例，穩(wěn)定6例，進(jìn)展3例，有效率為50.0％(9/18);腔內(nèi)恩度聯(lián)合化療組，完全緩解2例，部分緩解13例，穩(wěn)定3例，進(jìn)展0例，有效率為83.3％(15/18);腔內(nèi)順鉑單藥組經(jīng)治療后，完全緩解0例，部分緩解8例，穩(wěn)定7例，進(jìn)展3例，有效率為44.4％(8/18)。結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合順鉑組較單恩度及單順鉑組療效顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而單恩度組與單順鉑組比較療效相當(dāng)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 VEGF變化

見(jiàn)表2。

表2 三種治療方式前后VEGF的變化(±s，n=18)

表2 三種治療方式前后VEGF的變化(±s，n=18)

治療方式例數(shù)治療前后VEGF(Pg/ml)t P 9.6070.0000恩度聯(lián)合順鉑組18治療前580.3±16.3治療后單恩度組18治療前565.3±16.9治療后221.4±12.4 228.6±16.64.13720.0000單順鉑組18治療前556.3±14.4治療后398.6±26.91.92810.0000

統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示VEGF濃度經(jīng)三種治療方法后均顯著下降，且前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示恩度與化療均能降低VEGF，且以恩度及恩度聯(lián)合化療組對(duì)VEGF的作用顯著。

2.3 三組生活質(zhì)量比較

見(jiàn)表3。

表3 三組生活質(zhì)量比較

聯(lián)合組經(jīng)過(guò)2療程化療后，有16例生活質(zhì)量改善，占88.9％，2例生活質(zhì)量穩(wěn)定，占11.1％。無(wú)生活質(zhì)量下降。恩度單藥組有14例生活質(zhì)量改善，占77.78％，3例生活質(zhì)量穩(wěn)定，占16.67％。1例生活質(zhì)量下降，占5.6％。單藥順鉑組有6例生活質(zhì)量改善，占33.3％，8例生活質(zhì)量穩(wěn)定，占44.4％，4例生活質(zhì)量下降，占22.2％。聯(lián)合組的生活質(zhì)量改善率明顯高于單藥順鉑組，與單藥恩度組生活質(zhì)量改善相當(dāng)，恩度單藥組與聯(lián)合組生活質(zhì)量改善均顯著高于單藥順鉑組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 毒副反應(yīng)

治療過(guò)程中及治療結(jié)束后所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能及心功能損害，未出現(xiàn)3級(jí)以上的骨髓抑制。副反應(yīng)主要為消化道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐;其次為骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少和/或血小板減少，而上述反應(yīng)均發(fā)生在順鉑灌注組，均經(jīng)積極的治療后好轉(zhuǎn)，不影響繼續(xù)治療，三組均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。

3 討論

惡性腫瘤合并惡性胸腔積液的患者診斷時(shí)已屬晚期，此類患者的平均生存期僅為3-6月。如何有效控制惡性胸腔積液，防止其復(fù)發(fā)，對(duì)于改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存有重要意義［6］。目前治療惡性胸腔積液的方法很多，局部治療多采用漿膜腔穿刺反復(fù)引流，腔內(nèi)灌注化療藥物、生物制劑或中成藥物。其他還包括全身治療:化療、利尿、限鹽、補(bǔ)充白蛋白等，但其療效均不理想［7］。目前研究表明，惡性漿膜腔積液的產(chǎn)生機(jī)制有:(1)惡性腫瘤細(xì)胞能分泌VEGF等細(xì)胞因子，促使腫瘤新生血管生成及血管通透性增高等，進(jìn)而導(dǎo)致漿膜腔積液的產(chǎn)生。(2)腫瘤細(xì)胞阻塞了淋巴管，導(dǎo)致淋巴液吸收回流受阻，進(jìn)而引起水和蛋白質(zhì)等吸收障礙，潴留在漿膜腔內(nèi)。而VEGF是目前所知血管生長(zhǎng)因子中活性最強(qiáng)、特異性最高的［8，9］。研究證實(shí)VEGF在惡性漿膜腔積液的生成中起關(guān)鍵作用，尤其是血性積液。血性積液中VEGF濃度要顯著高于非血性積液，且血性積液常更難控制，預(yù)后更差。因此如何有效降低VEGF的表達(dá)，減少新生血管的生成，降低腫瘤血管的通透性，將起到控制漿膜腔積液，顯著改善患者生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存的作用。

恩度作為我國(guó)自主研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑素，具有顯著抗腫瘤血管新生的作用并能顯著降低VEGF的表達(dá)［10，11］。這已在部分基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)中證實(shí)。魏紅梅［12］等進(jìn)行的小鼠腹水瘤實(shí)驗(yàn)，采用恩度與化療藥物局部灌注治療，可以顯著降低惡性腹水中VEGF及其它生長(zhǎng)因子的表達(dá)，并且恩度與順鉑聯(lián)合腔內(nèi)給藥在抑制小鼠惡性腫瘤腹腔種植、腹水生成方面均較單藥作用顯著。國(guó)內(nèi)部分學(xué)者也在臨床應(yīng)用方面證實(shí)恩度單藥灌注的有效率為42％～59％(我科所做研究結(jié)果為50.0％)，而聯(lián)合細(xì)胞毒藥物的療效提升為45.5％～80.1％(我科所做研究結(jié)果為44.4％)，上述結(jié)果與我科所做的臨床研究結(jié)果基本一致。且研究證實(shí)VEGF在恩度聯(lián)合化療組下降最為顯著，而恩度單藥組較順鉑單藥組下降明顯，同時(shí)恩度較化療更能有效降低漿膜腔積液內(nèi)VEGF的濃度。以上研究證實(shí)，惡性漿膜腔積液局部灌注治療，恩度聯(lián)合順鉑優(yōu)于恩度單藥，順鉑與恩度單藥應(yīng)用兩者療效無(wú)顯著差異。恩度與順鉑腔內(nèi)灌注治療時(shí)療效提高而副反應(yīng)無(wú)相加，兩藥聯(lián)合灌注安全、可行。

從54例患者治療前后胸腔積液中VEGF表達(dá)結(jié)果來(lái)看，治療后胸腔積液VEGF明顯下降(P＜0.05)，考慮原因?yàn)?⑴.治療后腫瘤細(xì)胞大量壞死，VEGF分泌量減少;⑵.恩度抑制VEGF受體，抑制VEGF表達(dá)。

綜上所述，腔內(nèi)恩度聯(lián)合順鉑模式治療惡性胸腔積液近期療效明顯，兩藥聯(lián)合較單藥療效顯著。聯(lián)合給藥未增加副反應(yīng)的發(fā)生，兩藥聯(lián)合安全、可靠。機(jī)制考慮與恩度減少腔內(nèi)VEGF的表達(dá)相關(guān)。但由于本研究所觀察的病例數(shù)偏少，且未能完成生存隨訪，還有待于擴(kuò)大樣本長(zhǎng)期觀察遠(yuǎn)期療效。

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Clinical study of endostar on malignant cavity effusion

ZHAO Wen-fei SUN Cui-ping MA Xiao-yan ZHAO Wen-wen ZHANG Ling WANG Song-ping WEI Hong-me
(Qingdao Central Hospital，Qingdao 266000，China)

Objective:To observe the efficacy and safety of endostar on malignant pleural effusion，in case to explore the influences of different combination modalities on efficacy initially.Methods:54 patients with malignant pleural diagnosed were choosed.And they were randomly assigned into 3 groups，endostar group(60mg/time on d1，d4，d7);cisplatin group(60 mg/time on d2，d8);combined group(endostar 60mg/time on d1，d4，d7;cisplatin 60 mg/time on d2，d8).21 days to 1 cycle，after 2 cycles of treatment，To evaluate the quality of life and VEGF.According to the WHO chest water evaluation standard and NCI-CTC AE 3.0 classification standard evaluation of curative effect and adverse reaction，respectively.Results All patients completed treatment for more than 2 cycles，All able to objective curative effect and safety evaluation.Chest water control effectiveness in endostar group(50％，CR 1 case，PR 8 cases，SD 6 case)，combined group(83.3％，CR 2 case，PR 13 cases，SD 3 case)，cisplatin group(44.4％，CR 0 case，PR 8 cases，SD 7 case). The quality of life:combined group have the highest efficiency，cisplatin group have the lowest efficiency.Grade 3～4 main of adverse reaction as leukopenia，thrombocytopenia，nausea and vomiting，and All associated with cisplatin.no treatment-related deaths.Endostar combined with cisplatin without addition of adverse reaction.Conclusion Endostar single-agent have the similar effect with the cisplatin in the treatment of malignant pleural，at the same time，Two drug combination can raise the curative effect.Have good safety.

Rh-endostatin/Endostar;malignant pleural effusion;chemotherapy

Email:13001776675@163.com。

R734

A

1004-7115(2015)10-1089-04

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.10.003

中國(guó)博士后科學(xué)基金資助項(xiàng)目(20090451574);中華國(guó)際醫(yī)學(xué)交流基金資助項(xiàng)目(CIMF-F-H001-300);CSCO-先聲抗腫瘤血管靶向治療科研基金(Y-S2014-016，省級(jí))。

趙文飛(1982—)，女，山東青島人，住院醫(yī)師，碩士，主要從事臨床腫瘤科工作。

魏紅梅(1970—)，女，腫瘤學(xué)博士后，主任醫(yī)師，科室主任，長(zhǎng)期從事抗腫瘤新生血管的基礎(chǔ)和臨床研究及熱療的研究。

2015-8-2)