張莉 郭晉敏 康長清 徐建江

濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東濟南250031

我院藥物臨床試驗受試者管理分析及對策

張莉 郭晉敏 康長清 徐建江

濟南軍區(qū)總醫(yī)院藥劑科，山東濟南250031

目的分析藥物臨床試驗中影響受試者管理的主要因素，探討提高受試者招募及依從性的策略。方法回顧性分析濟南軍區(qū)總醫(yī)院2008年1月～2014年10月40項藥物臨床試驗資料，共1351例受試者。對受試者招募完成率及其影響因素、受試者脫落原因及其影響因素進行分析。結果國際多中心臨床試驗的招募完成率高于國內項目，可能與其委托合同研究組織(CRO)、配備臨床研究協(xié)調員(CRC)以及設計多樣化的招募方式有關。脫落受試者76例，失訪和療效欠佳是最主要的脫落原因。影響受試者脫落的主要因素有受試者個人因素、環(huán)境因素、疾病因素及藥物因素等。年齡＞65歲者、外地、病情嚴重、發(fā)生不良反應、門診受試者的脫落率高于其他受試者(P＜0.05)?？诜幬锏拿撀渎矢哂谧⑸浜臀胨幬?P＜0.05)。結論通過優(yōu)化試驗方案、接待潛在受試者、發(fā)展?jié)撛谑茉囌咭约俺浞种閬硖岣哒心假|量及效率。受試者依從性管理細化至試驗各階段，包括試驗早期進行依從性預評估、充分知情和依從性教育，試驗實施階段通過建立聯(lián)絡表、隨訪卡、愛心卡、用藥日記卡及堅持持續(xù)督導，并且臨床常規(guī)為受試者提供健康教育及咨詢服務。

受試者管理;招募;脫落;依從性;藥物臨床試驗

臨床試驗指任何在人體進行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實或揭示試驗藥品的作用、不良反應或試驗藥品的吸收、分布、代謝和排泄，其目的是確定被試驗藥品的療效與安全性［1］。新藥臨床試驗是以人為受試對象，從臨床試驗項目管理和質量角度看，最為關鍵和困難的環(huán)節(jié)就是受試者的管理，包括受試者的招募、脫落和確保受試者對臨床實驗方案的依從性等［2］。受試者管理應貫穿試驗全過程，受試者的招募作為前期工作，常常是試驗進展的限速步驟，直接影響試驗進度。但成功招募受試者僅是受試者管理工作的開始，任何試驗項目都不可避免地面臨受試者不依從甚至脫落。受試者的依從性是指受試者按照規(guī)定的藥物劑量和療程服用試驗藥物的順應程度，不依從或依從性差是導致試驗結果偏倚的關鍵因素，最終使研究結果不可靠，或缺少價值［3］。然而，臨床試驗中不依從現(xiàn)象是比較普遍的。

如何有效管理受試者是臨床試驗的核心環(huán)節(jié)，是確保試驗結果科學可靠的重要保證。本文回顧性調查濟南軍區(qū)總醫(yī)院(以下簡稱“我院”)2008年1月～2014年10月藥物臨床試驗病歷，對受試者招募和脫落影響因素及脫落原因進行調研，分析受試者管理現(xiàn)狀，從而指導臨床及早采取針對性的干預措施，試圖揭示提高受試者依從性的新策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從我院藥物臨床試驗機構辦公室歸檔資料中檢索2008年1月～2014年10月進行的藥物臨床試驗40項，受試者病歷1351例，門診病歷927例，住院病歷424例。

1.2 方法

對藥物臨床試驗歸檔資料進行回顧性分析，記錄藥名、臨床試驗時間，分析各項目受試者招募方式、招募策略、招募完成率以及影響因素。對受試者尤其是脫落病例的資料進行總結，分析脫落的原因以及因受試者個人因素、治療環(huán)境、疾病、藥物因素等影響受試者依從和脫落的情況。

1.3 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)輸入SAS統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 國內與國際多中心臨床試驗招募情況比較

40項藥物臨床試驗中，34項為國內申辦方發(fā)起的臨床試驗，6項為國際多中心臨床試驗。國際多中心臨床試驗均完成預期的受試者招募計劃，而國內項目中有88.2%項目完成招募計劃，有11.8%項目延長招募期后仍未完成招募計劃。招募方式均以我院患者數(shù)據(jù)庫為主，除此之外，國際多中心均設計有招募廣告等其他招募方式，16.7%對招募策略進行了描述，而國內項目20.5%設計有其他招募方式，均未描述招募策略。國際多中心項目均委托國內合同研究組織(CRO)承接，且針對各項目配備專職的臨床研究協(xié)調員(CRC)。而國內項目只有38.2%委托CRO負責，只有17.6%項目配備CRC。見表1。

2.2 受試者脫落原因分析

1351例受試者中，脫落受試者76例，總脫落率為5.63%。其中，國際多中心項目受試者152例，脫落9例，脫落率為5.92%;國內項目受試者1123例，脫落67例，脫落率為5.97%。對每例受試者的脫落原因進行分析，以失訪和療效欠佳為主要的脫落原因。見表2。

2.3 受試者脫落影響影響因素分析

經分析發(fā)現(xiàn)，某些受試者個人因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素均對受試者脫落產生影響。受試者個人因素中，年齡和地理因素是影響脫落的主要因素，其中，年齡＞65歲者、外地受試者的脫落率高于其他受試者(P＜0.05);環(huán)境因素中，門診受試者的脫落率高于住院受試者(P＜0.05);疾病因素中，病情嚴重者的脫落率要高于病情較輕者(P＜0.05);藥物因素中，口服藥物的脫落率高于注射和吸入藥物，發(fā)生不良反應受試者的脫落率高于其他受試者(P＜0.05)。見表3。

3 討論

3.1 受試者招募管理影響因素及其對策

3.1.1 受試者招募管理影響因素分析

受試者招募是臨床試驗開展的第一步，其效果直接影響整個臨床試驗的進度和質量［4］。本次調研發(fā)現(xiàn)，國際多中心臨床試驗招募質量優(yōu)于國內項目，可能與其委托CRO承接項目、配備CRC專職參與招募、設置多樣化招募方式等有關。CRO是通過合同研究形式對制藥企業(yè)在藥物研發(fā)過程中提供專業(yè)化服務的一種學術性或商業(yè)性的機構，CRO的參與可使臨床試驗專業(yè)化和高效率化。而國內臨床試驗基于經費等原因，大多數(shù)不委托CRO，申辦方本身對臨床試驗的專業(yè)度不夠，有些項目雖然設計了招募廣告，但缺乏招募策略，許多只流于形式，在受試者招募工作中并未真正發(fā)揮作用，這些均影響國內項目的招募質量。

制訂并實施有針對性的受試者招募策略可提高招募效率及質量。具體步驟如下:第一步首先考慮適應證，預估目標適應證患者的招募難度。如糖尿病等慢性病的受試者招募相對比較容易;而發(fā)病率較低的危重、急性病的招募則相對比較困難。然后，應根據(jù)試驗特點及招募難度，選擇一種或多種招募方式以期招募到足夠數(shù)量的受試者。傳統(tǒng)的招募主要依靠本試驗機構研究者的患者資源，廣告或網絡等其他招募方式也可利用。不同的招募方式各有利弊。如招募廣告，具有較強針對性，但無法保證招募數(shù)量。而社區(qū)義診專家咨詢會，可在短時間內招募到大量患者，但針對性較弱。第三步，制訂招募策略，即針對不同的招募方式，確定招募人員、場地、招募流程以及注意事項等。第四步，招募的實施。受試者的招募工作主要包括招募受試者、篩選合格的受試者和獲得受試者的知情同意三個環(huán)節(jié)。研究者作為主要的招募人員，其與受試者的交流是招募成功的關鍵因素。

3.1.2 受試者招募管理對策

為了提高受試者招募效率，針對招募管理的各個環(huán)節(jié)，我院采取了以下措施:

3.1.2.1 優(yōu)化試驗方案要求主要研究者必須參加方案討論會并有相應的記錄，主要就是積極參與試驗方案的設計，對其科學性以及可操作性進行反復論證和必要的咨詢，優(yōu)化方案，盡可能減少隨訪頻次，利于受試者的管理。如納入排除標準過于嚴格容易導致受試者招募困難。

3.1.2.2 接待潛在受試者各專業(yè)設置專門的藥物臨床試驗門診招募窗口，張貼及發(fā)放藥物臨床試驗的相關宣傳資料。專業(yè)門診處指定研究護士負責接待來訪受試者或感興趣的患者，由其引導至?？崎T診室進行進一步的知情同意?；蛘呃脤＞€電話對咨詢患者進行疑問解答。

3.1.2.3 發(fā)展?jié)撛谑茉囌吒鲗I(yè)科室設置專業(yè)秘書1名，專業(yè)研究護士1名。①建立患者數(shù)據(jù)庫，對于臨床患者，記錄其病史、治療史等，定期進行電話隨訪，指導其治療，產生良好的醫(yī)患關系，從而培養(yǎng)潛在的受試者。②建立受試者檔案，對所有參加過臨床試驗的受試者建立專門數(shù)據(jù)庫，記錄受試者的一般信息、參與臨床試驗信息以及對臨床試驗的認同，對其參與的試驗依從性進行評估并記錄在案。一方面有助于研究者對受試者進行招募及篩選，另一方面也有助于避免職業(yè)試藥人的納入。③發(fā)展社區(qū)醫(yī)院，各專業(yè)科室與有條件的社區(qū)醫(yī)院建立協(xié)作關系，定期到社區(qū)開展健康講座和義診活動，通過不斷的宣講和溝通，使患者逐漸從當初的不理解和抵觸轉變成了積極參與和宣傳。

3.1.2.4 充分知情，提高招募質量及效率啟動培訓時，應使研究者熟悉知情同意及納入排除標準，以保證招募質量。為研究者制作納入排除標準口袋卡，并配備專職的CRC，以協(xié)助研究者完成招募工作。

3.2 受試者依從性管理影響因素及其對策

3.2.1 受試者依從性管理影響因素

受試者的依從性是保證試驗方案用藥的關鍵因素，直接影響研究結果的真實性和可靠性。但受試者的依從性往往受到很多因素的影響，如受試者本身的因素、環(huán)境因素、疾病因素以及藥物因素等［5-8］。不依從或依從性差，常導致脫落的發(fā)生，從而引起結果偏倚。本次調研即以脫落病例為基礎，尋找影響受試者依從性的因素。①受試者個人因素中，年齡大和外地受試者可能由于記憶力差或距離遠而造成依從性低。但受試者文化程度和既往臨床試驗經歷未發(fā)現(xiàn)與脫落有關，與以往結果有所出入，可能是本次調研試驗項目數(shù)量有限，或者脫落與依從性差并不完全等同，有待以受試者的依從性為指標進行深入研究［9-10］。②環(huán)境因素中，我院門診受試者脫落率高于住院患者，主要原因可能是醫(yī)護人員直接督導的缺失。③疾病因素中，病情較重的受試者脫落率較高，可能是患者對試驗藥物期望較大，若服藥后癥狀無立即緩解或癥狀加重，就會對試驗藥物產生懷疑，從而抵觸試驗。但病情較輕的受試者也容易依從性差，如某些患者常自覺已康復而拒絕繼續(xù)服藥或回訪［11］。④藥物因素中，不良反應未及時處理，易造成受試者對服藥的抗拒心理，導致依從性差。另外，我院受試者中口服藥物的脫落率最高，可能與其多為門診受試者有關。

3.2.2 受試者依從性管理對策

我院通過本次調研識別可能發(fā)生不依從的各種潛在因素，并對受試者進行了貫穿全過程的依從性管理，具體措施如下:

3.2.2.1 重視試驗早期受試者依從性管理①篩選時進行依從性預評估:研究者應熟悉受試者脫落的常見因素，根據(jù)受試者的年齡、住址等基本信息，對其依從性進行初步評估，盡量選擇依從性佳的受試者［12］。②充分的知情同意:充分地獲得知情同意可以幫助受試者正確理解臨床試驗的意義和目的，了解整個試驗，增加受試者完成試驗的信心，為后續(xù)訪視的良好依從性提供保證。③入組后依從性教育跟進:對存在依從性高危因素的受試者，要重點加強受試者及其家屬的交流，使其加強對藥物和治療的理解，明確表明依從性的重要性及其益處，并發(fā)動家屬監(jiān)督。

3.2.2.2 重視試驗進展各階段的細節(jié)管理①建立受試者聯(lián)絡表，登記固話、手機、住址等信息，確保與受試者建立有效的溝通方式，防止其因移居或更換手機造成的失訪與脫落。②建立受試者隨訪卡，以其入組時間為基線制訂訪視時間表，由研究護士或CRC提醒受試者按時回訪。對未按時隨訪者，及時電話追蹤。對老年受試者及易忘事者注意增加提醒頻次。③建立愛心貼，愛心貼上注明受試者參加試驗概況、禁忌藥物，以及研究者或CRC的聯(lián)絡方式，貼在受試者的常用病歷上，一方面便于受試者在外院就診時提醒醫(yī)生避免使用試驗禁用藥物;另一方面，在研究者與受試者之間建立良性信息反饋途徑，增強了受試者主動參與試驗的熱情，提高受試者依從性。④建立用藥日記卡，主要針對門診口服或吸入試驗藥物，以訪視期為單位，要求受試者自行記錄服藥時間、藥物劑量、不良反應和合并用藥等，實現(xiàn)受試者的自我管理及自我監(jiān)督。⑤堅持持續(xù)督導，每次訪視時，與受試者一同點藥，檢查用藥日記卡，了解受試者服藥情況，既可檢查受試者的依從性，又可強化依從性教育。

3.2.2.3 重視配套的健康教育及咨詢服務①各專業(yè)利用壁報欄廣泛開展健康教育，定期發(fā)放健康教育手冊，普及疾病防護知識，向受試者及家屬進行疾病知識、用藥方法、注意事項和日常生活管理方面的宣教，提高受試者及家屬對疾病及治療的認知水平。針對特殊的用藥群體，如老年受試者或理解能力差的受試者，應作為用藥教育的重點。②提供咨詢服務，受試者對于病情、治療或試驗藥物存在的不理解或錯誤認識，研究者應及時解答，不僅可以在醫(yī)患之間形成一個良好的信息反饋體系，而且可掌握患者病情的動態(tài)變化，使受試者在試驗過程中感到安全、放心和被重視，預防不依從的發(fā)生。尤其是針對不良反應，研究者除了及時處理外，還必須詳細解釋，爭取受試者的理解與合作，可減少不依從的發(fā)生。

3.3 結論

受試者的招募及依從性對于客觀、準確地評價新藥的療效和安全性非常重要。加強對受試者的管理是藥物臨床試驗順利進行的重要保證，不僅可以提高試驗結果的質量，還可以節(jié)約時間、經費，縮小試驗規(guī)模。我院藥物臨床試驗機構堅持以保護受試者權益為原則，針對受試者管理中的弱項積極采取一定措施，以期為研究機構提供參考。但受試者管理中影響因素眾多，且沒有統(tǒng)一的模式或流程，缺乏長期系統(tǒng)管理機制，而目前飛速發(fā)展和國際化的藥物臨床試驗對其又提出了更高的要求。因此，藥物臨床試驗受試者的管理研究已成為當代醫(yī)學界需要解決的重要課題，需要從多方面著手不斷完善和發(fā)展。

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Analysis and countermeasures of subjects management in drug clinical trials

ZHANG LiGUO JinminKANG ChangqingXU JianjiangDepartment of Pharmacy，Ji’nan Military General Hospital，Shandong Province，Ji’nan250031，China

Objective To analyze the main factors influencing subject management in drug clinical trials，and explore strategies on improvement of subjects recruitment and compliance.Methods Retrospective analysis was conducted on 1351 drug clinical trail cases from January 2008 to October 2014 in Ji’nan Military General Hospital，including 1351 patients.Subject recruitment rate，causes and influencing factors of drop-out were analyzed.Results In international trail，the rate of recruitment was higher than that in domestic trail，possibly due to entrusting contract research organization(CRO)，deploying clinical research coordinator(CRC)and designing diversified recruitment methods.Among 1351 cases，there were 76 drop-outs，with the lost and poor drug efficacy as the main reasons of drop-out.Personal reasons，environment，disease and drug reasons were main factors influencing drop-out.In patients aged older than 65，out-of-town，seriously ill，with adverse events，among outpatients had a greater number of drop-out cases than those in others(P＜0.05).Drop-out rate of patients with medication orally was significant more than both patients with medication by injection and by inhalation(P＜0.05).Conclusion Optimizing pilot，informing fully consent，receiving and developing potential subjects are effective countermeasures to promoting quality and efficiency of recruitment.Subject compliance management should be refined in various stages，including evaluation of compliance，full informant，compliance education in early-stage，implementation of contact list，follow-up cards，love cards，medication diary cards，continuous supervision in the implementation stage，and health education and consulting services provided in clinic routinely.

Subjects management；Recruitment；Drop-out；Compliance；Drug clinical trials

R95

A

1673-7210(2015)02(c)-0140-05

2014-11-24本文編輯:程銘)

張莉(1972.12-)，女，碩士研究生，副主任藥師;研究方向:臨床藥學和藥物臨床試驗。

徐建江(1963.10-)，男，主任醫(yī)師，碩士研究生導師;研究方向:藥物臨床試驗。