張寶秋等

[摘要] 目的 研究N末端-前B型鈉尿肽（NT-proBNP）水平動態(tài)變化對重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）患者死亡的預(yù)測價值。 方法 回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院ICU的58例死亡患者的臨床資料，連續(xù)監(jiān)測這些患者各個時間段NT-proBNP的數(shù)值，分析NT-proBNP及其變化值對患者預(yù)后的判斷價值。用COX回歸方法研究NT-proBNP及NT-proBNP變化值與死亡的相關(guān)性。 結(jié)果 NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d、NT-proBNPmin與生存時間明顯相關(guān)（P < 0.05），OR值結(jié)果分別為1.205（95%CI：1.201～1.208）、1.303（95%CI：1.298～1.307）、0.896（95%CI：0.893～0.898）。 結(jié)論 NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d、NT-proBNPmin可能是ICU患者死亡的預(yù)測因素，NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d與病死率呈正相關(guān)，NT-proBNPmin與病死率呈負(fù)相關(guān)。但是NT-proBNP結(jié)果必須結(jié)合臨床環(huán)境來應(yīng)用和解釋，如何在更多混雜因素的環(huán)境下研究NT-proBNP對ICU患者預(yù)后的影響仍然需要更多的進(jìn)一步研究。

[關(guān)鍵詞] B型鈉尿肽；N末端-前B型鈉尿肽；重癥監(jiān)護(hù)病房；病死率；預(yù)后

[中圖分類號] R743 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）01（b）-0094-05

[Abstract] Objective To investigate the prognostic value of NT-proBNP and the change in NT-proBNP level in the dead cases with different kinds of diseases. Methods Clinical data of 58 non-survivors conducted in the ICU of Beijing Chest Hospital， Capital Medical University were retrospectively analyzed， the level of NT-proBNP and the change of NT-proBNP in different stage were measured and recorded. Diagnostic performances of NT-proBNP and the change of NT-proBNP were analyzed. The correlation between NT-proBNP， change of NT-proBNP and the survival time were tested using COX regression test. Results NT-proBNP 24， NT-proBNP 48， NT-proBNPmin were correlated with survival time and the correlation remained statistically significant using COX regression analysis （P < 0.05） ，the OR value of which were 1.205 （95%CI： 1.201-1.208）， 1.303 （95%CI： 1.298-1.307）， 0.896 （95%CI： 0.893-0.898） respectively. Conclusion NT-proBNP 24， NT-proBNP 48 d， NT-proBNPmin measured during ICU can act as a predictor for mortality in ICU. The measurements of NT-proBNP 24 and NT-proBNP 48 d are positive correlation with mortality， NT-proBNPmin are negative correlation with mortality. However， the results should not be used in isolation from the clinical context. Further research is required to unravel the significance of elevated BNP levels in different confounding factors.

[Key words] B-type natriuretic peptide； N-Terminal proBNP； Intensive care unit； Mortality； Prognosis

目前，關(guān)于B型鈉尿肽（B type natriuretic peptide，BNP）的研究很多，作為監(jiān)測心功能或壓力的一種重要生物標(biāo)志物，BNP已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床[1]。然而，在急重癥患者中尤其是入住ICU的患者中，由于有諸多重要混雜因素需要考慮，血漿BNP水平并不一定能夠反映心功能不全。首先是年齡與性別的影響[2-3]，研究表明，ICU患者中這兩個因素對BNP濃度變化的影響幾乎占到30%[2]。此外，敗血癥、敗血癥休克、腦部疾病、外傷及腎功能衰竭的患者都會導(dǎo)致BNP升高。除了患者自身疾病的影響外，ICU治療方面如大量血管活性藥物的使用等因素也可能對BNP水平產(chǎn)生影響。研究證實，血濾可以清除BNP及N末端-前B型鈉尿肽（NT-proBNP）[4]。藥物治療方面β-受體阻滯劑可以升高BNP水平，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和利尿劑的使用則可能降低BNP水平[5-6]。其他一些未證實的因素如液體負(fù)荷和機械通氣等，也可以影響ICU患者BNP的濃度。所有上述因素都是導(dǎo)致BNP水平變化的潛在因素，從而使得BNP的結(jié)果難以解釋，同時也使其在ICU中的應(yīng)用價值受到限制。

盡管存在上述諸多復(fù)雜因素的影響，BNP對ICU患者病死率預(yù)測方面的研究正在被探索。迄今為止，盡管研究數(shù)量相對較少，但已有研究發(fā)現(xiàn)BNP與臨床結(jié)果相關(guān)[7-9]。本研究擬從動態(tài)監(jiān)測BNP水平的變化方面進(jìn)一步研究其對ICU患者臨床預(yù)后的預(yù)測價值。由于NT-proBNP是BNP激素原分裂后沒有活性的N-末端片段，比BNP半衰期更長、更穩(wěn)定，且具有更高的敏感性；而且NT-proBNP與BNP兩者來源相同并且等摩爾分泌，臨床應(yīng)用結(jié)果相同，測量較為方便，因此本研究采用NT-proBNP代替BNP的檢測[10-11]。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性分析2011年5月～2013年5月以肺部疾病為主要病因入住首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院ICU的患者的臨床資料，均為具有連續(xù)完整的NT-proBNP數(shù)據(jù)的死亡病例，包括內(nèi)科及外科術(shù)后重癥死亡患者，對于那些自動出院或轉(zhuǎn)至其他醫(yī)院的患者由于數(shù)據(jù)不完整在本研究中被剔除。

1.2 數(shù)據(jù)采集

記錄研究對象的一般情況包括年齡、性別、原發(fā)疾病、機械通氣時間及主要并發(fā)癥；動態(tài)連續(xù)NT-proBNP監(jiān)測，記錄這些患者剛?cè)胱CU時NT-proBNP水平（NT-proBNP 0），24 h檢測值（NT-proBNP 24）、48 h檢測值（NT-proBNP 48）、入院24 h與入院時差值（NT-proBNP 24 d）、入院48 h與入院時差值（NT-proBNP 48 d）、住院期間最大值（NT-proBNPmax）、最小值（NT-proBNPmin）、最后一次檢測值（NT-proBNP L）、最后1次檢測值與入院時差值（NT-proBNP Ld），住院期間最大值與最小值差值（NT-proBNPmax-NT-proBNPmin）以及最大值最小值差值與最大值的比值[NT-proBNP（max-min）/max]=（NT-proBNPmax-NT-proBNPmin）/NT-proBNPmax×100%。生存時間以入住ICU的時間作為起始點，死亡為終點時間。

1.3 檢測試劑及儀器

瑞普熒光干式定量分析儀、N末端-前BNP檢測試劑盒均為加拿大Response Biomedical Crop.公司生產(chǎn)，定期參加國家衛(wèi)生計劃生育委員會臨檢中心組織的全國臨床檢驗室間質(zhì)量評價活動進(jìn)行盲樣檢測行質(zhì)控評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）及中位數(shù)和四分位間距表示，兩組間比較采用t檢驗；生存函數(shù)采用kaplan-meier分析方法；生存風(fēng)險因素分析采用COX回歸方法進(jìn)行統(tǒng)計。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特點及NT-proBNP相關(guān)數(shù)據(jù)資料

研究期間本研究納入了58例有連續(xù)完整NT-proBNP臨床數(shù)據(jù)的患者。納入的患者中，男40例（68.96%），平均年齡（61.93±15.67）歲；女18例（31.04%），平均年齡（58.89±17.96）歲。其中，經(jīng)臨床確診的胸外科術(shù)后患者14例，肺結(jié)核患者12例，肺炎22例，其他10例患者包括腫瘤晚期5例、大咯血2例、心肌梗死2例及腦梗死1例。APACHEⅡ評分（35±7）分，平均生存時間為（239.04±40.38）h。統(tǒng)計NT-proBNP 0、NT-proBNP 24、NT-proBNP 48、NT-proBNP L、NT-proBNPmax、NT-proBNPmin、NT-proBNP 24 d、NT-proBNP 48 d、NT-proBNP Ld、NT-proBNPmax-NT-proBNPmin、NT-proBNP（max-min）/max各項均值，分別為980.00（349.25～2991.50）、911.00（193.00～4404.00）、601.00（159.75～2151.75）、405.00（161.25～2337.00）、1908.00（709.25～5115.75）、262.00（95.00～1022.75）、-96.00（-857.50～409.25）、-127.50（-938.75～104.50）、-139.50（-905.25～151.75）、1104.00（272.00～3366.25）ng/L及（0.65±0.32）%。在主要合并癥中，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）42例（72.41%），敗血癥38例（65.5%），腎衰34例（58.6%），需要機械通氣54例（93.1%）。以生存時間作為因變量進(jìn)行kaplan-meier分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)平均生存時間為（239.04±40.38）h，隨著入住ICU時間的延長患者的病死率逐漸增高。以橫坐標(biāo)為生存時間，縱坐標(biāo)是生存函數(shù)大小得到生存函數(shù)圖1，可見，隨時間的延長，生存概率逐漸遞減。

2.2 動態(tài)監(jiān)測NT-proBNP水平與生存時間相關(guān)性分析

以生存時間為因變量，納入患者的性別、年齡、NT-proBNP 0、NT-proBNP 24、NT-proBNP 48、NT-proBNP L、NT-proBNPmax、NT-proBNPmin、NT-proBNP 24 d、NT-proBNP 48 d、NT-proBNP Ld、NT-pro-BNP（max-min）、NT-proBNP（max-min/max）為協(xié)變量進(jìn)行COX回歸分析，最終變量NT-proBNP 24，NT-proBNP 48 d，NT-proBNPmin進(jìn)入回歸方程。其他變量如性別、年齡及NT-proBNP其他指標(biāo)經(jīng)逐步回歸后均沒有進(jìn)入到回歸方程（表1）。以生存時間為橫坐標(biāo)，累積危險函數(shù)為縱坐標(biāo)，得到協(xié)變量均值處的生存函數(shù)如圖2所示，可以看出，隨著生存時間的延長，患者死亡的風(fēng)險逐漸增加。

3 討論

BNP在ICU患者中的應(yīng)用價值已經(jīng)得到很多研究的證實[7-8，12-13]。Charpentier等[14]發(fā)現(xiàn)，在ICU住院期間死亡的敗血癥患者在入住ICU的第2～3天NT-proBNP明顯升高。在一項針對休克患者（心源性和非心源性）的研究中，死亡組肺動脈導(dǎo)管置入期間所收集的NT-proBNP水平明顯高，而且濃度與病死率明顯相關(guān)[15]。另外，Roch等[16]證實，NT-proBNP>13 600 ng/L能夠預(yù)測機械通氣患者的病死率，而Cuthbertson等[17]人的研究顯示，住院患者BNP濃度并不能預(yù)測30 d的病死率，而且在住院期間敗血癥生存者及死亡者之間BNP濃度也并沒有顯著差異性。以上研究結(jié)果存在較大差異，其主要原因是因為ICU患者的特殊性，多數(shù)重癥患者都伴有血液動力學(xué)不穩(wěn)定，而且病因也比較復(fù)雜，同時不同患者治療手段也不同；部分原因也是由于研究設(shè)計不同以及特異性的數(shù)據(jù)如樣本的采集時間和方法不同所致。

本研究通過連續(xù)動態(tài)監(jiān)測入住ICU的患者NT-proBNP水平變化，評估其對病死率的預(yù)測價值，通過COX回歸分析研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP 24，NT-proBNPmin，NT-proBNP 48 d與病死率密切相關(guān)，OR值分別為1.205（95%CI：1.201～1.208）、1.303（95%CI：1.298～1.307）、0.896（95%CI：0.893～0.898）（均P < 0.05）。

與Zhang等[9]所得出的“ICU死亡患者NT-pro-BNP 0明顯升高”結(jié)果不同，本次研究并沒有發(fā)現(xiàn)NT-proBNP0與病死率有關(guān)，而是與NT-proBNP 24、NT-proBNPmin、NT-proBNP 48 d密切相關(guān)，這可能與研究對象不同等因素有關(guān)。他們研究的主要對象為敗血癥患者[18]，大量的研究證實，BNP在敗血癥或敗血癥休克患者中升高，原因可能與敗血癥導(dǎo)致心功能不全有關(guān)[14，16-17，19]。而本次研究對象除了敗血癥患者之外，還包括胸外科術(shù)后、重癥肺結(jié)核、肺炎、腫瘤晚期患者，大咯血、心肌梗死及腦梗死患者，以及合并癥包括ARDS、腎衰、休克及需要機械通氣支持治療的患者。除此以外，結(jié)果不同的原因可能還包括以下幾個方面：①本研究中58例患者中有34例發(fā)生了急性或者慢性腎功能損傷，有學(xué)者認(rèn)為腎功能清除率下降可以導(dǎo)致BNP升高[20]，也有研究發(fā)現(xiàn)，BNP水平只在合并心功能不全的腎衰患者中升高，升高原因可能是由心臟射血減少導(dǎo)致腎損害所致[2，21]。因此，BNP的升高除了受心功損害因素影響之外，還受到腦部疾病、外傷及腎功能衰竭等諸多復(fù)雜因素影響。②在ICU患者的搶救過程中，集束化治療過程的不同也會導(dǎo)致研究結(jié)果存在差異。此研究中由于多數(shù)患者都伴有血流動力學(xué)的改變?nèi)缧菘?，臨床上在開始的24 h搶救過程中為了保證患者生命體征的穩(wěn)定，糾正血容量的絕對或者相對不足，維持患者的血壓及尿量，通常情況下會給予患者充足的補液同時使用血管活性藥物。血容量的增加可以通過增加右心室壁的壓力導(dǎo)致BNP水平的增加[22]，從而導(dǎo)致研究結(jié)果不同。③本研究中幾乎90%的患者都需要機械通氣，機械通氣對BNP水平的影響機制目前尚不清楚，一個可能的解釋是機械通氣引起呼吸道及胸腔內(nèi)壓力發(fā)生改變，導(dǎo)致心排量及前后負(fù)荷發(fā)生變化，進(jìn)而導(dǎo)致BNP發(fā)生變化。④患者所患疾病的種類、發(fā)病的輕重緩急以及對患者病因的診斷時間等因素也需要考慮。在一些沒有納入研究的生存者中，我們發(fā)現(xiàn)一些急性發(fā)病并且病因明確的重癥患者在經(jīng)過開始24 h的集束化治療后，對患者產(chǎn)生打擊的一些因素如缺血、缺氧、離子紊亂、全身炎性反應(yīng)綜合征等致病因素如果能在短期內(nèi)得以糾正，病情往往能夠得到迅速緩解，此時患者的預(yù)后往往都較好；而對于一些入院后僅僅得到生命支持但病因尚不明確、診斷時間較長的患者來說，由于致病因素不能在短期內(nèi)得以糾正，預(yù)后往往比較差。因此，作為干預(yù)治療后的NT-proBNP 24值可能更能反映患者的預(yù)后。這些原因可能解釋了本研究與前面研究結(jié)果之間的不同。

下一個問題就是在ICU住院期間NT-proBNP的變化對于ICU患者預(yù)后的影響。已有研究表明BNP基礎(chǔ)水平的增加與死亡風(fēng)險之間顯著相關(guān)[9，12-3]。Charpentier等[14]發(fā)現(xiàn)ICU住院期間死亡的敗血癥患者在開始后的2～3 d的BNP明顯升高，本研究中發(fā)現(xiàn)相似的結(jié)果：NT-proBNP 48 d與病死率明顯相關(guān)?？赡苁且驗殡S著時間的延長，患者在經(jīng)歷各種應(yīng)激性刺激后，各重要臟器如心腦腎的儲備功能開始下降，抗應(yīng)激能力逐漸減弱，導(dǎo)致預(yù)后不佳。

最后，本研究的COX回歸分析可以發(fā)現(xiàn)，ICU患者住院期間的NT-proBNPmin與病死率成負(fù)相關(guān)。這個結(jié)果提示住院期間NT-proBNPmin越小，死亡可能性也隨之降低，側(cè)面反映了患者心腎儲備功能越強，抵抗各種應(yīng)激性反應(yīng)的能力也越強。同時本研究也注意到患者NT-proBNPmax沒有進(jìn)入到回歸方程結(jié)果中，這可能與本研究所使用的檢測機器所能監(jiān)測的上限只有35 000 ng/L有關(guān)，可能對統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生影響。當(dāng)然，在本研究的結(jié)果中所有進(jìn)入方程的各種NT-proBNP參數(shù)OR值相對較低，最可能是因為上述諸多混雜因素對NT-proBNP結(jié)果的影響。對于入住ICU伴有大量混雜因素的患者來說，本研究有一定的局限性，沒有對患者進(jìn)行統(tǒng)一分類或量化研究，這是由于ICU患者具有多種合并癥、并發(fā)癥的復(fù)雜性及病情進(jìn)展不可預(yù)測性的特點，很難甚至根本不可能在一個統(tǒng)一的環(huán)境中或應(yīng)用一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究。但是，在以肺部疾病為主要病因的ICU患者中，本研究結(jié)果對患者的預(yù)后是有一定參考價值的。

總之， 本研究認(rèn)為NT-proBNP 24，NT-proBNP 48 d，NT-proBNPmin可能是ICU患者，尤其是以肺部疾病為主要病因的患者死亡的預(yù)測因素，NT-proBNP 24、NT-proBNP 48 d與病死率呈正相關(guān)，NT-proBNPmin與病死率成負(fù)相關(guān)。但是NT-proBNP不應(yīng)該作為一個獨立的診斷工具，這些結(jié)果必須結(jié)合臨床應(yīng)用和解釋，如何在存在更多混雜因素的環(huán)境下研究NT-proBNP對ICU患者預(yù)后的影響仍然需要進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2014-09-12 本文編輯：任 念）