王春燕

[摘要] 目的 探討匹多莫德聯(lián)合孟魯司特對咳嗽變異性哮喘（CVA）患兒細(xì)胞免疫功能的影響及療效。 方法 選取2013年1月～2014年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬義烏醫(yī)院兒科門診就診的CVA患兒84例，隨機(jī)分為聯(lián)合組和對照組。兩組患兒均按照全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）制訂的方案進(jìn)行治療。聯(lián)合組患兒予以匹多莫德聯(lián)合孟魯司特，其中孟魯司特鈉咀嚼片5 mg/次，1次/d，連用3個(gè)月。匹多莫德顆粒0.4 mg/次，2次/d，2周后改為0.4 g/d，共連用3個(gè)月。對照組患兒予以單純的孟魯司特治療，劑量、方法與療程與聯(lián)合組相同。觀察并比較兩組患兒治療前和治療3個(gè)月后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的變化，并比較其臨床療效及藥物不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 治療3個(gè)月后，兩組患兒CD4+水平和CD4+/CD8+比值[（42.84±4.92）%、（1.81±0.26）、（37.82±4.52）%、（1.37±0.21）]較前[（32.87±3.93）%、（1.06±0.17）、（33.02±4.02）%、（1.08±0.19）]均有不同程度上升（t = 2.87、3.58、2.29、2.45，P < 0.05或P < 0.01），CD8+水平[（23.72±2.95）%、（27.62±3.17）%]較前[（30.96±3.12）%、（30.48±3.42）%]均有不同程度下降（t = 2.89、2.29，P < 0.05或P < 0.01），且聯(lián)合組上升或下降幅度明顯大于對照組（t = 2.15、2.21、2.46，均P < 0.05）；同時(shí)聯(lián)合組患兒臨床總有效率為95.24%，明顯高于對照組的80.95%（χ2=4.09，P < 0.05）；對照組和聯(lián)合組患兒治療過程中分別發(fā)生藥物不良反應(yīng)3例和6例，癥狀均較輕微，兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.50，P > 0.05）。 結(jié)論 匹多莫德聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒的效果顯著，且安全性較佳，其作用機(jī)制可能與其能糾正患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，上調(diào)血清CD4+水平和CD4+/CD8+比值，下調(diào)CD8+水平，激活并增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能密切相關(guān)。

[關(guān)鍵詞] 咳嗽變異性哮喘；匹多莫德；孟魯司特；細(xì)胞免疫功能

[中圖分類號] R725.622.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）01（b）-0082-04

[Abstract] Objective To discuss the influence and curative effect of Montelukast and Pidotimod on cellular immune function of children with cough variant asthma （CVA）. Methods Eighty four cases of children with CVA collected by the Yiwu Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from January 2013 to April 2014 were selected and divided into combination group and control group at random. The children in two groups were both given the medical treatment in accordance with the therapeutic regimen created by Global Initiative for Asthma （GINA）. The children in combination group were given Pidotimod and Montelukast， Montelukast was 5 mg per time once a day for 3 months， and Pidotimod was 0.4 g per time twice a day， which was changed to 0.4 g per day for 3 months. The children in control group were only given Montelukast， the dose， method and courses were the same as the combination group. The changes of cellular immune function of children in two groups before and after 3 months' medical treatment were observed， and the curative effect and drug adverse reaction （DAR） were carried on as well. Results After 3 months' medical treatment treatment， CD4+ level and CD4+/CD8+ ratio of peripheral blood of children in two groups [（42.84±4.92）%， （1.81±0.26）， （37.82±4.52）%， （1.37±0.21）] were obviously rose than before [（32.87±3.93）%， （1.06±0.17）， （33.02±4.02）%， （1.08±0.19）] （t = 2.87， 3.58， 2.29， 2.45， P < 0.05 or P < 0.01）， while CD8+ level [（23.72±2.95）%， （27.62±3.17）%] were obviously declined than before [（30.96±3.12）%， （30.48±3.42）%] （t = 2.89， 2.29， P < 0.05 or P < 0.01）， and the rising or declining rate of children in combination group was much higher than that in control group （t = 2.15， 2.21， 2.46， all P < 0.05）. Meanwhile， the total clinical efficiency of children in combination group was 95.24%， which was much higher than that in control group （80.95%） （χ2=4.09， P < 0.05）. 3 and 6 cases of DAR were appeared in control group and combination group respectively with light symptom during treatment， compared with the DAR occurrence rates in two groups， no statistical difference was appeared （χ2=0.50， P > 0.05）. Conclusion Montelukast and Pidotimod has reliable curative effect on children with CVA with high security， whose mechanism of action has close effect on adjusting the disorder of peripheral blood T lymphocyte subsets， increasing the CD4+ level and CD4+/CD8+ ratio， decreasing the CD8+ level and improve the cellular immune function of the body.

[Key words] Cough variant asthma； Pidotimod； Montelukast； Cellular immune function

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是引起兒童慢性咳嗽的較常見病因，其癥狀常非典型，以慢性頑固性干咳為主要癥狀，臨床上易發(fā)生誤診誤治，導(dǎo)致部分患兒病情反復(fù)發(fā)作，發(fā)展成典型性哮喘[1-2]。孟魯司特是最常用的非甾體類白三烯受體拮抗劑，已廣泛應(yīng)用于兒童CVA治療中，但對部分病情頑固的患兒仍不能完全阻止其病情的進(jìn)展，這可能與CVA患者免疫功能，尤其是細(xì)胞免疫低下密切有關(guān)[3-4]。匹多莫德是一種新型的口服免疫增強(qiáng)劑，可糾正T淋巴細(xì)胞亞群的紊亂，恢復(fù)CD4+/CD8+比值，其聯(lián)合孟魯司特治療兒童CVA效果肯定，但其是否具有調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫功能尚不十分明確[5-6]。本研究探討了匹多莫德聯(lián)合孟魯司特對CVA患兒細(xì)胞免疫功能的影響及療效觀察。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月～2014年4月在溫州醫(yī)科大學(xué)附屬義烏醫(yī)院（以下簡稱“我院”）兒科門診就診的CVA患兒84例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科分會(huì)呼吸學(xué)組制訂的《兒童哮喘診斷與防治指南》（2008版）[7]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡5～11歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①先天性心肺疾病、兒童結(jié)核、氣管異物、過敏性鼻炎、副鼻竇或原發(fā)性免疫功能缺陷等疾病；②治療前1個(gè)月使用過白三烯受體拮抗劑、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張劑、免疫增強(qiáng)劑和糖皮質(zhì)激素等。采用隨機(jī)數(shù)字表將患兒分為兩組：聯(lián)合組和對照組，各42例。兩組患兒性別、年齡、病程等情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本方案經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過，納入前所有患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患兒均按照全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）制訂的方案進(jìn)行治療[8]。聯(lián)合組患兒予以匹多莫德聯(lián)合孟魯司特，其中孟魯司特鈉咀嚼片（杭州默沙東制藥有限公司，規(guī)格：5 mg×5片，批號120705）5 mg/次，1次/d，連用3個(gè)月。匹多莫德顆粒（浙江仙琚制藥股份有限公司，規(guī)格：0.4 g/2 g，批號120914）0.4 mg/次，2次/d，2周后改為0.4 g/d，共連用3個(gè)月。對照組患兒予以單純的孟魯司特治療，劑量、方法與療程與聯(lián)合組相同。

1.3 觀察指標(biāo)

評估并比較兩組患兒治療前和治療3個(gè)月后細(xì)胞免疫功能指標(biāo)的變化，并比較其臨床療效及藥物不良反應(yīng)情況。

1.3.1 細(xì)胞免疫功能測定 采用T淋巴細(xì)胞亞群（CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值）評估其細(xì)胞免疫功能，采用堿性磷酸酶法（試劑盒購買自北京軍事科學(xué)院）進(jìn)行測定。

1.3.2 臨床療效評估 顯效：治療后患兒咳嗽1周內(nèi)基本消失或即使偶有發(fā)作，也可自行緩解，3個(gè)月內(nèi)癥狀無復(fù)發(fā)；有效：治療后患兒咳嗽1周內(nèi)較前減輕，2～4周內(nèi)基本消失，或雖有咳嗽發(fā)作，但藥物可迅速控制，3個(gè)月內(nèi)無復(fù)發(fā)；無效：治療后未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效為顯效加有效[9]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組外周血T淋巴細(xì)胞亞群的變化比較

兩組患兒治療前CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患兒CD4+水平和CD4+/CD8+比值較前均有不同程度上升（t = 2.87、3.58、2.29、2.45，P < 0.05或P < 0.01），CD8+水平較前均有不同程度下降（t = 2.89、2.29，P < 0.05或P < 0.01），且聯(lián)合組上升或下降幅度明顯大于對照組（t = 2.15、2.21、2.46，均P < 0.05）。

2.3 兩組治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對照組患兒治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)3例，其中腹部不適2例、惡心1例；聯(lián)合組患兒治療過程中發(fā)生藥物不良反應(yīng)6例，其中惡心3例，頭暈2例和皮疹1例，癥狀均較輕微，未影響患兒繼續(xù)完成治療方案。兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.50，P > 0.05）。

3 討論

近年來隨著空氣污染的加重，兒童CVA的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率呈明顯上升趨勢，對患兒身心健康影響較明顯，甚至危及患兒生命[10-12]。孟魯司特是目前治療兒童CVA常用的藥物，主要通過競爭性抑制呼吸道平滑肌上阻斷半胱氨酸白三烯D4與其受體特異性結(jié)合，從而有效預(yù)防和抑制白三烯所致毛細(xì)血管通透性升高，使氣道炎癥分泌物減少；能抑制嗜酸性粒細(xì)胞浸潤在氣道的聚集和活化，控制氣道局部炎癥，抑制氣道高反應(yīng)的激發(fā)狀態(tài)，并能抑制支氣管痙攣，有利于氣道通氣，從而有利于CVA病情的控制[13-15]。孟魯司特可使大多數(shù)患兒CVA癥狀得到良好的控制，但仍有部分CVA患兒免疫功能，尤其是患兒細(xì)胞免疫功能下降，呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，藥物難以有效地預(yù)防和抑制患兒病情，引起患兒病情的復(fù)發(fā)，治療較棘手[16-18]。因此，增強(qiáng)CVA患兒的免疫功能，減少患兒呼吸道感染發(fā)作，是預(yù)防與治療兒童CVA復(fù)發(fā)的重要途徑[19-20]。

匹多莫德是意大利公司研發(fā)一種新型的唯一口服給藥的二肽類免疫調(diào)節(jié)劑，其調(diào)節(jié)免疫功能的機(jī)制十分復(fù)雜，既有非特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)，又有特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)。匹多莫德的特異性免疫增強(qiáng)效應(yīng)主要是在免疫反應(yīng)中期主要通過刺激T淋巴細(xì)胞的分化和增生，糾正T淋巴細(xì)胞亞群比例紊亂使其逐漸恢復(fù)正常，激活機(jī)體細(xì)胞免疫系統(tǒng)，上調(diào)血清CD4+水平和CD4+/CD8+比值使逐漸恢復(fù)正常，增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫力[21-23]。匹多莫德本身并沒有直接的抗細(xì)菌及抗病毒作用，其抗感染力主要通過增強(qiáng)其非特異性免疫和特異性免疫效應(yīng)起作用[24-25]。程建明等[26]研究發(fā)現(xiàn)孟魯司特與匹多莫德聯(lián)合治療兒童CVA效果顯著，不良反應(yīng)輕，并能降低其中遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，有利于患兒病情控制。本研究發(fā)現(xiàn)治療3個(gè)月后，聯(lián)合組患兒CD4+水平和CD4+/CD8+比值上升幅度及CD8+水平下降幅度明顯大于對照組。提示匹多莫德聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒能糾正患兒外周血T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，上調(diào)血清CD4+水平和CD4+/CD8+比值，下調(diào)CD8+水平，激活并增強(qiáng)其細(xì)胞免疫功能。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患兒的臨床總有效率明顯高于對照組，對照組和聯(lián)合組患兒治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)3例和6例，癥狀相對均較輕微。提示匹多莫德聯(lián)合孟魯司特治療CVA患兒的效果明顯優(yōu)于單純的孟魯司特治療，且安全性較佳。