周錦英，卞麗紅

兒童及青少年卵巢惡性腫瘤

周錦英，卞麗紅△

卵巢惡性腫瘤在＜19歲的青少年、兒童中非常罕見，不到兒童所有惡性腫瘤的1%，卻是最常見的青少年婦科惡性腫瘤。與成人卵巢腫瘤主要來(lái)源于上皮組織不同，青少年兒童卵巢腫瘤以生殖細(xì)胞腫瘤為主，包括畸胎瘤、性腺母細(xì)胞瘤、內(nèi)胚竇瘤（又稱卵黃囊瘤）、胚胎癌、多胚癌及絨癌。非生殖細(xì)胞腫瘤包括性索-間質(zhì)腫瘤和上皮性腫瘤，性索-間質(zhì)腫瘤包括卵泡膜-纖維瘤、Sertoli-Leydig細(xì)胞腫瘤及幼年型顆粒細(xì)胞腫瘤。與成人卵巢癌就診時(shí)大多為晚期不同，青少年、兒童卵巢腫瘤患者就診時(shí)大多處于臨床早期，可行保守性手術(shù)。有效地治療腫瘤的同時(shí)保留卵巢及生育功能是青少年卵巢腫瘤治療的目標(biāo)。

兒童；青少年；卵巢腫瘤；婦科外科手術(shù)；抗腫瘤聯(lián)合化療方案

（J Int Obstet Gynecol，2015,42：17-20）

兒童及青少年卵巢惡性腫瘤是指發(fā)生在＜19歲的青少年、兒童中的卵巢腫瘤，不到兒童所有惡性腫瘤的1%，但卻是最常見的青少年婦科惡性腫瘤[1-2]。青少年、兒童卵巢腫瘤以生殖細(xì)胞腫瘤為主，臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹部包塊及其他一些非特異性癥狀，可出現(xiàn)性早熟和（或）腹圍增大。不同于成人卵巢腫瘤主要以上皮性卵巢癌為主且就診時(shí)多為晚期，青少年、兒童卵巢腫瘤患者就診時(shí)大多處于臨床早期，可行保守性手術(shù)。有效治療腫瘤的同時(shí)保留卵巢及生育功能是青少年卵巢腫瘤治療的目標(biāo)。

1 流行病學(xué)

卵巢癌高發(fā)年齡在60歲，但近年來(lái)發(fā)病年齡趨于年輕化，尤其青春期卵巢惡性腫瘤發(fā)病率升高，已引起婦科腫瘤界的廣泛關(guān)注。卵巢惡性腫瘤的發(fā)生率隨年齡增加呈上升趨勢(shì)，2008年美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的一項(xiàng)流行病監(jiān)督及最終結(jié)果報(bào)告（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER） 搜集了1973—2005年17個(gè)癌癥登記處的資料，涵蓋了約26%的美國(guó)人口，確診了1037例青少年、兒童卵巢腫瘤，發(fā)現(xiàn)年齡≤9歲的兒童中，每年約0.102/100000患卵巢惡性腫瘤，10～19歲年齡組患病率上升10倍，為1.072/100000，而在≥20歲的成年女性中，卵巢惡性腫瘤的發(fā)病率則上升至100倍，約11.446/100000[3]。

2 病理學(xué)分類

正常卵巢組織中有多種成分，包括生殖細(xì)胞、間質(zhì)和上皮細(xì)胞，每種成分都可以發(fā)展為單一或混合性腫瘤。

2.1 惡性生殖細(xì)胞腫瘤 惡性生殖細(xì)胞腫瘤占所有青少年卵巢腫瘤的75%～80%[3]，起源于胚胎卵黃囊的原始生殖細(xì)胞。由于原始生殖細(xì)胞具有多種分化潛能，這組腫瘤的共同特點(diǎn)是結(jié)構(gòu)成分復(fù)雜，并常有各種成分不同程度的混合存在，其生物學(xué)行為也并不相同，各自具備獨(dú)有的特點(diǎn)，預(yù)后各不相同。

2.1.1 未成熟畸胎瘤 畸胎瘤是青少年、兒童常見的卵巢腫瘤，包括成熟性（良性）、不成熟性（包含惡性成分）和單胚層型。未成熟畸胎瘤有一個(gè)特有的生物學(xué)規(guī)律，即復(fù)發(fā)性腫瘤的惡性程度可隨著時(shí)間的推移有逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象。因此，當(dāng)未成熟畸胎瘤術(shù)后復(fù)發(fā)時(shí)，再次手術(shù)切除復(fù)發(fā)腫瘤可使病情好轉(zhuǎn)，腫瘤惡性程度減輕。另外，順鉑聯(lián)合化療使術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯降低。

2.1.2 無(wú)性細(xì)胞瘤 無(wú)性細(xì)胞瘤起源于原始的未分化的生殖細(xì)胞，也稱卵巢的精原細(xì)胞瘤，是最常見的卵巢單純惡性生殖細(xì)胞腫瘤，占卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的50%[4]。與未成熟畸胎瘤、內(nèi)胚竇瘤均為單側(cè)性不同，無(wú)性細(xì)胞瘤有可能為雙側(cè)性，約占10%～20%[5]。大多數(shù)單純無(wú)性細(xì)胞瘤初診時(shí)臨床表現(xiàn)為ⅠA期，對(duì)放化療非常敏感，可行保留生育功能手術(shù)，但對(duì)于性腺發(fā)育不良患者所合并的無(wú)性細(xì)胞瘤，發(fā)生雙側(cè)卵巢惡性腫瘤的概率高，通常預(yù)防性切除子宮、雙附件。無(wú)性細(xì)胞瘤是惡性生殖細(xì)胞瘤中預(yù)后最好的腫瘤，局限于一側(cè)卵巢、行手術(shù)治療的無(wú)性細(xì)胞瘤患者10年存活率約為92%，然而，有17%的復(fù)發(fā)率、6%的死亡率[5]。

在卵巢無(wú)性細(xì)胞瘤患者中，少數(shù)表現(xiàn)有兩性畸形，因此，對(duì)于有原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征差或有男性化體征者，應(yīng)注意兩性畸形的可能?？沙檠蛉】谇火つぜ?xì)胞查性染色體，內(nèi)分泌測(cè)定包括血黃體生成激素（LH）、睪酮（T）和尿17酮類固醇等。

2.1.3 內(nèi)胚竇瘤 內(nèi)胚竇瘤又稱卵黃囊瘤，起源于胚外生殖細(xì)胞，是第二常見的單純生殖細(xì)胞腫瘤[6]，與甲胎蛋白（AFP）異常升高關(guān)系密切，是高度惡性腫瘤，生長(zhǎng)極快，轉(zhuǎn)移率高。具有向腹膜侵襲性轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，并常轉(zhuǎn)移至肝、肺、腦[7-8]。內(nèi)胚竇瘤可合并性腺細(xì)胞瘤[9]。

2.2 混合性生殖細(xì)胞腫瘤 混合性生殖細(xì)胞腫瘤是由兩種或兩種以上的惡性生殖細(xì)胞腫瘤組成的混合型腫瘤，占所有惡性生殖細(xì)胞腫瘤的30%[10]，最常見的成分是無(wú)性細(xì)胞瘤，以后依次為卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤、絨癌、胚胎性癌。多胚癌是一種非常少見的預(yù)后差的腫瘤。AFP、人絨毛膜促性腺激素β亞單位（β-hCG）均異常升高，經(jīng)常表現(xiàn)為性早熟[11]。

2.3 非生殖細(xì)胞腫瘤 非生殖細(xì)胞腫瘤包括性索-間質(zhì)腫瘤和上皮性腫瘤，各占卵巢非生殖細(xì)胞惡性腫瘤的15%～20%。

2.3.1 性索-間質(zhì)腫瘤 包括Sertoli-Leydig細(xì)胞腫瘤和幼年型顆粒細(xì)胞腫瘤，起源于卵巢間質(zhì)細(xì)胞并能分泌激素。幼年型顆粒細(xì)胞瘤約占兒童卵巢腫瘤的10%～20%，與成人顆粒細(xì)胞瘤不同，幼年型顆粒細(xì)胞瘤表現(xiàn)為良性的臨床過(guò)程，但復(fù)發(fā)率及惡性潛能較高。大多數(shù)（＞95%）發(fā)生于青春期后女性，表現(xiàn)為雌激素過(guò)多，80%出現(xiàn)假性性早熟伴有乳房增大、溢乳、陰道出血[12-13]，常因月經(jīng)不規(guī)則及水腫就診。腫瘤大多局限于單側(cè)，很少累及雙側(cè)（＜5%）[14]，因此，單側(cè)附件切除同時(shí)行全面分期手術(shù)治療就已足夠。血清抑制素水平與腫瘤復(fù)發(fā)有關(guān)，大多預(yù)后較好，存活率在84%～92%。

2.3.2 上皮性腫瘤 上皮性腫瘤是成人最常見的卵巢腫瘤類型，而在兒童不到20%，且在月經(jīng)初潮以前很少出現(xiàn)[14]。在兒童期，主要的組織學(xué)類型為漿液性和黏液性，可分為良性、交界性（低度惡性潛能）、惡性，約84%表現(xiàn)為良性及交界性。

上皮交界性腫瘤在兒童中發(fā)生的概率是成人的3倍。囊腺瘤絕大多數(shù)是良性的，7%交界性，4%惡性[15]。交界性腫瘤可發(fā)生于雙側(cè)，分期標(biāo)準(zhǔn)參照成人卵巢上皮性腫瘤。卵巢腺癌非常少見，預(yù)后很差。

2.4 卵巢轉(zhuǎn)移癌 淋巴瘤可原發(fā)于卵巢或轉(zhuǎn)移至卵巢[16]；白血病可導(dǎo)致卵巢水腫、增大，形似卵巢腫瘤[17]；胃癌可轉(zhuǎn)移至卵巢[18]。

3 臨床表現(xiàn)

腹痛最常見，還可有腹部包塊及其他一些非特異性的臨床表現(xiàn)。性早熟和逐漸增大的腹圍提示卵巢惡性腫瘤的可能。腹痛、腹圍增加，伴惡心、嘔吐，常被誤診為闌尾炎而急診行手術(shù)治療，而術(shù)前沒有全面的評(píng)估或查腫瘤標(biāo)記物。腹部明顯壓痛、反跳痛可能為腫瘤破裂導(dǎo)致的腹膜刺激征或腫瘤扭轉(zhuǎn)所致。青春期女性大多表現(xiàn)為卵巢囊腫或腫瘤，而在青春期前，卵巢激素平穩(wěn)，較少表現(xiàn)為卵巢包塊。

在1～8歲的兒童中，卵巢腫物為惡性腫瘤的概率最高，然而，在小于1歲的兒童中，卵巢惡性腫瘤極其罕見。在統(tǒng)計(jì)上，腹部包塊或性早熟提示惡性腫瘤的可能性更大一些。腹部包塊合并性早熟可以是性索-間質(zhì)腫瘤，包括Sertoli-Leydig細(xì)胞腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤，如胚胎性癌、多胚癌。幼年型顆粒細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)為雌激素過(guò)多癥狀，而Sertoli-Leydig細(xì)胞腫瘤表現(xiàn)為雄激素過(guò)多及男性化體征。卵巢良性泡膜細(xì)胞瘤可表現(xiàn)為同樣的激素過(guò)多癥狀：雌激素過(guò)多或男性化，但泡膜細(xì)胞瘤多見于老年女性。兒童上皮性腫瘤大多表現(xiàn)為偶然發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀腹部包塊。

4 手術(shù)

4.1 手術(shù)分期 正確的手術(shù)分期對(duì)于決定術(shù)后是否化療有關(guān)鍵意義。鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療顯著提高了生殖細(xì)胞腫瘤的長(zhǎng)期存活率。在青少年、兒童中，超過(guò)80%的腫瘤是生殖細(xì)胞腫瘤，起源于未分化的原始生殖細(xì)胞，而成人卵巢惡性腫瘤主要是上皮性的，這種差異導(dǎo)致產(chǎn)生了兩種不同的分期系統(tǒng)，上皮細(xì)胞傳播需要更多的腹膜表面上皮細(xì)胞，因而需要更徹底的手術(shù)如腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，而生殖細(xì)胞腫瘤絕大多數(shù)處在早期，并且局限傳播。因此，生殖細(xì)胞腫瘤的分期取決于肉眼可見的異常。與成人生殖細(xì)胞腫瘤采用國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）分期不同，兒科腫瘤研究組（Pediatric Oncology Group，POG）和兒童癌癥組織（Children Cancer Group，CCG）兩大國(guó)際兒童腫瘤組織建議兒童生殖細(xì)胞腫瘤采用新的分期方法（表1），而美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（The American Joint Committeeon Cancer，AJCC）的 TNM 分期和FIGO分期系統(tǒng)適用于上皮性腫瘤，不管是兒童或成人。

表1 兒童卵巢生殖細(xì)胞腫瘤POG/CCG分期[19]

外科手術(shù)切口的選擇與腫瘤的大小有關(guān)，需避免腫瘤破裂并能完成腫瘤分期步驟。手術(shù)分期步驟包括：①腹水細(xì)胞學(xué)檢查；②淋巴結(jié)取樣；③大網(wǎng)膜切除；④腹膜活檢；⑤對(duì)側(cè)卵巢評(píng)估。其中，淋巴結(jié)切除、腹膜表面活檢、大網(wǎng)膜切除是成人卵巢惡性腫瘤手術(shù)分期的必須步驟，而在青少年、兒童生殖細(xì)胞腫瘤中，這些步驟不是必須的，除非有肉眼可見腫瘤。這種分期的改變不影響兒童生殖細(xì)胞腫瘤的總存活率，因此新的指南認(rèn)為，在沒有肉眼可見腫瘤的前提下，上述手術(shù)分期步驟的第2～4點(diǎn)可以取消，當(dāng)然，僅限于兒童生殖細(xì)胞腫瘤。上皮性腫瘤應(yīng)按照成人卵巢癌標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行手術(shù)分期，因?yàn)樵冖衿诼殉采掀ば园┲懈哌_(dá)38%的淋巴結(jié)是陽(yáng)性的，對(duì)側(cè)卵巢活檢也非常重要。

4.2 手術(shù)方式 腹腔鏡手術(shù)是有爭(zhēng)議的，并且不被兒童腫瘤學(xué)組所推薦，因?yàn)槟[瘤在取出過(guò)程中可能破裂導(dǎo)致期別改變。

不成熟畸胎瘤大多是Ⅰ期，行腫瘤分期手術(shù)及患側(cè)附件切除術(shù)即可，若腫瘤包膜完整，患側(cè)輸卵管亦可保留。因好發(fā)于單側(cè)，常合并對(duì)側(cè)成熟畸胎瘤，考慮對(duì)卵巢功能的影響，對(duì)側(cè)卵巢剖開探查及楔形活檢不做為常規(guī)處理。大網(wǎng)膜為常見轉(zhuǎn)移部位，因此不論腫瘤期別早晚均做大網(wǎng)膜切除。對(duì)有廣泛種植的病例，仍舊可以保留子宮及健側(cè)卵巢?；煂?duì)于復(fù)發(fā)病例有較好的治療效果。

8%～15%的無(wú)性細(xì)胞瘤為雙側(cè)，因此，對(duì)側(cè)卵巢的可疑部位需要活檢。若腫瘤雖已有腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)及盆腔淋巴結(jié)或其他部位廣泛轉(zhuǎn)移，但并未累及對(duì)側(cè)卵巢及子宮，也可選用單側(cè)附件切除。對(duì)于是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)存有爭(zhēng)議：贊成者認(rèn)為無(wú)性細(xì)胞瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高應(yīng)行清掃術(shù)；反對(duì)者認(rèn)為腫瘤對(duì)化療高度敏感，則不必對(duì)可能并無(wú)轉(zhuǎn)移或僅有微小轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)行清掃術(shù)。對(duì)于腫大的淋巴結(jié)，可選擇性切除。

內(nèi)胚竇瘤的手術(shù)范圍亦為患側(cè)附件切除及全面分期手術(shù)，對(duì)側(cè)卵巢經(jīng)仔細(xì)檢查無(wú)異常者，可保留生育功能。對(duì)已有卵巢外轉(zhuǎn)移的晚期腫瘤，應(yīng)行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。胚胎性癌、絨癌及混合性癌的治療同內(nèi)胚竇瘤，預(yù)后也相似。

早期交界性或惡性上皮性腫瘤可行保留生育功能手術(shù)，即患側(cè)附件切除、分期手術(shù)、對(duì)側(cè)卵巢活檢。僅侵犯一側(cè)卵巢的Ⅱ期或Ⅲ期交界性腫瘤也可保留生育功能，而腹膜廣泛侵襲轉(zhuǎn)移、Ⅳ期需行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)及雙側(cè)附件切除。

5 保留生育功能的可行性

因?yàn)榍嗌倌?、兒童卵巢惡性腫瘤主要是惡性生殖細(xì)胞腫瘤，多局限于單側(cè)附件，子宮及對(duì)側(cè)卵巢復(fù)發(fā)亦罕見，敏感、特異性較強(qiáng)的腫瘤標(biāo)記物可幫助了解術(shù)后的治療反應(yīng)及長(zhǎng)期隨診、監(jiān)測(cè)病情，再加上化療的突破，保留生育功能的手術(shù)治療是完全可行的。并且，保留生育功能手術(shù)并不僅限于臨床Ⅰ期，也適用于已有卵巢外轉(zhuǎn)移的患者，甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者。除非對(duì)側(cè)卵巢及子宮已受累，不管臨床期別如何，均可做保留生育功能手術(shù)。

6 手術(shù)與化療對(duì)卵巢功能的影響

6.1 手術(shù)對(duì)卵巢功能的影響 術(shù)中對(duì)卵巢進(jìn)行楔形切除會(huì)降低生育能力，不育的發(fā)生率達(dá)10%～20%。因此術(shù)中外觀正常，不宜行對(duì)側(cè)卵巢楔形切除。但無(wú)性細(xì)胞瘤及含有無(wú)性細(xì)胞瘤成分的混合型惡性生殖細(xì)胞腫瘤應(yīng)屬例外，因20%看似正常的對(duì)側(cè)卵巢會(huì)有隱匿性腫瘤，故應(yīng)常規(guī)行保留卵巢的楔形切除。剖開探查時(shí)需要盡量減少對(duì)卵巢皮質(zhì)的損傷，盡量避免用電刀操作。

6.2 化療對(duì)卵巢功能的影響 卵巢功能損害和卵巢早衰是化療的嚴(yán)重不良反應(yīng)。與化療后卵巢早衰有關(guān)的因素有年齡、化療藥物的種類及藥物累積劑量。年齡越大，化療后發(fā)生卵巢早衰的概率越大。化療藥物中烷化劑的毒性最大，如環(huán)磷酰胺、氮芥等，這類藥物不僅阻斷卵泡成熟造成暫時(shí)性閉經(jīng)，而且可破壞始基卵泡出現(xiàn)永久性閉經(jīng)和卵巢早衰。毒性中等的化療藥物主要是順鉑和阿霉素。毒性低的化療藥物有甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、更生霉素和博萊霉素等。不同化療劑量導(dǎo)致化療相關(guān)性閉經(jīng)的發(fā)生率差別很大。卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)化療方案為BEP（博來(lái)霉素、依托泊苷、順鉑）和PVB（長(zhǎng)春新堿、博來(lái)霉素、順鉑），這些藥物對(duì)性腺的毒性均為輕中度。

6.3 化療時(shí)卵巢功能的保護(hù) 化療可導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降，卵泡刺激素（FSH）水平升高，卵母細(xì)胞閉鎖加速，卵泡質(zhì)量下降?？姑缋展芗に兀ˋMH）可能是化療時(shí)卵巢功能損傷的標(biāo)記物。如何保護(hù)卵巢、減少化療影響是近年來(lái)腫瘤治療的新興課題。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRHa）已成為研究的熱點(diǎn)。GnRHa能抑制卵巢成熟，保護(hù)化療期間已進(jìn)入分化的卵泡，但不能對(duì)始基卵泡產(chǎn)生任何作用，對(duì)卵巢的卵泡儲(chǔ)備保護(hù)作用有限。一些青春期前兒童接受化療后也會(huì)出現(xiàn)卵巢功能早衰或原發(fā)性閉經(jīng)，提示這一時(shí)期性腺并不是完全不受化療的影響。

另外，輔助生殖技術(shù)如卵巢移植術(shù)、胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍、卵巢皮質(zhì)切片凍存、卵巢組織冷凍等，都是對(duì)要求保留生育功能患者手術(shù)前可以采取的方法，但技術(shù)還不成熟。

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[本文編輯 王琳]

Childhood Ovarian Malignancy

ZHOU Jin-ying，BIAN Li-hong.Department of Gynecology，The 307th Hospital of Chinese People′s Liberation Army，Beijing 100071，China

BIAN Li-hong，E-mail：lihong_bian@163.com

Pediatric ovarian malignant tumors are an uncommon type of childhood cancer and account for only 1%of all malignancies in children.The main histopathologic type is germ cell tumor,which is different from adult ovarian tumor deriving mainly from epithelial tissue,including teratoma,gonadoblastoma,endodermal sinus tumor(also known as yolk sac tumor),polyembryony cancer,and embryonal carcinoma,choriocarcinoma.Non germ cell tumors include sex cord stromal tumor and epithelial tumors,sex cord stromal tumor including theca fibrous tumor,Sertoli-Leydig cell tumor and juvenile granulosa cell tumor.Most of adolescent patients are in early clinical stage at their first medical treatment and conservative operation is feasible.Effective treatment of tumors with fertility sparing are the aims of treatment for adolescent ovary tumors.

Child；Adolescent；Ovarian neoplasms；Gynecologic surgical procedures；Antineoplastic combined chemotherapy protocols

首都臨床特色應(yīng)用研究（Z141107002514183）

100071北京，中國(guó)人民解放軍第三○七醫(yī)院婦科

卞麗紅，E-mail：lihong_bian@163.com

△審校者

2014-09-10）