姜麗萍(綜述)，張　丹(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診﹠重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

腎上腺髓質(zhì)素在膿毒癥中的研究進(jìn)展

姜麗萍△(綜述)，張丹※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診﹠重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016)

摘要：腎上腺髓質(zhì)素(ADM)是一個(gè)在機(jī)體的多個(gè)系統(tǒng)都有表達(dá)的多功能肽，屬于降鈣素基因相關(guān)肽家族。近幾年研究發(fā)現(xiàn)ADM在膿毒癥發(fā)生發(fā)展的病理生理過程中有重要作用，如減少血管內(nèi)皮細(xì)胞高通透性、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)的釋放等，另外ADM的血漿水平可以提高臨床膿毒癥患者的早期診斷率，且與膿毒癥患者的臨床預(yù)后相關(guān)，可作為預(yù)測膿毒癥患者的臨床預(yù)后的指標(biāo)等。

關(guān)鍵詞：膿毒癥；腎上腺髓質(zhì)素；內(nèi)皮細(xì)胞通透性；炎癥介質(zhì)；預(yù)后

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(system inflammatory response syndrome,SIRS)，是嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷、燒傷、休克和大手術(shù)等急危重患者的重要并發(fā)癥之一,以全身性炎癥反應(yīng)及由此引起的多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)為特征。膿毒癥和心血管疾病、腫瘤一起，被視為目前人類死亡的三大原因,其發(fā)生率以每年1.5%~8%遞增，病死率為30%~70%。膿毒癥時(shí)，腎上腺髓質(zhì)素(adrenomedullin，ADM)分泌增加，通過與膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)第二信使的水平，發(fā)揮減少內(nèi)皮細(xì)胞通透性、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)釋放等多種生物學(xué)作用。除此之外，血漿ADM水平與膿毒癥患者的疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，可作為預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)?，F(xiàn)對ADM在膿毒癥中的主要基礎(chǔ)和臨床研究的作用做一綜述。

1ADM的生化特征

1993年，Kitamura等[1]首次從人體的嗜鉻細(xì)胞瘤組織中分離出ADM。ADM與降鈣素、降鈣素基因相關(guān)肽、胰淀粉樣肽和促黑素等同屬于降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)家族[2]。哺乳動(dòng)物的ADM基因在進(jìn)化過程中高度保守[3]。人的ADM由52個(gè)氨基酸殘基組成，分子式為C264H407N79O78S3。其分子中N端的環(huán)狀結(jié)構(gòu)以及C端的酰氨化為維持其生物活性所必需。人類的ADM基因位于第11號(hào)染色體(p15.1-3)[4]。人DNA編碼185個(gè)氨基酸組成的ADM原前體，其裂解后生成由164個(gè)氨基酸組成的ADM原，然后再進(jìn)一步裂解為ADM和由20個(gè)氨基酸組成的前導(dǎo)肽(ADM前體N端20肽)等多個(gè)多肽片段。血漿中的ADM有兩種存在形式：成熟有活性的52個(gè)氨基的肽和不成熟無活性的53個(gè)氨基的肽，C端有甘氨酸，在酰胺化酶-肽酰甘氨酸酰化單氧酶(peptidylglycine α-amidating monooxygenase,PAM)的作用下發(fā)生酰胺化轉(zhuǎn)變成前者，后者占總ADM的85%。研究表明，ADM前體和ADM還可進(jìn)一步裂解衍生出其他片段多肽：ADM45-92[ADM前體中間片斷(midregional pro-ADM,MR-proADM),ADM1-25,ADM26-52[5]。循環(huán)中的ADM的代謝迅速，半衰期為20 min。ADM確切的代謝和清除機(jī)制尚不清楚，目前研究認(rèn)為ADM可能由中性內(nèi)切酶參與代謝，主要在肺臟清除[3]。

2ADM的表達(dá)

2.1ADM在正常情況的表達(dá)胚胎發(fā)育時(shí)期和成年時(shí)期的大多數(shù)器官、組織均表達(dá)ADM，尤其在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞和白細(xì)胞等表達(dá)量較高[2,6]，此外，在血供豐富的器官或組織，如胎盤、肺、心臟、腎上腺髓質(zhì)和脂肪組織，ADM也有表達(dá)。循環(huán)中的ADM與腎上腺髓質(zhì)素結(jié)合蛋白1結(jié)合，轉(zhuǎn)運(yùn)到受體所在部位發(fā)揮作用[7]。正常情況下，ADM的血漿濃度為(2~10)×10-12mol/L[8]。

2.2ADM在應(yīng)激時(shí)的表達(dá)ADM基因啟動(dòng)子區(qū)域有白細(xì)胞介素6核轉(zhuǎn)錄因子、缺氧誘導(dǎo)因子1、應(yīng)力反應(yīng)元件、環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件、活化蛋白1和活化蛋白2的結(jié)合位點(diǎn)，研究已經(jīng)證實(shí)多種病理因素如炎癥、缺血缺氧、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素和交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活等均可改變ADM的表達(dá)[4]。在高血壓、心力衰竭、膿毒癥及腎功能損害等疾病中，ADM的血漿濃度明顯增加，甚至可增加到正常值的20~40倍[3]。不同病理因素引起ADM表達(dá)增高的機(jī)制有所不同。炎癥時(shí)，細(xì)胞因子通過白細(xì)胞介素6核轉(zhuǎn)錄因子、NO促進(jìn)ADM基因表達(dá)。缺血缺氧通過激活缺氧誘導(dǎo)因子1促進(jìn)ADM基因表達(dá)。增高的血壓可通過增強(qiáng)應(yīng)力反應(yīng)元件效應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)ADM基因表達(dá)。兒茶酚胺通過增加環(huán)腺苷酸表達(dá)，激活環(huán)腺苷酸反應(yīng)元件促進(jìn)ADM基因表達(dá)。血管緊張素Ⅱ通過激活磷脂酶C、 增加甘油二酯水平，進(jìn)一步激活蛋白激酶C，活化蛋白2促進(jìn)ADM基因表達(dá)。致癌物質(zhì)通過激活促蛋白激酶，活化蛋白1促進(jìn)ADM基因表達(dá)[4]。

3ADM的受體及相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

至今尚未發(fā)現(xiàn)ADM特異性的受體。目前研究發(fā)現(xiàn)，ADM受體可通過一些非特異性受體如降鈣素受體樣受體/受體活性修飾蛋白2[calcitonin receptor like receptor/receptor activity modifying 2,CRLR/RAMP2(ADM1)]、CRLR/RAMP3(ADM2)和降鈣素基因相關(guān)肽1受體發(fā)揮作用[9]。另外，ADM可以在沒有降鈣素受體樣受體分布的某些大腦區(qū)域發(fā)揮作用，提示可能存在其他未知受體。目前研究結(jié)果顯示，ADM在體內(nèi)發(fā)揮生物學(xué)作用的主要信號(hào)通路如下。

3.1環(huán)腺苷酸途徑ADM通過與細(xì)胞膜上的CRLR/RAMP受體結(jié)合成復(fù)合體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺苷酸增加，然后進(jìn)一步激活蛋白激酶A，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖的作用[3,10]。

3.2NO信號(hào)通路ADM通過與細(xì)胞膜上的CRLR/RAMP受體結(jié)合成復(fù)合體，激活胞內(nèi)磷脂酰肌醇3-激酶，活化蛋白激酶B，促進(jìn)Ca2+離子內(nèi)流，促進(jìn)NO合酶的生成，細(xì)胞內(nèi)NO水平增加進(jìn)而使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷鳥嘌呤核苷水平升高。蛋白激酶A也可促進(jìn)NO合酶的生成，使細(xì)胞內(nèi)NO水平增加，發(fā)揮抗細(xì)胞增殖或凋亡作用[3,10]。

3.3酪氨酸激酶途徑ADM通過與細(xì)胞膜上的CRLR/RAMP受體結(jié)合成復(fù)合體，激活酪氨酸激酶，使細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、絲裂原活化激酶活化，促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂[3,10]。

總之，ADM通過各種信號(hào)途徑的不同組合，在不同的細(xì)胞類型中發(fā)揮多種生物學(xué)功能。

4ADM的主要生理功能

ADM以自分泌、旁分泌和內(nèi)分泌的方式發(fā)揮多種生物學(xué)功能。研究表明，ADM對多個(gè)生理系統(tǒng)均具有一定的生理調(diào)節(jié)功能，如擴(kuò)張血管、抑制內(nèi)皮素活化、穩(wěn)定水電解質(zhì)平衡、興奮交感神經(jīng)、促進(jìn)或抑制細(xì)胞增殖和凋亡和減少氧自由基的產(chǎn)生等[4]。另外ADM還有抗菌活性，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與多種陽離子抗菌肽類似[11]。在ADM的各種生理作用中，以ADM對內(nèi)皮細(xì)胞滲透性的調(diào)節(jié)作用和ADM與炎性介質(zhì)的相互作用的研究較多。

4.1ADM對內(nèi)皮細(xì)胞滲透性的調(diào)節(jié)作用2001年，Caron和Smithies[12]最早在ADM-/-小鼠的胚胎中發(fā)現(xiàn)水腫發(fā)生。未成熟無活性的ADM可在酰胺化酶-肽酰甘氨酸?；瘑窝趺缸饔孟罗D(zhuǎn)變?yōu)槌墒煊谢钚缘腁DM。Czyzyk等[13]研究發(fā)現(xiàn)，酰胺化酶-肽酰甘氨酸?；瘑窝趺?/-的小鼠胚胎也發(fā)生明顯水腫。另外，ADM發(fā)揮作用的主要受體是CRLR受體,Dackor等[14]通過對ADM受體CRLR-/-小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，其胚胎發(fā)生水腫。以上研究結(jié)果均提示，ADM系統(tǒng)有具有強(qiáng)大的穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞屏障的功能。

4.1.1細(xì)胞和離體臟器實(shí)驗(yàn)Hippenstiel等[15]研究發(fā)現(xiàn)，ADM劑量依賴性減少不同的刺激，如凝血酶、過氧化氫、大腸桿菌溶血毒素等引起的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、豬肺動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的高通透性。在離體兔肺模型中，ADM預(yù)處理阻止了過氧化氫引起的肺水形成。ADM發(fā)揮作用的主要機(jī)制是通過環(huán)腺苷酸依賴途徑抑制凝血酶、過氧化氫引起的肌球蛋白輕鏈磷酸化、減少應(yīng)力纖維形成和抑制細(xì)胞間距增大。Brell等[16]研究發(fā)現(xiàn)，ADM預(yù)處理可阻止金黃色葡萄球菌α毒素引起的大鼠回腸的嚴(yán)重微血管滲漏發(fā)生。主要機(jī)制通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞肌球蛋白輕鏈磷酸化以及內(nèi)皮細(xì)胞收縮。Hocke等[17]研究發(fā)現(xiàn)，ADM可減少人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞VE-cadherin、Occludin活性和細(xì)胞間連接蛋白的喪失。在大鼠離體回腸中ADM阻止了金黃色葡萄球菌α毒素引起的VE-cadherin活性喪失。Rho激酶、肌球蛋白輕鏈激酶阻滯劑可以降低VE-cadherin 和Occludin活性、細(xì)胞間連接蛋白的喪失。

4.1.2動(dòng)物實(shí)驗(yàn)ADM在不同臟器中對內(nèi)皮血管通透性作用不同[5]。Ohbayashi等[18]在卵蛋白致敏豚鼠模型中發(fā)現(xiàn)ADM靜脈注射預(yù)處理劑量依賴性(0.01 g/L、0.03 g/L和0.10 g/L)地防止支氣管狹窄以及氣道微血管滲漏的發(fā)生，大劑量(0.1 g/L)氣道吸入時(shí)也可以。Temmesfeld-Wollbrück等[19]對金黃色葡萄球菌α毒素感染的大鼠研究發(fā)現(xiàn)，ADM以0.024 g/(L·h)劑量靜脈滴注阻止了肺、肝、腎、回腸等臟器高通透性的發(fā)生，進(jìn)一步證實(shí)了ADM穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障的作用。而Grant等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的皮膚，ADM導(dǎo)致了血管內(nèi)皮高滲透性的發(fā)生，可能與皮膚血管床儲(chǔ)備增加有關(guān)。

4.2ADM和炎性介質(zhì)的相互作用

4.2.1炎性介質(zhì)對ADM表達(dá)的調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素1α、白細(xì)胞介素1β、腫瘤壞死因子α和腫瘤壞死因子β等炎性細(xì)胞因子以及脂多糖等均可促進(jìn)ADM的表達(dá)[5,10]。機(jī)體內(nèi)的淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞均具有相關(guān)受體并且能合成分泌ADM。ADM也能與補(bǔ)體調(diào)節(jié)因子H 結(jié)合，抑制ADM生物學(xué)效應(yīng)，延長其作用時(shí)間。

4.2.2ADM對炎性介質(zhì)分泌的調(diào)節(jié)研究發(fā)現(xiàn)，在成纖維細(xì)胞中，ADM可以使白細(xì)胞介素6的基礎(chǔ)分泌增加5.5倍，另有研究發(fā)現(xiàn)在ADM能抑制脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞的白細(xì)胞介素6分泌，提示ADM作用有細(xì)胞依賴性[21]。 Yang等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ADM通過與腎上腺髓質(zhì)素結(jié)合蛋白1結(jié)合可降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6等促炎因子血漿水平。Wong等[23]研究發(fā)現(xiàn)，ADM促進(jìn)脂多糖刺激及未刺激的巨噬細(xì)胞白細(xì)胞介素1β的初始分泌，使白細(xì)胞介素6的基礎(chǔ)分泌及脂多糖刺激下的分泌增加2~15倍，然而脂多糖刺激下腫瘤壞死因子α的分泌降低了34%~56%。

5ADM在膿毒癥中的臨床研究

5.1血漿ADM水平的檢測血漿ADM水平的定量測定有助于臨床上診斷膿毒癥以及預(yù)測其預(yù)后。但是直接血漿ADM水平測量較困難，因?yàn)锳DM在血循環(huán)中很快被清除，或者與一種蛋白質(zhì)(補(bǔ)充調(diào)節(jié)因子H)結(jié)合而使檢測困難，而血漿MR-proADM更穩(wěn)定、易測量，因此臨床上常用測量血漿MR-proADM水平代替間接反映血漿ADM水平[24]。

5.2血漿ADM水平對膿毒癥患者的早期診斷Angeletti等[25]通過對200例膿毒癥患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，血漿MR-proADM對膿毒癥診斷的受試者工作特征曲線 (receiver operating characteristic curve，ROC)曲線下面積為0.977，MR-proADM聯(lián)合運(yùn)用血漿降鈣素原診斷膿毒癥的ROC曲線下面積為0.998，可以顯著提高膿毒癥的早期診斷率。血漿降鈣素原和MR-proADM的Cut-off值分別為3×10-7g/L(此值靈敏度78.9%、特異度85.8%)和1×10-3mol/L(此值靈敏度89.0%、特異度96.7%)。

5.3血漿ADM水平對膿毒癥患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Christ-Crain等[26]研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)血漿MR-proADM水平與患者的嚴(yán)重程度相關(guān)，膿毒癥患者中死亡組顯著高于生存組。MR-proADM對膿毒癥死亡預(yù)測的ROC分析的曲線下面積為0.81，與白細(xì)胞介素6、急性生理與慢性健康狀況評(píng)分(acute physiology and chronic health evaluation,APACHEⅡ)和簡化急性生理評(píng)分(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPSⅡ)相近。入院時(shí)測得的血漿MR-proADM水平可獨(dú)立用于臨床上對膿毒癥患者進(jìn)行分類以及預(yù)測預(yù)后[26]。另有研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的血漿MR-proADM水平對膿毒癥死亡預(yù)測的ROC分析的曲線下面積為0.87，與降鈣素和 APACHEⅡ接近[27]。Kibe等[28]研究發(fā)現(xiàn)入院時(shí)的血漿MR-proADM水平對膿毒癥患者死亡預(yù)測的ROC分析的曲線下面積為0.76，聯(lián)合運(yùn)用C端內(nèi)皮素原前體和MR-proADM對膿毒癥患者的曲線下面積為0.81。以上研究結(jié)果提示入院時(shí)血漿ADM水平可作為膿毒癥患者預(yù)測預(yù)后的指標(biāo)。

另外有研究發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)的血漿MR-proADM>1.2 nmol/L可以預(yù)測不良預(yù)后，是預(yù)測膿毒癥患者生存率的有效指標(biāo)[29]。 Guignant等[30]發(fā)現(xiàn)膿毒性休克患者測得1周內(nèi)的血漿血管加壓素原和MR-proADM水平，血漿MR-proADM水平與病死率有關(guān)，血漿MR-proADM和血管加壓素原水平聯(lián)合運(yùn)用提高了預(yù)測不良預(yù)后能力，可用于預(yù)測膿毒性休克患者不良預(yù)后。

6小結(jié)

在膿毒癥中ADM可以降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性、調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)分泌。同時(shí)ADM也是臨床患者的早期診斷、病情危重度評(píng)估以及預(yù)后評(píng)估方面良好的生物標(biāo)志物，但仍需要進(jìn)一步進(jìn)行多中心、大樣本的研究來證實(shí)ADM用于膿毒癥患者的入院常規(guī)檢查的價(jià)值。ADM在治療高血壓、水鈉潴留、肺動(dòng)脈高壓等疾病臨床治療性方面具有應(yīng)用開發(fā)的可能性，當(dāng)然還需要大量基礎(chǔ)研究來支持。

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1867.

Research Progress on Adrenomedullin in Sepsis

JIANGLi-ping,ZHANGDan. (DepartmentofEmergencyCenterandICU,TheFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract：Adrenomedullin(ADM) is a kind of multifunctional peptides,it is expressed in multiple systems of the body,belonging to the calcitonin gene peptide superfamily.Recent studies have found that ADM plays an important role in the pathophysiologic processes in sepsis,such as reducing high permeability of vascular endothelial cells,regulating the release of inflammatory mediators,besides,the plasma levels of ADM can improve the early diagnostic rate of sepsis,and ADM is also related to the prognosis of sepsis and can be used as an indicator of the clinical prognosis of sepsis.

Key words:Sepsis; Adrenomedullin; Permeability of endothelial cells; Inflammatory mediators; Prognosis

收稿日期：2014-06-09修回日期：2014-10-28編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.011

中圖分類號(hào)：R631.2

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1756-03