李全正，王雪延

盆腔惡性腫瘤隔離熱灌注化療的體外循環(huán)管理（附1例報(bào)告）

李全正，王雪延

［摘要］：目的 總結(jié)體外循環(huán)下盆腔隔離熱灌注化療的管理經(jīng)驗(yàn)。方法 對(duì)1例晚期宮頸鱗狀細(xì)胞癌患者行體外循環(huán)下熱灌注化療，采用球囊導(dǎo)管阻斷腹主動(dòng)脈和下腔靜脈、雙側(cè)大腿根部上止血帶阻斷下肢血流，以隔離盆腔血液循環(huán)，股動(dòng)、靜脈插管連接密閉式與開(kāi)放式兩用膜式氧合器開(kāi)始行體外循環(huán)。體外循環(huán)管路內(nèi)加入化療藥物同時(shí)變溫水箱為血液持續(xù)加溫，行盆腔隔離熱灌注化療，解除盆腔隔離前用超濾器濾除化療藥物。結(jié)果 球囊導(dǎo)管插管及股動(dòng)、靜脈插管等手術(shù)操作順利，體外循環(huán)中管路系統(tǒng)維持密閉式，過(guò)程平穩(wěn)，總的轉(zhuǎn)流時(shí)間90 min，流量12．8～22．2 ml／（kg·min），膀胱溫最高達(dá)39℃，盆腔之下（包括盆腔）隔離時(shí)間90 min，盆腔單獨(dú)隔離時(shí)間70 min，下肢血流阻斷時(shí)間70 min，超濾時(shí)間40 min，超濾量3 250 ml，其中零平衡超濾量2 500 ml、常規(guī)超濾750 ml?；颊哂谑中g(shù)室內(nèi)拔除氣管插管，術(shù)后恢復(fù)順利，未見(jiàn)肝、腎損害或其它與化療藥物相關(guān)的并發(fā)癥，術(shù)后7天出院，術(shù)后14天超聲檢查顯示盆底腫瘤明顯縮小。結(jié)論 體外循環(huán)下盆腔隔離熱灌注化療治療盆腔惡性腫瘤具有可行性，能有效抑制腫瘤進(jìn)展。與常規(guī)體外循環(huán)不同，技術(shù)、設(shè)備及體外循環(huán)管理均很重要且有特殊性。

［關(guān)鍵詞］：體外循環(huán)；隔離灌注；盆腔；癌；超熱；化療

作者單位：300052天津，天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心血管外科

Management in extracorporeal circulation of hyperthermic isolated perfusion chemotherapy in the treatment of pelvic cancer（case report）

Li Quan－zheng，Wang Xue－yan
Dept．of Cardiovascular Surgery，Tianjin Medical University General Hospital，TianJin 300052，China

［Abstract］：Objective To summarize the experience with the management of pelvic cavity isolated perfusion chemotherapy （PIPC）by extracorporeal circulation（ECC）．Methods Recently 1 case of advanced cervical squamous cell carcinoma underwent ECC assisted hyperthermic PIPC by balloon catheter occlusion both in abdominal aorta and inferior vena cava，and by bilateral thigh tourniquet to block lower extremity blood flow before ECC．After femoral artery and vein intubation and connecting the closed and open type dual－purpose ECC system to the isolatied pelvic cavity mentioned above，ECC assisted hyperthermic PIPC began．During PIPC chemotherapy drugs were injected into the ECC system．Continuous blood heating was achieved by water from heater－cooler．Chemo?therapy drugs was cleared by ultrafiltration before removal of the pelvic cavity isolation．Results Intubation of balloon catheter and femoral artery and vein cannulaswas smooth．ECC pipeline system maintained closed．The total ECC time was 90min．ECC flow was 12．8 to 22．2 ml／（kg·min）．Bladder temperature reached 39．0 degrees andisolation time for regional pelvic below pelvis（including pel?vis）was 90min whilst pelvic isolation time was 70min and lower limb blood flow occlusion time was 70 min．The ultrafiltration time was 40min，ultrafiltration volume was 3250 ml，including zero balanced ultrafiltration volume of 2500 ml and conventional ultrafiltration of 750 ml．Patient was extubated in the operating room，with postoperative recovery smoothly，with no injury of liver and kidney or other chemotherapy related complications．The patient was discharged 7 days after operation．The 14－days postoperative ultrasonography showed that the pelvic floor tumor significantly shrinked．Conclusion Results from this case of ECC assisted hyperthermic PIPC in the treatment of pelvic cancer showed that this therapeutic schedule is feasible and effective to inhibit tumor progression．Different from con?ventional ECC，The technique，equipment and ECC management are very important and specialized．

［Key words］： Extracorporeal circulation；Isolation perfusion；Pelvic；Cancer；Hyperthermic；Chemotherapy

隔離灌注治療惡性腫瘤已有50年的發(fā)展史，能有效抑制腫瘤進(jìn)展，部分病例腫瘤組織完全消失。但在體外循環(huán)下隔離熱灌注治療惡性腫瘤鮮有報(bào)道。2015年6月，本院對(duì)1例盆底惡性腫瘤患者實(shí)施體外循環(huán)下隔離化療，取得滿意效果，報(bào)告并總結(jié)盆腔隔離熱灌注化療的體外循環(huán)經(jīng)驗(yàn)如下。

1 資料與方法

1．1 病歷資料 患者女，57歲，身高152 cm、體重65 kg。主因盆腔惡性腫瘤術(shù)后4月余復(fù)發(fā)入院普外科。入院前4個(gè)月在外院PET－CT提示右側(cè)直腸子宮陷凹－直腸周圍間隙及右側(cè)會(huì)陰部巨塊型腫物并代謝增高，符合惡性腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)，累及右側(cè)盆壁軟組織及鄰近肌肉。在外院行盆底腫物切除術(shù)，術(shù)后病理報(bào)告為高——中分化鱗狀細(xì)胞癌，侵及周圍軟組織。查體示營(yíng)養(yǎng)及一般情況尚可，術(shù)前檢查示輕度貧血（Hb 99 g／L）、鱗狀細(xì)胞癌抗原增高（15．5 μg／L，正常值0～1．5 μg／L），肝腎功能正常，凝血功能中纖維蛋白原及D－二聚體輕度增高。入院診斷：盆底腫物、盆底腫物切除術(shù)后、肛周膿腫切開(kāi)引流術(shù)后。

1．2 治療方案 普外科經(jīng)與麻醉、體外循環(huán)醫(yī)師充分討論后確定在體外循環(huán)下行盆腔隔離化療，與患者及家屬簽署知情同意書，報(bào)醫(yī)院倫理委員會(huì)并備案。

1．3 麻醉方法 患者仰臥于雜交手術(shù)室手術(shù)床上，身下鋪?zhàn)儨靥骸ｌo－吸復(fù)合全身麻醉、氣管插管、控制呼吸。

1．4 體外循環(huán)系統(tǒng) 采用Maquet HL20型體外循環(huán)機(jī)、Maquet HCU30型變溫水箱。左側(cè)股動(dòng)脈與左側(cè)大隱靜脈切開(kāi)行左側(cè)股動(dòng)、靜脈插管，連接開(kāi)放式與密閉式兩用體外循環(huán)系統(tǒng)（Dideco 902型氧合器、5／16英寸泵管、其余管路1／4英寸、備用右心吸引連接至備用的靜脈回流室），見(jiàn)圖1。

圖1　體外循環(huán)系統(tǒng)連接示意圖

動(dòng)脈泵的出泵端與入泵端分別予以實(shí)時(shí)壓力監(jiān)測(cè)并設(shè)置為壓力與動(dòng)脈泵停泵關(guān)聯(lián)，設(shè)定出泵端壓力范圍50～250 mm Hg、入泵端壓力范圍－50～50 mm Hg。與動(dòng)脈泵并聯(lián)Dideco 06型超濾器。體外循環(huán)預(yù)充液為萬(wàn)汶300 ml、0．9%生理鹽水300 ml，肝素鈉16 mg。肝素鈉3 mg／kg全身肝素化。股動(dòng)、靜脈插管均選用Medtronic肝素涂層股動(dòng)脈插管，動(dòng)脈端15 Fr、靜脈端19 Fr。

1．5 盆腔血液循環(huán)隔離加溫方法 將兩根球囊導(dǎo)管分別經(jīng)右側(cè)股、動(dòng)靜脈置入腹主動(dòng)脈和下腔靜脈，使其球囊分別位于左、右髂總動(dòng)、靜脈分叉之上、右腎動(dòng)、靜脈之下。雙側(cè)大腿根部上止血帶，用以阻斷雙下肢血液循環(huán)。體外循環(huán)開(kāi)始前，以高于患者收縮壓150 mm Hg壓力阻斷雙下肢血流、球囊導(dǎo)管的球囊內(nèi)注入生理鹽水達(dá)到1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)大氣壓并保持，用以阻斷盆腔及以下的血流，至此，完成了盆腔血液循環(huán)的隔離。氧合器變溫室外接Maquet HCU30型變溫水箱持續(xù)為血液加溫，水箱溫度設(shè)定為40．5℃。

1．6 體外循環(huán)轉(zhuǎn)流方法 采用密閉方式的體外循環(huán)。轉(zhuǎn)流方向?yàn)椋鹤髠?cè)股靜脈→動(dòng)脈泵→氧合器→動(dòng)脈微栓過(guò)濾器→左側(cè)股動(dòng)脈，血液不經(jīng)過(guò)靜脈回流室。如果需要，可以轉(zhuǎn)為開(kāi)放式，轉(zhuǎn)流方向?yàn)椋鹤髠?cè)股靜脈→靜脈回流室→動(dòng)脈泵→氧合器→動(dòng)脈微栓過(guò)濾器→左側(cè)股動(dòng)脈，血液全部或部分經(jīng)過(guò)靜脈回流室。體外循環(huán)流量為全流量的1／4～1／3，間斷抽取氧合器后的血樣行血?dú)?、電解質(zhì)、血糖等指標(biāo)分析，根據(jù)分析結(jié)果調(diào)整通氣量、調(diào)整血糖、補(bǔ)充鉀、鈣等電解質(zhì)。體外循環(huán)開(kāi)始后10 min按照既定化療方案從動(dòng)脈泵前給予三組化療藥物，分別是順鉑60 mg＋多西他賽40 mg、順鉑60 mg＋多西他賽40 mg、順鉑40 mg＋多西他賽40 mg，組間相隔10 min。第三組化療藥物之后20 min開(kāi)始用0．9%生理鹽水和樂(lè)加（醋酸鈉鉀鎂鈣葡萄糖液）進(jìn)行零平衡超濾及常規(guī)超濾。超濾20 min后松開(kāi)雙下肢止血帶恢復(fù)下肢血液循環(huán)，繼續(xù)超濾、調(diào)節(jié)血?dú)?、電解質(zhì)、酸堿平衡，20 min后停止體外循環(huán)轉(zhuǎn)流，隨即球囊導(dǎo)管徹底減壓，恢復(fù)心臟支配的全身血液循環(huán)，盆腔隔離灌注化療完畢。拔除股動(dòng)靜脈插管，魚精蛋白全量中和肝素，體外循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)余血300 ml經(jīng)中心靜脈通路回輸給患者。

2 結(jié) 果

體外循環(huán)中維持流量830～1 440 ml／min，膀胱溫36．6～39．0℃，血?dú)?、電解質(zhì)、血糖、酸堿指標(biāo)維持滿意，超濾總量3 250 ml，其中零平衡超濾2 500 ml、常規(guī)超濾750 ml。球囊阻斷血流的瞬間，動(dòng)脈壓一過(guò)性輕微升高（約20 mm Hg、小于0．3 min）。松開(kāi)雙下肢止血帶后，出現(xiàn)一過(guò)性血乳酸值及血糖升高、血氧分壓下降、呼吸性并代謝性酸中毒，經(jīng)體外循環(huán)輔助、給碳酸氫鈉、超濾10 min后各指標(biāo)恢復(fù)至理想狀態(tài)。體外循環(huán)時(shí)間90 min，盆腔區(qū)域隔離熱灌注時(shí)間70 min，雙下肢血液循環(huán)阻斷時(shí)間70 min，雙下肢接受體外循環(huán)輔助時(shí)間20 min。術(shù)中心率、橈動(dòng)脈監(jiān)測(cè)下的動(dòng)脈壓未見(jiàn)明顯波動(dòng)。整個(gè)隔離灌注過(guò)程順利，無(wú)意外或不良事件、無(wú)大出血或管路進(jìn)氣，隔離灌注中未用庫(kù)存血或血漿，未用血液回收機(jī)。

隔離灌注化療完畢后，手術(shù)室內(nèi)拔除氣管插管，麻醉復(fù)蘇1 h后回病房。術(shù)后未出現(xiàn)惡心、嘔吐、神經(jīng)功能障礙、語(yǔ)言或肢體活動(dòng)障礙、肺功能或肝腎功能異常、凝血功能異常、白細(xì)胞下降、脫發(fā)等。術(shù)后7 d出院。術(shù)后14 d復(fù)查超聲，顯示盆底腫物明顯縮小，外科結(jié)論為盆腔隔離熱灌注化療效果良好，欲2月后再次行此方案治療。

3 討 論

3．1 隔離熱灌注化療 隔離灌注或稱區(qū)域性灌注治療開(kāi)始于20世紀(jì)60年代，主要針對(duì)一些不適合手術(shù)切除的、范圍較廣的、復(fù)發(fā)的、頑固性惡性腫瘤，治療時(shí)病變部位血液循環(huán)被局限或被隔離，被隔離區(qū)域的血液循環(huán)行人工控制，并加入大劑量化療藥物，使得癌細(xì)胞暴露在高濃度化療藥物之下，以消滅癌細(xì)胞。因隔離灌注化療并非全身化療，高濃度化療藥物局限在某個(gè)區(qū)域，治療后用濾器濾除藥物，大部分化療藥物不經(jīng)過(guò)肝腎，對(duì)全身影響?。?］，避免了常規(guī)化療常見(jiàn)的副作用，而且局部的化療藥物濃度高，對(duì)癌細(xì)胞殺傷作用強(qiáng)大，因此是一種安全、可行［2］、效果好的癌癥治療措施，能顯著延長(zhǎng)患者帶瘤生存時(shí)間，常用的隔離灌注區(qū)域或器官有肢體［2－4］、盆腔［5］、肺［6－8］、肝臟［3，9－11］，也有用于胰腺［12］、脾臟、腎臟等報(bào)道。盆腔隔離灌注多用于治療骨盆內(nèi)的原發(fā)癌、轉(zhuǎn)移癌、晚期癌、復(fù)發(fā)癌［13］如子宮頸癌［1，14］、直腸癌、膀胱癌，可抑制腫瘤生長(zhǎng)、降低晚期宮頸癌分期［1］，部分患者腫瘤完全消失［13］。細(xì)胞學(xué)證據(jù)顯示對(duì)放射治療不敏感的盆底惡性腫瘤有明顯療效，改善疼痛癥狀，甚至完全殺滅腫瘤細(xì)胞。

3．2 適應(yīng)證 本例患者為盆底鱗狀細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)，已侵及周圍組織，且伴發(fā)肛周膿腫，不適合再次手術(shù)治療，為盆腔隔離灌注化療適應(yīng)證。

3．3 盆腔隔離 實(shí)現(xiàn)隔離灌注化療首先需要確切隔離盆腔區(qū)域的血液循環(huán)，筆者用球囊導(dǎo)管分隔盆腔區(qū)域的血液循環(huán)，以確?；熕幬锛性诓∽儏^(qū)域發(fā)揮殺滅癌細(xì)胞作用，這是實(shí)現(xiàn)隔離灌注化療的基礎(chǔ)。雙側(cè)大腿根部上止血帶阻斷下肢血流，使盆腔隔離灌注的化療藥物不向下肢擴(kuò)散，保證盆腔化療藥物的高濃度，利于殺滅癌細(xì)胞。

3．4 體外循環(huán)技術(shù)與設(shè)備 體外循環(huán)技術(shù)與設(shè)備，是實(shí)現(xiàn)隔離灌注化療的主要保障，包括精準(zhǔn)的滾軸泵、靈敏的雙道壓力監(jiān)測(cè)系統(tǒng)、化療藥物快速濾除系統(tǒng)、隔離灌注區(qū)的內(nèi)環(huán)境監(jiān)測(cè)設(shè)備、高質(zhì)量的氧合與變溫系統(tǒng)。

3．4．1 滾軸泵 與常規(guī)體外循環(huán)的高流量不同，隔離灌注需要的流量小，滾軸泵因可以精確調(diào)整與控制流量，所以是必備條件之一。

3．4．2 雙道壓力監(jiān)測(cè) 隔離灌注中，靜脈端壓力監(jiān)測(cè)是為了保障靜脈端血液引流通暢，防止動(dòng)脈泵的抽吸過(guò)度導(dǎo)致靜脈插管引流孔被堵塞，另一方面，靜脈端壓力也反映隔離灌注區(qū)內(nèi)的血容量是否充足。當(dāng)出現(xiàn)隔離灌注系統(tǒng)內(nèi)容量不足、靜脈插管位置不當(dāng)或灌注流量偏高時(shí)，靜脈端壓力負(fù)值增加，達(dá)到報(bào)警閾值時(shí)動(dòng)脈泵報(bào)警、停泵，壓力恢復(fù)后繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)；動(dòng)脈端壓力監(jiān)測(cè)是判斷灌注血流前向阻力的指標(biāo)，動(dòng)脈插管位置不當(dāng)時(shí)，壓力可能異常增高，超過(guò)壓力閾值能及時(shí)報(bào)警并自動(dòng)停泵，壓力恢復(fù)后自動(dòng)恢復(fù)運(yùn)轉(zhuǎn)，保證隔離灌注的安全。

3．4．3 化療藥物清除系統(tǒng)隔離灌注管路中并聯(lián)的超濾系統(tǒng)，能快速將小分子物質(zhì)清除，順鉑和多西他賽都是小分子物質(zhì)，均可自由通過(guò)超濾膜，運(yùn)用零平衡超濾與常規(guī)超濾技術(shù)可以將大部分化療藥物快速清除，使得松開(kāi)球囊導(dǎo)管之后進(jìn)入全身血液循環(huán)的藥物濃度低，化療藥物的副作用小或無(wú)。本例所用濾器與Maruo T等［1］和Hamana S等［14］的化學(xué)濾器不同，濾除化療藥物的原理不同，哪一種效果更好尚需研究比較。

3．4．4 隔離灌注區(qū)內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié) 及時(shí)的血?dú)?、電解質(zhì)、血糖、乳酸檢測(cè)有助于調(diào)節(jié)隔離灌注區(qū)的內(nèi)環(huán)境，以及開(kāi)放下肢血液循環(huán)后調(diào)節(jié)下肢的內(nèi)環(huán)境。

3．4．5 氧合器選擇 隔離灌注化療中隔離區(qū)的正常氧供與二氧化碳排除靠氧合器完成，根據(jù)灌注流量選擇合適的氧合器。因隔離灌注系統(tǒng)的密閉性，所以不能應(yīng)用鼓泡式氧合器，而是選擇膜式氧合器。膜式氧合器在制作工藝上整合了血液變溫系統(tǒng)，所以在隔離灌注化療的同時(shí)，給隔離區(qū)血液加溫或降溫都可以實(shí)現(xiàn)。

3．4．6 密閉式與開(kāi)放式兩用體外循環(huán)系統(tǒng) 本例體外循環(huán)下隔離灌注化療技術(shù)采用密閉式體外循環(huán)，不同于常規(guī)心血管外科手術(shù)的開(kāi)放性體外循環(huán)，旨在減少體外循環(huán)預(yù)充量、減輕血液稀釋，減小血液與異物的接觸面積，從而減輕體外循環(huán)引起的炎性反應(yīng)。本例體外循環(huán)管路設(shè)計(jì)中保留了靜脈回流室（見(jiàn)圖1），股靜脈端血流通過(guò)三通與回流室進(jìn)口相連，回流室出口經(jīng)三通與主泵泵管相連；右心吸引管連接至回流室，實(shí)現(xiàn)了術(shù)野出血能夠及時(shí)回收至體外循環(huán)系統(tǒng)，并回輸給患者。如術(shù)野出血少，則體外循環(huán)中保持密閉式環(huán)路，如出血較多需要回輸或需要添加液體時(shí)可以把體外循環(huán)系統(tǒng)改成開(kāi)放式，此時(shí)需要變換管路阻斷鉗的鉗夾位置，并注意防止體外循環(huán)系統(tǒng)進(jìn)氣。此設(shè)計(jì)保證了體外循環(huán)的安全性，而單純的密閉式體外循環(huán)設(shè)計(jì)不具備回收血液的靈活性，不能抵抗大出血風(fēng)險(xiǎn)。本例隔離灌注中術(shù)野滲血少，未用右心吸引行血液回收。

3．4．7 隔離區(qū)加熱 根據(jù)癌細(xì)胞不耐熱的特點(diǎn)，許多學(xué)者把隔離區(qū)血液加溫至40℃以上，有利于殺滅癌細(xì)胞［10，13，15－16］。本例所用氧合器為嬰幼兒型氧合器，變溫效能低，而且所用變溫水箱水溫調(diào)節(jié)高限為40．5℃，故隔離灌注中膀胱溫最高僅升至39．0℃，對(duì)于殺滅癌細(xì)胞的效果尚不明確。欲使隔離灌注區(qū)溫度進(jìn)一步升高，需要改進(jìn)變溫設(shè)備，例如更換變溫效能更強(qiáng)的氧合器、應(yīng)用水溫更高的變溫水箱、或者應(yīng)用其它為血液加溫的設(shè)備，以期癌細(xì)胞被超高溫直接滅活。

3．5 對(duì)全身的影響 因隔離灌注化療對(duì)全身影響小，所以化療藥物可以被超大劑量應(yīng)用，增強(qiáng)腫瘤的反應(yīng)，抑制腫瘤患者病情進(jìn)展［10，14］。本例所用化療藥物劑量相當(dāng)于一次常規(guī)化療的劑量，術(shù)后未出現(xiàn)任何藥物副作用，術(shù)后2周復(fù)查顯示腫瘤明顯縮小，提示隔離灌注有效，并且為嘗試大劑量隔離灌注化療奠定了基礎(chǔ)。

3．6 藥物泄露 盆腔隔離灌注化療中總會(huì)有小量化療藥物泄漏，因?yàn)殡m然阻斷了腹主動(dòng)脈和下腔靜脈，但是組織間交錯(cuò)成網(wǎng)的交通支與毛細(xì)血管不會(huì)被阻斷，化療藥物會(huì)經(jīng)過(guò)此血管網(wǎng)絡(luò)向近心端擴(kuò)散，因此，有學(xué)者認(rèn)為隔離灌注化療藥物的毒性反應(yīng)依賴于藥物的泄漏控制［2］。有人通過(guò)對(duì)盆腔隔離灌注模型研究顯示，藥物泄露比例較小，所以能顯著提高化療藥物的治療指數(shù)［17］，認(rèn)為某些治療指數(shù)低的劇毒抗癌藥物雖然在常規(guī)化療中應(yīng)用受限，卻能在隔離灌注化療中發(fā)揮作用。

3．7 缺陷 本例未進(jìn)行化療藥物濃度與劑量監(jiān)測(cè)，如隔離灌注區(qū)血液中、非隔離區(qū)血液中、超濾液中，未明確其泄漏量。如能輔以藥物檢測(cè)，則可以在隔離灌注化療中精確計(jì)算所需的超濾量，從而減少超濾的盲目性，如泄漏量較多，可以在解除隔離后進(jìn)行全身血液的超濾，清除化療藥物，減輕藥物副作用。

4 結(jié) 論

通過(guò)本例的經(jīng)驗(yàn)筆者認(rèn)為，體外循環(huán)下盆腔隔離熱灌注化療治療盆腔惡性腫瘤具有可行性，能有效抑制腫瘤進(jìn)展。與常規(guī)體外循環(huán)不同，技術(shù)、設(shè)備要求較高，體外循環(huán)管理很重要且有特殊性。

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修訂日期：（2015?08?10）

收稿日期：（2015?07?31）