林先剛，胡益民

(1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 針灸骨傷臨床學(xué)院，安徽 合肥 230038； 2. 安徽師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

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一種異吲哚衍生物的合成與晶體結(jié)構(gòu)

林先剛1，胡益民2

(1. 安徽中醫(yī)藥大學(xué) 針灸骨傷臨床學(xué)院，安徽 合肥 230038； 2. 安徽師范大學(xué) 化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000)

摘要：以環(huán)辛烯、對甲基苯胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、丙烯酸、五氯化磷為初始原料合成N-丙烯?；?N-(2-環(huán)辛烯)對甲基苯胺，主要研究了鈀催化下該底物與4-溴-1,2-亞甲二氧基苯的C-H活化Domino環(huán)化反應(yīng)。在溫和條件下高效、高選擇性一鍋法合成了一種異吲哚衍生物產(chǎn)率為70%。通過IR，1HNMR，13CNMR，MS對目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并用X-射線單晶衍射儀測得其晶體結(jié)構(gòu)。

關(guān)鍵詞：鈀催化；C-H鍵活化；稠環(huán)化合物

異吲哚及其衍生物是一類非常重要的雜環(huán)化合物[1-2]，這類化合物廣泛存在于天然產(chǎn)物中，是生物堿和生物活性藥物的重要組成結(jié)構(gòu)。例如能夠保護(hù)細(xì)胞免于衰老凋亡[3]，且能抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖的Clitocybin A，能抑制腫瘤細(xì)胞生長[4]，并有抗A型流感病毒活性[5]的Aspernidine A和B，通常用來治療皮膚病和痢疾Fumaramidine[6]。這些具有異吲哚骨架結(jié)構(gòu)的活性天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)，為修飾天然產(chǎn)物骨架的創(chuàng)新藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

在過去的20年間，過渡金屬催化的C-H鍵芳基化反應(yīng)已經(jīng)成為構(gòu)筑聯(lián)多環(huán)化合物最有效的合成策略之一[7-8]，特別是對于鈀催化芳基C-H活化的研究較為廣泛[9-10]。它可以有效的縮短合成步驟，減少對環(huán)境的污染。

本文在該策略的啟發(fā)下，從商品化的環(huán)辛烯、對甲基苯胺、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、丙烯酸、五氯化磷為初始原料合成N-丙烯?；?N-(2-環(huán)辛烯)對甲基苯胺，然后底物與4-溴-1,2-亞甲二氧基苯在鈀催化下C-H活化較高產(chǎn)率地合成了目標(biāo)產(chǎn)物。通過IR，1HNMR，13CNMR，MS對目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征，并用X-射線單晶衍射儀測得其晶體結(jié)構(gòu)。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑和儀器

Avance Ⅲ 300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)，瑞士Bruker公司)，Perkin-Elmer 983/FTIR-8400S型紅外分光光度計(jì)，Micromass GCT-MS質(zhì)譜儀，Smart Apex CCD X-射線單晶衍射儀。

柱層析使用煙臺化工廠的硅膠，4-溴-1,2-亞甲二氧基苯(阿法埃莎(天津)化學(xué)有限公司)，其它試劑均為國產(chǎn)分析純試劑。

1.2實(shí)驗(yàn)方法

目標(biāo)產(chǎn)物合成路線見圖1。

1.2.13-溴環(huán)辛烯合成[11]

向圓底燒瓶中加入 0.3 mol環(huán)辛烯, 80 mL無水四氯化碳，0.1 mol N-溴代丁二酰亞胺和0.01 mol的過氧化苯甲酰，機(jī)械攪拌20 min。再油浴加熱回流約1 h，黃的N-溴代丁二酰亞胺變成無色的丁二酰亞胺沉淀。靜止冷卻，抽濾，用少量的四氯化碳洗沉淀三次。濾液減壓蒸餾，收集穩(wěn)定餾分。

1.2.2丙烯酰氯的合成[12]

向裝有回流冷凝管和恒壓滴液漏斗的100 mL三頸瓶中加入0.02 mol的五氯化磷和少量對苯二酚，然后滴加0.04 mol的丙烯酸，加入少量對苯二酚作阻聚劑?？刂频渭铀俣龋３只亓?。反應(yīng)放出的 HCl氣體用水吸收，反應(yīng)完成后，水泵減壓蒸餾，得到無色液體2.8 g，產(chǎn)率77.3 %。

圖1目標(biāo)化合物合成路線

1.2.3N-環(huán)辛烯基對甲基苯胺的合成

向100 mL干燥的三頸燒瓶中依次加入50 mL CH2Cl2，0.1 mol Et3N (12 mL)和0.1 mol對甲基苯胺(9 mL)，然后逐滴滴加0.1 mol 3-溴環(huán)辛烯到上述混合液中，在常溫下機(jī)械攪拌約一天。反應(yīng)結(jié)束后抽濾除去生成的固體，用少量CH2Cl2洗滌固體，水層合并濾液倒入50 mL水中，用3×20 mL乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，用無水硫酸鎂干燥，過濾，除去溶劑，得到黃色液體。

1.2.4N-環(huán)辛烯基-N-對甲苯基丙烯酰胺

向100 mL干燥的圓底燒瓶中依次加入40 mL CH2Cl2，0.06 mol Et3N和0.04 mol 上述黃色液體，然后在冰水浴情況下滴加0.1 mol丙烯酰氯到上述混合液中，機(jī)械攪拌約5 h。反應(yīng)結(jié)束后過濾除去生成的固體，用少量CH2Cl2洗滌固體，合并濾液用乙酸乙酯萃取，蒸去溶劑，用硅膠柱層析法分離得到產(chǎn)物(洗脫液為石油醚：乙酸乙酯=6:1)，產(chǎn)物為白色固體，總產(chǎn)率為70%。1HNMR(300 MHz,CDCl3) δ = 7.18-7.26 (m, 2H, Ar-H), 6.99-7.01 (m, 2H, Ar-H), 6.28-6.34 (d, 1H, - CH-), 5.54-5.88 (m, 3H, -CH2,-CH-),5.37-5.43 (m, 2H, -CH-),2.38 (s，3H, -CH3),2.07-2.13 (m, 2H，-CH2-), 1.29-1.80 (m, 8H, -CH2-)。

1.2.5目標(biāo)化合物的合成

向100 mL干燥的三頸燒瓶中，依次加入3 mmol的N-環(huán)辛烯基-N-對甲苯基丙烯酰胺， 3.6 mmol 4-溴-1,2-亞甲二氧基苯，3.6 mmol三正丁胺，13.8 mg的Pd(OAc)2(0.06 mmol, 2 mol %)，31.4 mg的PPh3(0.12 mmol, 4 mol %)以及5 mL的DMF。氬氣保護(hù)下加熱至150 ℃, 磁力攪拌36 h，直到有鈀黑析出。反應(yīng)混和物冷卻至室溫，倒入10 mL水中，用3×30 mL乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用10 mL稀鹽酸 (5%)，10 mL碳酸鈉(5%)和10 mL飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥。過濾，減壓蒸發(fā)除去溶劑，粗產(chǎn)物用硅膠柱層析法分離得純化合物為無色晶體，產(chǎn)率為70%。洗脫液是乙酸乙酯與石油醚的混合物(體積比 1∶6 )。m.p. 268-269 ℃;1HNMR(300 MHz, CDCl3): δ 7.10-7.07 (d, 2H; J = 8.1 Hz; Ar-H), 7.21-7.18 (d, 2H; J = 8.1 Hz; Ar-H), 6.65 (s, 1H; Ar-H), 6.58 (s, 1H; Ar-H), 5.90 (s, 2H; O-CH2-O), 4.18-4.12 (m, 1H; N-CH-), 3.26-3.24 (m, 1H; Ar-CH-), 3.13-3.07 (dd, 2H; Ar-CH2-), 2.74-2.64 (m, 1H; Ar-CH2-CH-), 2.34 (s, 3H; Ar-CH3), 2.16-1.89 (m, 7H; Ar-CH-CH-, N-CH-(CH2)5), 1.71 (m, 2H; N-CH-(CH2)5), 1.40-1.24 (m, 2H; N-CH-(CH2)5);13CNMR (75.5 MHz, CDCl3): δ 174.9, 146.5, 136.2, 134.9, 134.3, 129.5, 127.9, 125.9, 109.1, 108.5, 100.9, 59.6, 46.9, 41.4, 40.8, 34.3, 32.2, 31.2, 30.9, 29.7, 25.4, 22.9, 21.1; FT-IR(KBr): vmax 2 959,2 782,1 697(C=O),1 491,834,780 cm-1;HRMS (EI): C25H27NO3實(shí)測值389.199 1(計(jì)算值:389.199 3 )。

2結(jié)果與討論

2.1產(chǎn)物的晶體結(jié)構(gòu)

為了進(jìn)一步確認(rèn)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，對該化合物進(jìn)行了X-ray單晶衍射測試，該化合物的推測結(jié)構(gòu)和單晶結(jié)構(gòu)圖完全一致。CCDC號為937710。單晶的晶體學(xué)參數(shù)見表1。

圖2　化合物單晶結(jié)構(gòu)圖

FormulaC25H27NO3B107.947(10)Mr389.19V(?3)2001.5(4)T(K)293(2)Z4CrystalsystemTriclinicDc(g/cm3)1.292SpacegroupP2(1)/cF(000)832a(?)12.5344(16)Range(o)2.06<θ<27.69b(?)17.6840(2)Rint0.0308c(?)9.4915(12)

2.2反應(yīng)條件探討

在實(shí)驗(yàn)過程中探討了不同反應(yīng)溫度、時間、溶劑和反應(yīng)堿對成環(huán)反應(yīng)的影響，選取了最優(yōu)化的反應(yīng)條件。

表2　反應(yīng)條件對反應(yīng)的影響

從表2，我們可以看出：(1)反應(yīng)受溫度的影響較大，當(dāng)反應(yīng)溫度為140 ℃時，產(chǎn)物產(chǎn)率相對較低。如果溫度高于170 ℃，得不到所要的產(chǎn)物，只能得到一些聚合物。(2)當(dāng)反應(yīng)時間從24 h增加到36 h時，產(chǎn)物產(chǎn)率有明顯的提高，但是當(dāng)時間延長至48 h時，無明顯的變化。(3)有機(jī)堿的活性明顯要高于無機(jī)堿。(4)在相同條件下，溶劑為DMF時，產(chǎn)物產(chǎn)率最高。(5)對于不同的鈀催化劑的嘗試，考慮到反應(yīng)效率和成本，[Pd(OAc)2]/PPh3是最佳選擇。因此，從以上多方面考慮，選擇的最優(yōu)化條件為：以2 mol % [Pd(OAc)2]/PPh3為催化劑，(n-Bu)3N為堿，在150 ℃的溫度下DMF中回流36 h。

3結(jié)論

本文研究了鈀催化下的1,6 -二烯烴化合物N-環(huán)辛烯基-N-對甲苯基丙烯酰胺與4-溴-1,2-亞甲二氧基苯串聯(lián)反應(yīng)，通過鈀催化C-C鍵偶聯(lián)和C-H鍵活化一步簡單、高效率地合成了復(fù)雜的異吲哚衍生物，為架構(gòu)稠環(huán)化合物和重要的天然產(chǎn)物建立了新的方法。

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Synthesis and Crystal Structure of a Novel Isoindole Derivatives

LIN Xian-gang1, HU Yi-min2

(1. Clinical School of Acu-moxibustion, Osteology and Traumatology, Anhui University of Traditional Chinese Medicine,Hefei 230038, China;2. School of Chemistry and Materials Science, Anhui Normal University, Wuhu 241000, China)

Abstract:(Z)-N-(cyclooct-2-enyl)-N-p-tolylacrylamide was synthesized by cyclooctene, 4-Toluidine, NBS, acrylic acid and PCl5. Then this paper focused on the Pd-catalyzed Domino[l5] cyclization of the substrate with 4-Bromo-1, 2-(Methylenedioxy) benzene via C-H activation. A novel isoindole derivatives was prepared through one-pot method with high effectively and regioselectivity under mild condition. The yield of the reaction is about 70%. The structure of the compound was confirmed by IR, 1HNMR, 13CNMR, MS and X-ray diffraction.

Key words:pdlladium-catalyzed, C-H activation, condensed compound

文章編號：1007-4260(2015)03-0082-03

中圖分類號：O626

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

DOI：10.13757/j.cnki.cn34-1150/n.2015.03.022

作者簡介：林先剛，男，安徽六安人，碩士，安徽中醫(yī)藥大學(xué)針灸骨傷臨床學(xué)院講師，主要從事生物化學(xué)的研究與教學(xué)。

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(21272005)。

收稿日期：2014-11-05

網(wǎng)絡(luò)出版時間：2015-8-25 15:40網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1150.N.20150825.1540.022.html