張世界，張玲玲，*，程杰兵，陳海南，王曉鐘

（1 浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司，浙江 上虞 312369；2.浙江大學(xué)化學(xué)工程與生物工程學(xué)院，浙江 杭州 310027）

引言

5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）作為重要的醫(yī)藥中間體，可以用于多個藥物的合成。如：圖1 中化合物Ⅰ是用于CXCR3 阻斷劑中的一種藥物，CXCR3 可能在一些疾病中起關(guān)鍵作用，包括動脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、肺纖維化，I 型糖尿病，重癥肌無力、急性心臟移植排斥[1]；化合物Ⅱ是用于TRPV1 阻斷劑中的一種藥物，用于各種疼痛的治療[2]；化合物Ⅲ用于抗河豚毒素[3-4]。在這些藥物的合成中，5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯都是必不可少的關(guān)鍵中間體，所以開發(fā)、優(yōu)化其適宜于工業(yè)化的路線有重要的應(yīng)用價值。

圖1

文獻(xiàn)報道的合成5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯路線不多，參考文獻(xiàn)[5-7]，本文選用以下的合成路線（Scheme 1），對目標(biāo)化合物的合成工藝進(jìn)行研究，并通過工藝優(yōu)化得到適宜于工業(yè)化的工業(yè)技術(shù)。

圖2 合成路線圖

該路線以二氨基馬來腈和丙酮酸為起始原料，經(jīng)過環(huán)合、酸水解、酯化和氯化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，該路線原料易得，操作簡單，比較適宜于工業(yè)化，但是文獻(xiàn)報道的路線存在最大的問題是三廢污染嚴(yán)重，安全環(huán)保壓力大，能耗大。針對以上問題，本文希望通過對合成工藝進(jìn)行優(yōu)化，降低成本，提高收率，并解決該路線在實(shí)際操作過程中存在的安全環(huán)保問題，使該路線更適應(yīng)于目前國內(nèi)化工發(fā)展的方向。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

熔點(diǎn)用Yanaco 顯微熔點(diǎn)儀測定，溫度未經(jīng)校正；薄層層析色譜用GF254 硅膠板；核磁共振氫譜用Varian Unity INOVA400 核磁共振儀測定，以TMS 作內(nèi)標(biāo)；

原料中所有試劑和溶劑均為工業(yè)級，均未作特殊處理。

1.2 合成

1.2.1 5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）的合成

2000 mL 燒瓶中投入二氨基馬來腈（120 g，1.11 mol）、甲 醇（350 mL），水（350 mL）和鹽酸（200 mL），保持溫度20 ℃～30 ℃，攪拌下滴加丙酮酸（98 g，1.11 mol），滴加完畢保持溫度20 ℃～30 ℃攪拌反應(yīng)4 h，降溫至-5 ℃～0 ℃，并保溫攪拌1 h，大量白色固體析出，抽濾，得5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）250 g，乳白色粉末，該濕品不經(jīng)干燥和精制，直接用于下步反應(yīng)。

1.2.2 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸（3）

1000 mL 燒瓶中投入上步得到的化合物2（250 g），鹽酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%，500 mL，5.61 mol），升溫回流反應(yīng)8 h，冷卻至10 ℃～15 ℃，抽濾，水洗，50 ℃真空烘干，得到5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸（3）125 g，磚紅色固體，熔點(diǎn)>300℃，含量>97%，兩步合計收率73.2%。

1.2.3 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（4）

2000 mL 燒瓶中投入化合物3（125 g，0.812 mol），甲醇（1250 mL），保持溫度-5 ℃～0 ℃，劇烈攪拌下滴入氯化亞砜（116 g，0.97 mol），滴加完畢保保持溫度-5 ℃～0 ℃攪拌反應(yīng)0.5 h，升溫回流4～6 h，TLC 檢測原料轉(zhuǎn)化完畢，冷卻至10 ℃～15 ℃，攪拌0.5 h，抽濾，50 ℃真空烘干，得到5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯131 g（4），白色固體，熔點(diǎn)270 ℃～271 ℃（文獻(xiàn)[6]：270 ℃～271 ℃），含量>98%，收率：96.1%。

1.2.4 5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）

1000 mL的燒瓶中投入化合物4（131 g，0.78 mol），三氯氧磷（300 mL，3.26 mol），攪拌加入DMF（2.8 g，0.04 mol），升溫到90 ℃～95 ℃反應(yīng)4 h，TLC 檢測原料轉(zhuǎn)化完畢，降溫至50 ℃，減壓回收過量的三氯氧磷，得黑色油狀物。

加入甲苯（300 mL），控制溫度低于20 ℃，攪拌滴加水（100 mL），分層，有機(jī)相水洗，硫酸鎂干燥，10 g 硅膠攪拌，過濾。母液濃縮至50%，冷卻至0 ℃～5℃，攪拌1 h，析出大量黃色固體，抽濾，用0 ℃～5 ℃的甲苯漂洗（20 mL×2），50 ℃真空烘干，得到5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）113 g，淡黃色固體，熔點(diǎn)42 ℃～43 ℃（文獻(xiàn)[6]：40 ℃～43℃），收率78%。

1H NMR（CDCl3）δ:2.78（3H，S，CH3），4.05（3H，S，OCH3），8.97（H，S，3-H）

2 結(jié)果與討論

2.1 5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）的合成

文獻(xiàn)報道[5]反應(yīng)在乙醇、水與鹽酸體系中進(jìn)行反應(yīng)，該體系在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生大量含醇酸性廢水，對環(huán)保中廢水處理的要求非常高，同時也增加了生產(chǎn)成本。

本文采用水、甲醇和鹽酸的三元體系進(jìn)行反應(yīng)，總的溶劑使用量減少了90%，該體系使用的最大優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)后處理后的母液可以進(jìn)一步套用，減少了三廢的產(chǎn)生。母液經(jīng)過4 次套用后，5-羥基-6-甲基-2，3-二腈基吡嗪（2）的平均收率達(dá)到89.4%，高于文獻(xiàn)[5]85%的收率。

通過該工藝得到的中間體含可以不經(jīng)烘干和精制直接用于下步水解反應(yīng)。

2.2 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸（3）的合成

文獻(xiàn)報道[6]的第二步酸水解反應(yīng)中，使用濃鹽酸是原料的10 倍（重量比），產(chǎn)品用DMF 重結(jié)晶，濃鹽酸量使用過高，三廢量增加，提高了三廢處理的成本，并且產(chǎn)物的重結(jié)晶溶劑DMF 的使用回收對節(jié)能降耗和安全環(huán)保都有很大的壓力。

通過實(shí)驗(yàn)對鹽酸用量進(jìn)行了優(yōu)化：

表1 鹽酸（質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%）用量對水解反應(yīng)的影響

從表1 中可以看出，鹽酸/化合物（2）（濕品）（W/W）在2:1 的時候，反應(yīng)就能完全轉(zhuǎn)換完全，得到的產(chǎn)品收率比較理想。另外，從產(chǎn)品的含量看，均高于97%，所以得到的中間體不需要經(jīng)過重結(jié)晶就可以直接用于下步反應(yīng)。通過以上工藝優(yōu)化，減少了鹽酸的使用量，降低了大量酸性廢水的產(chǎn)生，同時產(chǎn)品含量高，完全能滿足下步反應(yīng)的需要。

2.3 5-羥基-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（4）

文獻(xiàn)報道[6]第三步酯化反應(yīng)中，甲醇的用量為原料的60 倍（重量比），甲醇的用量明顯太高，增加了原料成本，并且甲醇用量太大對產(chǎn)能也有很大的影響。

通過實(shí)驗(yàn)對甲醇的用量進(jìn)行了優(yōu)化：

表2 甲醇使用量對酯化反應(yīng)的影響

從表2 中可以看出，鹽酸/化合物（3）（W/W）在5:1～50:1 的區(qū)間，都能以較高的收率得到產(chǎn)品，但是當(dāng)鹽酸/化合物（3）（W/W）低于10:1 時，產(chǎn)品含量明顯降低，應(yīng)該是過少的甲醇用量，使少量的雜質(zhì)在冷卻過程中析出，導(dǎo)致產(chǎn)品含量降低，需要通過重結(jié)晶提純中間體，否則對于后步反應(yīng)有明顯影響。所以鹽酸/化合物（3）（W/W）選用10:1 是比較理想的選擇，即保證了產(chǎn)品的收率和含量，又有效的控制了用量，降低了成本，提高了產(chǎn)能。

2.4 5-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸甲酯（1）

文獻(xiàn)報道[6]第四步反應(yīng)結(jié)束，使用大量的水分解過量的三氯氧磷，然后三氯甲烷萃取，硅膠脫色，石油醚重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物。但是在實(shí)際操作中用水分解過量的三氯氧磷，不僅產(chǎn)生了大量廢水，而且浪費(fèi)了原料，提高了生產(chǎn)成本，另外用三氯甲烷萃取，然后用石油醚進(jìn)行重結(jié)晶，過程中使用了兩個溶劑，對原料成本有較大的影響，同時溶劑回收也增加了難度，所以不是一個最好的選擇，

通過大量實(shí)驗(yàn)的優(yōu)化，本文最終選擇了減壓回收過量的三氯氧磷，回收得到的三氯氧磷可以直接用于氯化反應(yīng)，降低了原料成本，減少了大量酸性廢水的產(chǎn)生。對于后處理溶劑，選用甲苯作為萃取溶劑，脫色后回收部分溶劑后直接結(jié)晶就能得到理想的產(chǎn)品。甲苯的使用減少了操作步驟，降低了原料成本，同時在后處理過程中使用單一溶劑，使溶劑的回收操作也簡單易行。

3 結(jié)論

以二氨基馬來腈和丙酮酸為起始原料，經(jīng)過環(huán)合、酸水解、酯化和氯化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，總收率54.9%，該路線原料易得，操作簡單。并且重點(diǎn)從降低成本、減少三廢和節(jié)能降耗的角度對整個工藝進(jìn)行了優(yōu)化，使該路線在滿足工業(yè)化條件的同時，能夠適應(yīng)現(xiàn)在日益嚴(yán)格的安全環(huán)保要求。

[1]Chen F X，Cutarelli T D，F(xiàn)u X Y，et al.Process and intermediates for the synthesis of heterocyclic substituted piperazines with CXXR3 antagonist activity:WO，2009079490[P].2009-06-25.

[2]Kiyoshi K，Tatsuya Y，Yoshimasa A，et al.Pyrazolopyridinne derivatives as TTX-S blockers:WO，2014068988[P].2014-05-08.

[3]Tatsuya Y，Kiyoshi K，Mikio M.Amide derivatives as TTX-S blockers and their preparation:WO，2013161308[P].2013-10-31.

[4]Kiyoshi K，Mikio M，Tatsuya Y.Pyrrolopyridinone derivatives as TTX -S blockers and their preparation:WO，2013161312[P].2013-10-31.

[5]Jaung J Y，Matsuoka M，F(xiàn)ukunishi K.Syntheses and properties of new styryl dyes derived from 2，3-dicyano-5-methylpyrazines [J].Dyes and Pigments，1996，31（2）:141-153.

[6]Mano M，Seo T，Imai K.Synthesis of 4，5-dihydro-5-oxo-2-pyrazinecarboxylic acid 1-oxides[J].Chemical &Pharmaceutical Bulletin，1980，28（10）:3057-3063.

[7]Suto M J，Goldman M E，Gayo L M，et al.Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions:WO，9709315[P].1997-03-13.

[8]Murthy S N，Madhav B，Nageswar Y V D.Revisiting the hinsberg reaction:facile and expeditious synthesis of 3-substituted quinoxalin-2（1H）-ones under catalyst-free conditions in water[J].Helvetica Chimica Acta，2010，93:1216-1220.