丁 玲，胡 毅，袁 野（1.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院藥劑科，重慶 4060；.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院消化科，重慶 4060；3.重慶市渝北區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 40110）

糖尿病腎?。―N）是糖尿病的主要并發(fā)癥之一，是由于糖尿病代謝紊亂而導(dǎo)致彌散性或結(jié)節(jié)性腎小球硬化所致。其典型特點(diǎn)是腎功能慢性減退，給患者的健康帶來(lái)了嚴(yán)重的危害。目前，DN尚缺乏有效的治療手段。隨著對(duì)DN發(fā)病機(jī)制研究的進(jìn)一步深入，證實(shí)了脂質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)在DN的進(jìn)展中占有重要地位[1]。近年的研究顯示，他汀類藥物可通過(guò)有效升高高密度脂蛋白（HDL）、降低腎小球硬化來(lái)保護(hù)DN患者的腎功能，還能通過(guò)直接抑制系膜細(xì)胞增殖、提高血管內(nèi)皮功能和血流量、抑制機(jī)體氧自由基和炎性因子活化、抗氧化應(yīng)激等多種途徑發(fā)揮其腎功能保護(hù)作用[2]。本研究系統(tǒng)觀察了阿托伐他汀對(duì)早期DN患者血脂、炎性因子及腎功能的影響，以探討其對(duì)早期DN的防治作用。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

選擇重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院2012年12月－2013年7月收治的60例DN患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病診斷符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）的2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）DN診斷按照Mogensen診斷標(biāo)準(zhǔn)確定為早期DN（△期），尿白蛋白排泄率＞20 μg/min，即24 h尿白蛋白定量為30～300 mg；（3）尿常規(guī)檢測(cè)尿蛋白呈陰性；（4）甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）其中至少1項(xiàng)增高；（5）治療前2周內(nèi)未使用過(guò)阿司匹林、調(diào)脂藥、維生素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/受體拮抗藥、胰島素、胰島素增敏藥及抗氧化藥物等；（6）依從性較好；（7）所有患者在知情同意的情況下參加本研究，并簽署了知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急、慢性感染；（2）患有嚴(yán)重的高血壓、高脂血癥、心力衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病急性并發(fā)癥、慢性腎功能衰竭等；（3）合并有惡性腫瘤及腦、肝、肺等重要器官疾病；（4）有近期腎毒性藥物服用史，短期內(nèi)尿蛋白明顯增加；（5）妊娠期婦女。將所有患者采用抽簽法隨機(jī)均分為觀察組和對(duì)照組。兩組患者性別、年齡、病程等基本資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究方案經(jīng)重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

表1 兩組患者基本資料比較（）Tab 1 Comparison of general information between 2 groups（）

1.2 治療方法

對(duì)照組患者接受DN常規(guī)治療，包括糖尿病飲食、體育鍛煉、口服降糖藥（不得使用二甲雙胍、胰島素增敏藥）、皮下注射胰島素等，并口服阿司匹林（100 mg，每日1次）和降壓藥[不得使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）拮抗藥]，空腹血糖（FPG）控制在5.6～7.0 mmol/L，血壓控制在130/80 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）左右。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上口服阿托伐他汀（北京嘉林藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：20 mg/片），每晚1片。兩組患者均治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

（1）療效判定標(biāo)準(zhǔn)[2]。完全緩解：癥狀、體征完全消失，血脂水平、腎功能基本恢復(fù)正常，連續(xù)3次尿蛋白檢查呈陰性；基本緩解：癥狀、體征基本消失，血肌酐（Scr）降低≥20%，內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）上升≥20%，尿蛋白3次檢查減少1～2個(gè)“+”號(hào)以上，血脂水平、腎功能基本接近正常；有效：癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，Scr降低≥20%，Ccr上升≥20%，尿蛋白持續(xù)減少1個(gè)“+”，血脂水平、腎功能好轉(zhuǎn)；無(wú)效：癥狀、體征、相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯變化或有所加重。總有效率＝（完全緩解例數(shù)+基本緩解例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）觀察指標(biāo)。所有患者空腹采集靜脈血10 ml置于乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）真空采血管內(nèi)，以10 cm、3 000 r/min離心20 min分離，血清置于－20 △冰箱保存，統(tǒng)一檢測(cè)。①血脂水平：包括TG、TC、HDL、LDL，在OLYMPUS AU 2700生化分析儀上測(cè)定。②炎性因子水平：包括腫瘤壞死因子α（TNF-α）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）。TNF-α、IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定，CRP采用免疫濁度法測(cè)定。TNF-α和IL-6試劑盒由北京北方偉業(yè)公司提供，CRP試劑盒由武漢博士德生物公司提供。③腎功能：血尿素氮（BUN）采用ELISA法測(cè)定，Scr采用堿性苦味酸法測(cè)定。試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。以上數(shù)據(jù)測(cè)定結(jié)果在2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差范圍內(nèi)，嚴(yán)格按照試劑盒操作說(shuō)明進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者中完全緩解5例，基本緩解6例，有效15例，無(wú)效4例，總有效率為86.7%；對(duì)照組患者中完全緩解2例，基本緩解4例，有效16例，無(wú)效8例，總有效率為73.3%；觀察組顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者治療前后血脂水平比較

治療前，兩組患者TG、TC、HDL、LDL水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TG、TC、LDL水平均較治療前顯著降低，HDL水平較治療前顯著升高，且觀察組較對(duì)照組改善更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

表2 兩組患者治療前后血脂水平比較（，mmol/L）Tab 2 Comparison of blood lipid level between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較

治療前，兩組患者TNF-α、CRP、IL-6水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者TNF-α、CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低，且觀察組較對(duì)照組改善更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）Tab 3 Comparison of inflammatory factor level between 2 groups before and after treatment（）

表3 兩組患者治療前后炎性因子水平比較（）Tab 3 Comparison of inflammatory factor level between 2 groups before and after treatment（）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

2.4 兩組患者治療前后腎功能比較

治療前，兩組患者BUN、Scr水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者BUN、Scr水平均較治療前顯著降低，且觀察組較對(duì)照組改善更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表4。

表4 兩組患者治療前后腎功能比較（，mmol/L）Tab 4 Comparison of renal function between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

表4 兩組患者治療前后腎功能比較（，mmol/L）Tab 4 Comparison of renal function between 2 groups before and after treatment（，mmol/L）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對(duì)照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

3 討論

DN是糖尿病最常見(jiàn)和最嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，是糖尿病患者致死、致殘的主要原因。近年來(lái)，隨著我國(guó)糖尿病發(fā)病率越來(lái)越高，DN的發(fā)病率也逐漸升高。目前，DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，腎內(nèi)糖代謝紊亂與血流動(dòng)力學(xué)因素共同參與、相互作用被認(rèn)為是DN的發(fā)病機(jī)制。但臨床與試驗(yàn)研究證明，即使嚴(yán)格控制血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素△（Ang△）受體拮抗藥阻斷RAS等治療仍不能阻止DN的進(jìn)展。氧化應(yīng)激、炎癥過(guò)程、局部細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子異常表達(dá)以及遺傳因素等多種因素也與DN的發(fā)生和發(fā)展有密切的關(guān)系[3]。在糖尿病早期，高血糖可導(dǎo)致RAS活動(dòng)增高、Ang△生成增加，Ang△通過(guò)與血管緊張素受體（AT1）結(jié)合激活腎小球、腎小管內(nèi)核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，導(dǎo)致腎組織局部單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，進(jìn)而分泌大量的炎性因子[4]。因此，設(shè)法對(duì)抗腎的炎性狀態(tài)、氧化應(yīng)激損傷，對(duì)于延緩病情過(guò)度進(jìn)展、降低病死率尤其重要。

他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，除了調(diào)脂作用以外，還能維持內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)如超氧化物歧化酶（SOD）的活性，抗氧化損傷[5]。宋艷等[6]的研究顯示，瑞舒伐他汀在有效降低DN患者血脂水平的同時(shí)，可顯著降低尿白蛋白排泄率和血清CRP、IL-1、IL-6水平，提示他汀類藥物可通過(guò)抑制炎癥過(guò)程來(lái)減少DN患者的尿蛋白，保護(hù)腎功能。他汀類藥物能夠通過(guò)提高HDL、降低腎小球硬化來(lái)保護(hù)DN患者的腎功能，同時(shí)也能通過(guò)降低炎性反應(yīng)（抑制各種炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生、炎癥細(xì)胞的活化以及各種炎性因子和細(xì)胞因子的釋放）、抗氧化損傷、改善血管內(nèi)皮功能等血脂非依賴性的機(jī)制保護(hù)腎功能。研究表明，阿托伐他汀的調(diào)脂及抗炎療效肯定，可保護(hù)血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥介質(zhì)聚集、抗增殖、抗氧化[7]。有研究顯示，阿托伐他汀20 mg較辛伐他汀20 mg降低LDL的幅度高出近11.5%，其口服吸收后即有生物活性，不需代謝轉(zhuǎn)化即可產(chǎn)生藥理作用，較其他他汀類調(diào)脂藥物有更明確的抑制動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的作用[8]。宋薇等[9]采用阿托伐他汀與辛伐他汀各治療DN患者30例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩種藥物都能降低患者的血脂和炎性因子水平、減少尿白蛋白排泄量，但阿托伐他汀的效果比辛伐他汀更顯著。廖華偉等[10]通過(guò)觀察阿托伐他汀對(duì)抗DN患者腎氧化損傷的作用，發(fā)現(xiàn)治療后患者的血清SOD活性增高、丙二醛（MDA）含量下降，說(shuō)明阿托伐他汀除具有降血脂作外，還可改善DN患者的氧化應(yīng)激狀態(tài)。姜華等[11]的研究則顯示，阿托化他汀可通過(guò)抑制TNF-α、細(xì)胞間黏附分子1（ICAM-1）的表達(dá)，從而減輕內(nèi)皮細(xì)胞損傷。

本研究結(jié)果顯示，相比對(duì)照組（常規(guī)治療）患者，觀察組（加用阿托化他?。┗颊卟粌H總有效率較高，TG、TC、LDL水平顯著下降，而且TNF-α、CRP、IL-6等炎性因子水平也顯著下降，BUN、Scr水平得到了顯著改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與以上研究結(jié)果基本一致。

綜上所述，常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀在有效降低早期DN患者血脂水平的同時(shí)，也可顯著降低炎性因子水平，改善腎功能。由于本研究納入觀察的樣本量不大，所得結(jié)論尚待大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]Gensini GF，Gori AM，Dilaghi B，et al.Effect of atorvastatin on circulating hsCRP concentrations：a sub-study of the achieve cholesterol targets fast with atorvastatin stratified titration（ACTFAST）study [J].Int J Cardiol，2010，142（3）：257.

[2]秦曉丹.阿托伐他汀治療2型糖尿病早期腎病臨床觀察[J].臨床誤診誤治，2011，24（5）：63.

[3]閆永紅，張超，徐俊蛟，等.阿托伐他汀對(duì)糖尿病腎病患者炎癥狀態(tài)的影響[J].蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，35（10）：1 018.

[4]宮壯，李大林，朱向軍，等.替米沙坦聯(lián)合阿托伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)的影響[J].江蘇醫(yī)藥，2013，39（12）：1 416.

[5]彭衛(wèi)平，吳春松，葉曉蓮，等.尿毒清、阿托伐他汀對(duì)糖尿病腎病維持性血液透析患者微炎癥反應(yīng)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2013，14（11）：1 008.

[6]宋艷，胡曉麗.瑞舒伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病患者血清C反應(yīng)蛋白和炎性細(xì)胞因子IL-1、IL-6表達(dá)的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2011，5（13）：3 716.

[7]Heart Protection Study Collaborative Group，Jonathan Emberson，Derrick Bennett，et al.C-reactive protein concentration and the vascular benefits of statin therapy：an analysis of 20 536 patients in the Heart Protection Study[J].Lancet，2011，377（9 764）：469.

[8]李建英，路文盛，顏曉東，等.老年早期糖尿病腎病患者血清炎癥因子、外周血NF-κB活性變化及阿托伐他汀的治療作用[J].山東醫(yī)藥，2011，51（17）：7.

[9]宋薇，趙玲，溫建炫，等.阿托伐他汀對(duì)早期糖尿病腎病炎癥狀態(tài)及尿微量白蛋白的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2013，33（13）：3 056.

[10]廖華偉，嚴(yán)宗遜，劉曉惠，等.阿托伐他汀對(duì)抗糖尿病腎病患者腎氧化損傷的臨床觀察[J].四川醫(yī)學(xué)，2009，30（11）：1 706.

[11]姜華，姜玉姬.阿托伐他汀對(duì)酯多糖誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞Toll樣受體4及炎癥因子表達(dá)的影響[J].中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志，2012，20（1）：37.