胡賢榮 綜述 胡 冰 審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科，上海 200438)

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·文獻(xiàn)綜述·

光動力治療在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用*

胡賢榮 綜述 胡 冰**審校

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院內(nèi)鏡科，上海 200438)

膽管癌是膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤，其患病率近10年持續(xù)上升。由于膽管癌的解剖位置特殊，起病隱匿，故早期診斷率很低，確診時往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會，預(yù)后極差。根治性切除是臨床治愈膽管癌的惟一手段，遺憾的是只有低于10%的病人有切除的機(jī)會，并且在這些進(jìn)行手術(shù)切除的病人中，近50%會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)[1]。同時沒有證據(jù)表明輔助放療與化療可使患者獲益，且不能降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[2]。因此，姑息性的治療手段顯得尤為重要。遺憾的是膽管癌現(xiàn)有的姑息性治療手段都無法獲得較好療效，所以無法手術(shù)切除的膽管癌預(yù)后極差。盡管膽道支架引流解除了黃疸并很大程度上改善了病人的生活質(zhì)量，但患者的生存期仍然十分有限[3]。相關(guān)研究顯示30天死亡率約為40%，中位生存時間一般<300天，腫瘤體積較大(>3 cm)的患者則更短(約99天)[4]。

現(xiàn)有的治療手段無法為患者提供良好的療效與生存的獲益，尋找新的有效的治療手段極為迫切。光動力治療(photodynamic therapy，PDT)是一項(xiàng)相對新的局部治療手段，已在大量的研究中顯示出其在治療膽管癌中的有效性和安全性，患者的生存期得到延長。2013年發(fā)布的亞太地區(qū)膽管癌治療共識中[5]，PDT在膽管癌姑息性治療中的應(yīng)用，證據(jù)級別為Ⅰ級，推薦強(qiáng)度為A級，PDT已成為膽管癌姑息性治療的重要治療選擇。本文擬從PDT的原理、光敏劑、在膽管癌治療中的應(yīng)用以及前沿進(jìn)展領(lǐng)域作一綜述。

1 光動力治療原理

在光動力治療中，兩種無毒成分光敏劑和光源序貫應(yīng)用以達(dá)到光動力治療的目的。首先是光敏劑局部或者全身應(yīng)用，經(jīng)過一段時間，光敏劑在體內(nèi)增殖旺盛部位富集。大多數(shù)光敏劑都有多個激發(fā)波長，在腫瘤治療中一般應(yīng)用最長波長，因?yàn)椴ㄩL與組織作用深度正相關(guān)，特定波長光波照射激活光敏劑，在氧分子的存在下引發(fā)光敏劑的光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生大量殺傷作用的單態(tài)氧，進(jìn)而通過凋亡、壞死等機(jī)制殺傷腫瘤細(xì)胞。PDT對腫瘤的殺傷主要通過3種機(jī)制實(shí)現(xiàn)：①對微血管的破壞作用。通過損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞引起血管活性分子的釋放，從而引起血管通透性增高、血小板聚集、白細(xì)胞黏附、靜脈血管收縮血液流動停滯。其結(jié)果是腫瘤微環(huán)境變化引起的缺氧缺血導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。②誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和壞死，是PDT產(chǎn)生療效的重要機(jī)制。③免疫反應(yīng)。光動力治療后細(xì)胞膜及血管壁的損傷引起中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的趨化，同時激活前體免疫因子如白細(xì)胞介素(IL)1b、IL-2、腫瘤壞死因子(TNF)α。上調(diào)的免疫環(huán)境在二次細(xì)胞毒性及腫瘤控制上扮演著重要角色[6]。

2 光敏劑

理想的光敏劑應(yīng)具備以下特點(diǎn)[7]：①有較高的三重態(tài)量子產(chǎn)率，從而產(chǎn)生足量的單線態(tài)氧；②在激發(fā)波長范圍對組織的穿透性好；③易于在腫瘤組織富集，而正常組織不或者少吸收；④有穩(wěn)定的化學(xué)性質(zhì)，最好是單一的物質(zhì)；⑤光毒性強(qiáng)而暗毒性弱；⑥藥物應(yīng)能較快從體內(nèi)排出。

目前，血卟啉衍生物如卟吩姆鈉(porfimer sodium,Photofrin)是光動力治療膽管癌中應(yīng)用最廣的光敏劑(表1)。Photofrin推薦2 mg/kg靜脈注射，通常48小時后進(jìn)行光波照射，激發(fā)波長為630 nm，照射能量為180 J/cm2，所能達(dá)到的組織照射深度為4～6 mm。主要的副作用為皮膚的光過敏，因此治療后病人需要避光3～4天后才可逐漸光暴露，而強(qiáng)光暴露則需要4～6周后才可進(jìn)行[8]。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)作為第二代光敏劑是人體的內(nèi)源性物質(zhì)，其代謝途徑為合成血紅素，血紅素是血紅蛋白、肌紅蛋白等的輔基，所以中間的代謝產(chǎn)物無毒副作用。5-ALA的激發(fā)波長同樣為630 nm，其組織穿透深度為2 mm，光毒性小，用藥后只需避強(qiáng)光1～2天[9]。5-ALA值得注意的一個優(yōu)點(diǎn)是其可通過口服途徑給藥，60 mg/kg，5～7小時可達(dá)到治療療效的血藥濃度[10]。新型的光敏劑替莫泊芬(temoporfin,Foscan)吸收峰在652 nm波長附近，可引起更深層的細(xì)胞壞死，由于其對光激發(fā)的高度敏感，所以在劑量控制及曝光上需更謹(jǐn)慎。Kniebühler等[11]在支架治療的基礎(chǔ)上使用低劑量Foscan對13例進(jìn)行光動力治療，診斷后中位生存期為13個月，獲得了與標(biāo)準(zhǔn)的Photofin治療相當(dāng)?shù)寞熜В瑫r低劑量的治療可能是沒有發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥如嚴(yán)重的光過敏的原因。

表1 光敏劑在膽管癌中的應(yīng)用

化學(xué)家和藥劑學(xué)家以及臨床醫(yī)師對光敏劑的研究與開發(fā)都有著極大的熱忱，如何從組織的靶向選擇性、激發(fā)光的組織穿透性以及其他方面增益現(xiàn)有的光敏劑是共同努力的方向，與納米分子技術(shù)的結(jié)合也展現(xiàn)出極大的吸引力[21,22]。

3 PDT在膽管癌治療中的應(yīng)用

光動力治療已經(jīng)在頭頸部腫瘤、胃腸道腫瘤、膀胱腫瘤、皮膚疾病、眼科疾病等各個領(lǐng)域展開了大量的基礎(chǔ)、臨床研究及實(shí)踐，在胃腸道中，膽管癌的治療可謂是最令人振奮的治療領(lǐng)域[6]。

激光是腔內(nèi)治療使用最多的光源，激光光源產(chǎn)生特定波長的單色光，通過圓柱形的傳送光纖傳輸，光纖通過標(biāo)準(zhǔn)套管送至目標(biāo)膽管處，適當(dāng)調(diào)整好位置后則可進(jìn)行光照治療。在進(jìn)行光動力治療后多置入塑料支架引流，也已經(jīng)有金屬支架作引流的嘗試，并有實(shí)驗(yàn)對自膨式金屬支架影響光波吸收進(jìn)行了評估[23]，該實(shí)驗(yàn)表明630 mn或652 nm點(diǎn)狀或線狀的光源在金屬支架應(yīng)用時更易產(chǎn)生陰影效應(yīng)，不論金屬是否覆膜均會引起一定程度的光波吸收。結(jié)論是光動力聯(lián)合金屬支架治療是可行的，需要解決的問題是調(diào)整光照劑量以減少因支架吸收引起的治療量損失。

光動力治療聯(lián)合支架引流在無法切除的肝門部膽管癌患者中的應(yīng)用取得了很好的治療效果(表1)。在Ortner等[12]進(jìn)行的第一項(xiàng)針對光動力治療的隨機(jī)對照研究中，納入39名腫瘤<3 cm的肝門部腫瘤。使用的光敏劑為Photofrin，光動力聯(lián)合支架治療的中位生存時間為498 d(n=20)，單獨(dú)支架治療的中位生存時間為98 d(n=19)，2組差異有顯著性(P<0.0001)。Zoepf等[18]進(jìn)行的研究是針對32名非選擇性無法切除的膽管癌病人的非隨機(jī)試驗(yàn)，也對光動力治療延長生存時間予以了肯定。該試驗(yàn)中使用光敏劑Photosan。支架聯(lián)合光動力治療與單獨(dú)支架治療的中位生存時間分別為630 d、210 d(P=0.0109)。副作用只在2項(xiàng)試驗(yàn)的少數(shù)病人中出現(xiàn)(狹窄為0～10%，光過敏0～10%)，光動力治療聯(lián)合支架治療和單純支架治療在誘發(fā)膽管炎上沒有明顯差異，膽道出血僅1例。

Witzigmann等[24]進(jìn)行的另一大型的回顧性研究，對肝門部膽管癌的手術(shù)治療、單純支架治療、支架聯(lián)合光動力治療的預(yù)后進(jìn)行比較。光動力聯(lián)合支架治療與單純支架治療比較明顯延長了生存時間(360 d對192 d)，光動力治療聯(lián)合支架治療與不完全切除(R1/R2)術(shù)后相近(360 d對366 d)，應(yīng)該注意的是進(jìn)行光動力治療的病人在腫瘤分期分型上惡性程度是更高的。生存期最長的是R0切除患者(684 d)。光動力聯(lián)合支架治療在減黃和改善生存質(zhì)量上是優(yōu)于單純支架治療的。該研究同時肯定了多次光動力治療的有效性。

Prasad等[25]對光動力治療后生存時間延長的相關(guān)因素進(jìn)行研究。納入梅奧診所1991年～2005年25例病人。結(jié)果顯示，光動力治療前影像學(xué)表現(xiàn)不佳、診斷與進(jìn)行光動力治療間期較長使光動力延長生存時間的獲益減少。

與光動力治療關(guān)系最密切的并發(fā)癥是光過敏，發(fā)生率在4%～25%[12]。光敏劑雖然有向增生旺盛組織富集的特性，但也在皮膚等正常組織中少量分布，且不同的光敏劑其代謝過程不盡相同，影響著光動力治療的避光時間，避光不當(dāng)則可能出現(xiàn)光過敏反應(yīng)[8]。另外，在光動力姑息性治療膽管癌的過程中，也存在著內(nèi)鏡相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，如膽管炎、膽道出血、膽漏、狹窄形成等，光動力治療后局部組織的水腫以及結(jié)塊的壞死組織未完全清除等原因引起的短暫膽道阻塞可能是相關(guān)并發(fā)癥的一個誘因。

4 PDT對于膽管癌圍手術(shù)期的輔助治療作用

第一次對光動力治療作為膽管癌輔助治療手段的研究來自于一篇病例報(bào)道[26]。結(jié)果顯示光動力治療作為輔助手段是有效的選擇。對8例切除術(shù)后腫瘤組織殘留的病人進(jìn)行光動力輔助治療，可以觀察到顯著的腫瘤組織破壞，其中有4例在隨訪中(6～20個月)未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

Cosgrove等[27]在一項(xiàng)小樣本非對照的研究中對4名等待肝移植的進(jìn)展期Bismuth Ⅲ或Ⅳ型患者進(jìn)行光動力新輔助治療。所有患者在治療后均獲得了肝移植的機(jī)會，治療期間未出現(xiàn)嚴(yán)重的光過敏，2例在ERCP后出現(xiàn)輕微的膽管炎，移植后中位隨訪28.1月，1例腫瘤復(fù)發(fā)。

5 PDT后的腫瘤微環(huán)境在膽管癌靶向治療中的探索

PDT后病程晚期復(fù)發(fā)常出現(xiàn)，針對PDT治療后腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞、蛋白、基因的變化而尋求相應(yīng)措施增強(qiáng)PDT療效則成為一個方向。Gomer等[28]的研究顯示，PDT治療后腫瘤細(xì)胞、組織的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)、環(huán)氧合酶2(COX-2)等促進(jìn)腫瘤生長的基因、蛋白表達(dá)上調(diào)，誘導(dǎo)腫瘤組織重建與血管新生。一系列的實(shí)驗(yàn)研究表明[29～32]，光動力治療可引起或刺激腫瘤微環(huán)境中包括VEGF、COX-2和前列腺素、TNF-α、MMPs、整合蛋白、IL-6、IL-8等因子的釋放，這些分子或許直接參與PDT治療后的腫瘤組織重建與血管新生。針對性的聯(lián)合光動力治療與相關(guān)的抑制劑抑制在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存的因子的靶向治療便成了探索增強(qiáng)PDT療效的行之有效的辦法(圖1)。

圖1 光動力治療對腫瘤微環(huán)境的影響

光動力治療聯(lián)合塞來昔布[29]、血管生長抑制劑[30]、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑[31]及VEGF和表皮生長因子(EGF)受體抑制劑[32]在乳腺癌、卡波西肉瘤、膀胱癌等動物模型中的應(yīng)用表明，光動力聯(lián)合相應(yīng)受體抑制劑治療比單純光動力治療更為有效。

同時，在膽管癌的光動力治療后腫瘤微環(huán)境探索中，也有新的嘗試。在5-ALA光動力治療膽管癌的動物模型中[33]，聯(lián)合使用塞來昔布組的氧化應(yīng)激反應(yīng)比單純光動力治療組更為活躍，表現(xiàn)出了更好的光動力治療效果。另有一實(shí)驗(yàn)研究在光動力治療膽管癌的同時聯(lián)合EGF受體抑制劑[34]，verteporfin-PDT聯(lián)合EGF受體抑制劑在治療兩種膽管癌細(xì)胞系HuCCT1和TFK1中均對PDT產(chǎn)生的細(xì)胞殺傷作用有增益效果，獲得肯定療效的同時也提示EGFR對PDT殺傷細(xì)胞的DNA損傷可能有修復(fù)作用。

6 小結(jié)

膽管癌的總體生存預(yù)期都很短，早期診斷率低，確診時往往已到中晚期而失去根治性切除機(jī)會，預(yù)后極差，所以姑息性治療在膽管癌的治療中有著非常重要的地位，然而現(xiàn)有的姑息性治療手段無法為患者提供良好的療效與生存的獲益，尋找新的有效的治療手段極為迫切。光動力治療作為一個微創(chuàng)、副作用小、可重復(fù)進(jìn)行的有效的治療手段給病人帶來了福音。大量的臨床及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究已表明其治療的積極作用，展現(xiàn)出了極大的應(yīng)用前景，在膽管癌的姑息性治療中，合并支架引流在改善生活質(zhì)量的同時明顯延長生存期，并且作為輔助治療手段也可為患者帶來更多的收益。所以我們推薦光動力治療應(yīng)作為不可手術(shù)切除的膽管癌的一線治療手段。隨著化學(xué)、藥劑學(xué)及納米技術(shù)對光動力原理及光敏劑研究的深入，比如對現(xiàn)有光敏劑在給藥劑量和光照劑量上的優(yōu)化，甚至結(jié)合納米技術(shù)的靶向富集的光敏劑的開發(fā)，都將為提高光動力在膽管癌治療中的療效添磚加瓦。同時，隨著對光動力治療后腫瘤微環(huán)境變化的研究不斷深入，針對腫瘤微環(huán)境的靶向治療藥物的應(yīng)用，也將使光動力治療在膽管癌的姑息性治療中獲得更鼓舞人心的療效。

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(修回日期：2014-12-04)

(責(zé)任編輯：王惠群)

衛(wèi)生計(jì)生委重大專項(xiàng)課題(項(xiàng)目編號：2012zx10002016003004)

R735.8

A

1009-6604(2015)05-0460-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2015.05.022

2014-08-01)

** 通訊作者，E-mail：drhubing@aliyun.com