高想杰，任麗華綜述，楊 琴審校

“腦微出血”(cerebral microbleed，CMB)這一概念最初由Offenbacher 首先提出，指的是腦內(nèi)小血管破裂或滲漏所致的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，是腦小血管疾病的一種重要亞型，又稱點(diǎn)狀出血、腔隙性出血、靜息性腦微出血、陳舊性腦微出血。隨著病理及影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，腦微出血是指由多種病因作用于腦終末小動(dòng)脈、微動(dòng)脈(直徑40～200 μm)、毛細(xì)血管、微動(dòng)靜脈吻合支、微靜脈及終末小靜脈，從而引起的一系列涉及病理和影像學(xué)改變及有多種臨床表現(xiàn)的疾病綜合征［1］，常見(jiàn)于患有腦血管疾病、阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、癡呆、高血壓病等疾病的人群，也可見(jiàn)于健康老年人。小血管周?chē)g隙的局部血液裂解成分(含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白、鐵蛋白等)沉積伴巨噬細(xì)胞吞噬聚集，小血管脂質(zhì)透明樣變或淀粉樣物質(zhì)沉積是其主要組織病理學(xué)表現(xiàn);MRI 梯度回波序列T2* 加權(quán)核磁共振(gradient recalled echo，GRE-T2

*)和磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)上斑點(diǎn)狀性質(zhì)均一的低信號(hào)或信號(hào)缺失是其主要影像學(xué)特征;認(rèn)知功能下降、精神情感改變、平衡步態(tài)異常等是其主要臨床表現(xiàn)。近年來(lái)，關(guān)于CMB 的研究越來(lái)越受到神經(jīng)科、影像科工作者的高度關(guān)注。本文就CMB 的流行病學(xué)特點(diǎn)、病因、發(fā)病機(jī)制、病理特征、神經(jīng)影像特點(diǎn)以及臨床表現(xiàn)、治療和預(yù)后進(jìn)行綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 CMB 流行病學(xué)特點(diǎn)

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)新技術(shù)的引入及研究人群范圍的擴(kuò)大，CMB 的檢出率逐年增高。GRE-T2* 和SWI 等特殊MRI 序列對(duì)CMB 的敏感性較高，MRI 圖像的脈沖序列、序列參數(shù)、磁場(chǎng)強(qiáng)度、空間分辨率以及圖像后期處理技術(shù)等也可影響CMB 的檢出率［2］。另外，不同人群中CMB 的檢出率也不同。CMB 在健康成人中的發(fā)病率約5%，且隨著年齡的增長(zhǎng)發(fā)病率顯著增高。Vernooij 等［3］對(duì)1062 例健康人群的研究發(fā)現(xiàn)，60～69 歲健康人群中CMB 的發(fā)病率為17.8%，70～79 歲人群為31.3%，而80～97 歲人群則高達(dá)38.3%，甚至有一項(xiàng)橫斷面研究在小于40 歲的健康人群中并未檢測(cè)到任何深部CMB 病灶。在缺血性卒中和非外傷性顱內(nèi)出血患者中，CMB 的發(fā)病率波動(dòng)在19.4%～68.5%［4］，在AD 患者的發(fā)病率約16%～32%，有時(shí)甚至達(dá)40%［5］，在Binswanger's病 人群中發(fā)病率約77%，在有癥狀的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)患者中CMB 發(fā)病率為31%［6］。另外高齡、高血壓、低總膽固醇水平、ApoEε4 等位基因的出現(xiàn)、腔隙性腦梗死數(shù)目及腦白質(zhì)疏松程度等是CMB 的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，溶栓治療、抗血小板及抗凝藥物治療也會(huì)增加腦微出血的風(fēng)險(xiǎn)［4，7］。

2 CMB 的病因及發(fā)病機(jī)制

CMB 由多種病因［1］引起，可分為散發(fā)性和遺傳性兩大類(lèi)。散發(fā)性多見(jiàn)于小動(dòng)脈粥樣硬化、散發(fā)性腦淀粉樣變性血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)、炎癥或免疫介導(dǎo)的小血管病及小靜脈膠原病等;遺傳性主要包括遺傳性CAA、COL4A1 突變、CADASIL、常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈病(CARASIL)及Fabry's disease 等。

CMB 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，目前主要有內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障通透性改變等假說(shuō)，由于篇幅限制，此處不再詳述。

3 CMB 的血管病理特征及結(jié)局

CMB 的血管病理改變主要包括小動(dòng)脈硬化、血管淀粉樣變性，其他尚有血管炎、毛細(xì)血管丟失、微血管迂曲以及遺傳性小血管病等［1，8，9］。

3.1 小動(dòng)脈硬化 主要包括微粥瘤、脂質(zhì)玻璃樣變性、纖維素樣壞死和微動(dòng)脈瘤。微粥瘤，又稱微粥樣硬化斑，可見(jiàn)成纖維細(xì)胞和泡沫細(xì)胞在血管內(nèi)皮下聚集，部分可見(jiàn)到膽固醇結(jié)晶，可累及大動(dòng)脈，也可累及200～400 μm 的腦小動(dòng)脈。脂質(zhì)玻璃樣變性表現(xiàn)為玻璃樣物質(zhì)沉積在血管壁致管壁增厚、管腔狹窄，常累及直徑200 μm 以下的血管。微粥瘤和脂質(zhì)玻璃樣變性常見(jiàn)于慢性長(zhǎng)期高血壓病狀態(tài)。纖維素樣壞死為嗜酸性物質(zhì)沉積于血管壁致血管壁結(jié)締組織變性壞死，常累及大腦的微動(dòng)脈和毛細(xì)血管，多發(fā)生于突然急劇的血壓升高，如子癇或高血壓腦病。微動(dòng)脈瘤多是動(dòng)脈夾層、動(dòng)脈壁脂質(zhì)玻璃樣變性和纖維素樣壞死導(dǎo)致血管延長(zhǎng)擴(kuò)張、血管壁變薄而形成。微動(dòng)脈瘤易于破裂出血或發(fā)生腔隙性腦梗死。

3.2 血管淀粉樣變性 可見(jiàn)嗜剛果紅、Aβ4 陽(yáng)性免疫反應(yīng)的淀粉樣物質(zhì)沉積于軟腦膜、皮質(zhì)的中小動(dòng)脈及微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈，導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞逐漸丟失、血管壁受破壞，形成微動(dòng)脈瘤、纖維素樣壞死等，但血管內(nèi)皮細(xì)胞常保持完整。

3.3 血管炎 可見(jiàn)血管全層炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)或纖維化，血管通透性增高，紅細(xì)胞滲出或血管周?chē)F血黃素沉積，血管壁纖維素樣壞死，血管腔狹窄或腔內(nèi)血栓形成，見(jiàn)于各種結(jié)締組織疾病及感染性疾病。

3.4 毛細(xì)血管丟失、微血管迂曲 研究證實(shí)腦白質(zhì)疏松患者正常白質(zhì)區(qū)域及病變區(qū)域的毛細(xì)血管密度顯著減少，血流量減少，且50 歲后供應(yīng)深部白質(zhì)的微動(dòng)脈開(kāi)始明顯迂曲。迂曲的微動(dòng)脈可增加血流阻力，顯著減少腦白質(zhì)血液灌注;血管方向改變妨礙組織間液的流動(dòng)和血管周?chē)g隙Aβ-淀粉樣蛋白的清除。

表1 CMB 的影像學(xué)鑒別診斷

表2 CMB 在不同人群中引起的認(rèn)知功能障礙的相關(guān)研究

另外，遺傳性小血管病有其特征性的病理改變。由于篇幅限制，此處不再詳述。

上述小血管病理改變最終導(dǎo)致腦內(nèi)小血管破裂或滲漏，血液成分進(jìn)入小血管周?chē)g隙，伴血液裂解成分(含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白、鐵蛋白等)沉積及巨噬細(xì)胞吞噬聚集。

4 CMB 的神經(jīng)影像特點(diǎn)

2013 年歐洲STRIVE 確定了CMB 的神經(jīng)影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，是指在GRE-T2* 和SWI 等特殊MRI 序列上表現(xiàn)為小灶樣、斑點(diǎn)狀、性質(zhì)均一、邊界清楚的低信號(hào)病灶，而在DWI、FLAIR、T1WI 和T2WI 上為等信號(hào)，周?chē)酂o(wú)組織水腫。CMB常見(jiàn)于皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、丘腦、腦干和小腦等部位，且部位不同，病因也有所不同。基底節(jié)、丘腦等深部CMB多由高血壓等血管危險(xiǎn)因素相關(guān)性微血管病變引起［2，3］;皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)等腦葉CMB 多與CAA 及ApoE-4 基因型密切相關(guān)［10，11］;而小腦等幕下CMB 與CAA 和小動(dòng)脈粥樣硬化均有關(guān)。外傷性CMB 多位于大腦皮質(zhì)下與胼胝體的中間區(qū)域，而非外傷性CMB 多分布于基底節(jié)區(qū)和丘腦等部位［12］。因?yàn)镃MB 為顱內(nèi)陳舊性出血灶，極易與鈣化灶、腦小血管的流空效應(yīng)、海綿狀血管瘤、黑色素瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移、彌散性軸索損傷、鼻竇氣體偽影等［2］相混淆(見(jiàn)表1)。

5 CMB 的臨床特點(diǎn)及意義

腦微出血多是無(wú)癥狀性，缺乏急性臨床表現(xiàn)。近年來(lái)，大量的研究指出CMB 患者具有認(rèn)知功能障礙、精神情感改變、平衡步態(tài)異常等臨床特點(diǎn)，與腦血管疾病、CAA 和AD 等神經(jīng)科多種疾病有一定的相關(guān)性。

5.1 CMB 與認(rèn)知功能障礙 Wetting 最早提出了額葉和基底節(jié)腦微出血病變可干擾額葉-皮質(zhì)下環(huán)路，引起輕度認(rèn)知功能損傷。大量的研究指出，CMB 所致的認(rèn)知功能損傷，主要表現(xiàn)為額葉執(zhí)行功能障礙、信息處理速度和運(yùn)動(dòng)速度減慢、注意力不集中、瞬間及延遲視覺(jué)記憶力和總體認(rèn)知能力下降，且隨著CMB 數(shù)目的增加，患者認(rèn)知缺陷和機(jī)能障礙逐漸加重，嚴(yán)重者最終會(huì)進(jìn)展為癡呆［13，14］。

一項(xiàng)meta 分析得出，CMB 的分布部位不同，所引起的認(rèn)知功能損害的類(lèi)型也有所不同［15］。腦葉CMB 認(rèn)知缺陷表現(xiàn)為信息處理速度和運(yùn)動(dòng)速度減慢，伴總體認(rèn)知能力和注意力下降;深部CMB 則主要引起運(yùn)動(dòng)速度、信息處理速度、執(zhí)行能力、總體認(rèn)知功能和注意力等方面的障礙;而幕下CMB 則與記憶力、注意力、運(yùn)動(dòng)速度運(yùn)動(dòng)等認(rèn)知損傷相關(guān)。

除此之外，在不同人群中，CMB 引起的認(rèn)知障礙的表現(xiàn)形式也有所不同(見(jiàn)表2)。

5.2 CMB 與步態(tài)障礙 有研究提出分布于基底節(jié)、丘腦等部位的腦深部微出血可能引起步態(tài)平衡障礙，主要表現(xiàn)為步速減慢、步基增寬、步幅變小、曳行步態(tài)等癥狀，嚴(yán)重情況下患者會(huì)出現(xiàn)跌倒，其致殘率和死亡率都相應(yīng)的增高［16］。

5.3 CMB 與情感障礙 CMB 也可引起情感障礙，表現(xiàn)為抑郁、冷漠、精神錯(cuò)亂及行為異常等癥狀。中國(guó)上海的一項(xiàng)涉及283 人的研究得出，腦葉微出血和左側(cè)大腦半球微出血是遲發(fā)型抑郁癥(late-onset depression，LOD)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且腦微出血的數(shù)量與LOD 的嚴(yán)重性密切相關(guān)［17］。

5.4 CMB 與腦血管疾病 大量的研究已經(jīng)證實(shí)CMB與腦出血存在明顯的相關(guān)性，可用于評(píng)估顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。CMB 的存在可增加腦出血患者再出血的發(fā)生率，也可增加缺血性卒中患者出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，甚至提高復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)［18，19］。一項(xiàng)涉及34 例再發(fā)腦出血患者的研究發(fā)現(xiàn)，21例患者腦出血的部位與基線期CMB 部位一致，提示CMB 的部位可能即是未來(lái)腦出血的部位，為CMB 作為預(yù)測(cè)腦出血可能出現(xiàn)的部位提供了支持依據(jù)［20］。近年來(lái)，開(kāi)始有研究用CMB 來(lái)預(yù)測(cè)煙霧病患者的出血傾向。Kikuta 等［21］在研究煙霧病患者CMB 與腦出血的關(guān)聯(lián)性中發(fā)現(xiàn)，多發(fā)CMBs 是煙霧病患者發(fā)生腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示CMB 可以用來(lái)預(yù)測(cè)煙霧病患者發(fā)生出血事件的風(fēng)險(xiǎn)。

5.5 CMB 與CAA、AD 腦淀粉樣血管病(Cerebral amyloid angiopathy，CAA)指由β 淀粉樣蛋白(Aβ)在大腦皮質(zhì)及軟腦膜的中小血管壁內(nèi)沉積所導(dǎo)致的顱內(nèi)血管病，是引起腦葉CMB 的常見(jiàn)原因之一，與AD 關(guān)系密切。Park JH 等［22］對(duì)89 例AD 患者行MRI 及匹茲堡復(fù)合物(PIB)標(biāo)記的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET-CT)發(fā)現(xiàn)，CAA 相關(guān)的CMBs 區(qū)域PIB 的濃集明顯增加，揭示血管Aβ 大量沉積是CAA 相關(guān)CMB 發(fā)生的必要條件，同時(shí)CMB 的數(shù)量可用來(lái)評(píng)估CAA 的嚴(yán)重程度。

AD 和腦血管疾病都可引起認(rèn)知功能障礙，CMB 可存在于腦血管疾病和AD 患者中，也可引起認(rèn)知功能損傷，但在認(rèn)知功能障礙的患者中，腦血管疾病與神經(jīng)退行性疾病到底是獨(dú)立存在還是通過(guò)CMB 相互聯(lián)系，目前尚不清楚。

6 CMB 的治療和預(yù)后

腦微出血多被認(rèn)為是無(wú)癥狀性，缺乏急性臨床表現(xiàn)，多無(wú)需特殊治療，但CMB 作為有出血傾向的SVD 的常見(jiàn)亞型，對(duì)顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用尤其重要，CMB 出現(xiàn)時(shí)腦血管疾病的預(yù)防及治療有無(wú)差異目前尚存在分歧，以下分別從溶栓、抗血小板、抗凝及他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用來(lái)敘述。

6.1 CMB 與溶栓治療 腦出血是具有高致殘率、高致死率的疾病，是急性腦梗死患者溶栓治療最嚴(yán)重的并發(fā)癥，伴有CMB 的急性腦梗死患者是否溶栓治療是臨床上比較棘手的問(wèn)題。Charidimou 等［23］對(duì)790 例溶栓的缺血性腦卒中患者出血風(fēng)險(xiǎn)的mete 分析顯示，CMB 陽(yáng)性的患者溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯增加，但也有研究得出溶栓治療會(huì)增加CMB陽(yáng)性缺血性腦卒中患者的出血風(fēng)險(xiǎn)［24］。Fiehler 等［25］對(duì)570例急性缺血性腦卒中患者溶栓后，CMB 陽(yáng)性及陰性組出現(xiàn)顱內(nèi)出血的比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;該研究認(rèn)為，即使CMB 陽(yáng)性的患者發(fā)生顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)輕微升高，也不可能超過(guò)溶栓帶來(lái)的益處，因此不能視CMB 為缺血性腦卒中患者溶栓治療的禁忌。

6.2 CMB 與抗血小板治療 目前，抗血小板藥物是否會(huì)增加CMB 患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。Gregoire 等［26］研究顯示，與對(duì)照組相比，抗小血板治療組患者CMB 的檢出率更高，且CMB 的數(shù)量越多，顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)越大。Kim等［27］對(duì)1452 例健康老年人的研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用阿司匹林不增加CMB 的發(fā)生率和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。Soo 等［28］對(duì)133 例行腦血管介入治療術(shù)患者在圍手術(shù)期口服“雙抗”(阿司匹林+氯吡格雷)的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，CMB 是否存在與顱內(nèi)出血的發(fā)生率無(wú)明顯相關(guān)性，即CMB 并非血管內(nèi)介入術(shù)圍手術(shù)期抗血小板治療的禁忌證。

6.3 CMB 與抗凝治療 目前的研究一致認(rèn)為伴有CMB 的缺血性卒中患者應(yīng)用華法林具有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)和死亡率。Lovelock 等［29］在一項(xiàng)涉及3817 例缺血性卒中患者的系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，CMB 陽(yáng)性患者服用華法林后，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。

6.4 CMB 與他汀類(lèi)藥物 目前，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用是否會(huì)增加CMB 陽(yáng)性患者顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)仍存爭(zhēng)議。Haussen等［30］對(duì)163 例顱內(nèi)出血患者研究發(fā)現(xiàn)，強(qiáng)化他汀類(lèi)藥物治療后腦葉CMB 的發(fā)生率明顯增加。而Day 等［31］對(duì)300 例缺血性腦卒中患者的研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)服藥史并不是CMB 發(fā)生及進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

CMB 的急性期及短期預(yù)后尚可，但如未給予正規(guī)治療和預(yù)防，則可增加死亡、卒中復(fù)發(fā)及癡呆的風(fēng)險(xiǎn)，需引起臨床的高度重視。

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