周　炬(綜述)，劉丹彥(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016)

高遷移率族蛋白B1預(yù)處理在缺血/再灌注損傷中的保護(hù)作用

周炬△(綜述)，劉丹彥※(審校)

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科，重慶400016)

摘要：高遷移率族蛋白B1(HMGB1)作為細(xì)胞外一種重要的晚期炎性介質(zhì)，在急慢性炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。其作用機(jī)制主要與漸進(jìn)性糖基化終末產(chǎn)物受體和Toll樣受體密切相關(guān)。給予小劑量HMGB1預(yù)處理就可通過刺激誘發(fā)機(jī)體防衛(wèi)機(jī)制，促進(jìn)炎癥和損傷部位的細(xì)胞遷移和再生，減輕臟器缺血/再灌注損傷引起的炎癥反應(yīng)，從而對(duì)該臟器起到一定的保護(hù)作用。

關(guān)鍵詞：缺血/再灌注損傷；高遷移率族蛋白B1；預(yù)處理

高遷移率族蛋白B1(high-mobility group box 1，HMGB1)作為細(xì)胞核內(nèi)一組高度保守的非組織核蛋白，在胞內(nèi)主要參與核小體的構(gòu)建和穩(wěn)定、調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄、參與DNA的重組修復(fù)和復(fù)制等；而在胞外主要參與機(jī)體的致炎作用，尤其是在創(chuàng)傷、休克、敗血癥、自身免疫疾病、缺血/再灌注損傷等病理生理過程中發(fā)揮著重要作用。近年來，諸多研究均提示，小劑量HMGB1通過預(yù)處理作用于細(xì)胞表面的漸進(jìn)性糖基化終末產(chǎn)物(receptor for advanced glycation end product,RAGE)受體和Toll樣受體(Toll-like receptor,TLRs)2/TLR-4，從而在肝臟、腎臟、心臟、腦等重要臟器的缺血/再灌注損傷中起到一定的保護(hù)作用[1-3]?，F(xiàn)就HMGB1預(yù)處理在重要臟器缺血/再灌注損傷中的保護(hù)作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

1HMGB1分子

1.1HMGB1的命名及分子特性Goodwin等[4]早在20世紀(jì)中期就發(fā)現(xiàn)并提取了HMG，它是一類進(jìn)化高度保守的非組蛋白，由于其在聚丙烯酰胺凝膠電泳中的高遷移能力而命名；HMG包含了A、B、N三大家族(即HMGA、HMGB、HMGN)，而HMGB又分為HMGB1、HMGB2及HMGB3，其中HMGB1是含量最豐富的HMG。人類HMGB1基因定位于13q12染色體上，含有215個(gè)氨基酸殘基，每個(gè)細(xì)胞中約含100萬個(gè)HMGB1分子；在哺乳動(dòng)物中，HMGB1具有99%的同源性，而且在進(jìn)化過程中HMGB1分子的氨基酸序列高度保守[5]。HMGB1蛋白由3個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，A盒(aa9-79)位于N端，酸性尾端(aa186-215)在C端，它參與調(diào)節(jié)HMGB1與DNA結(jié)合的親和力，B盒(aa89-163)位于A盒與酸性尾端之間；A盒與B盒均有3個(gè)α螺旋組成，并帶有強(qiáng)烈正電荷，構(gòu)成HMGB1的非特異性DNA結(jié)合區(qū)；HMGB1分子的活性區(qū)域主要位于B盒，在胞外引起炎癥反應(yīng)的主要靶點(diǎn)，而A盒可抑制B盒的促炎作用[6]。

1.2HMGB1的分布與生物學(xué)功能HMGB1主要分布于哺乳動(dòng)物的組織內(nèi)，它在細(xì)胞內(nèi)分布有所不同，在肝、腦組織主要分布于胞質(zhì)外，在其他組織主要分布于胞核，在細(xì)胞核中，HMGB1結(jié)合于線性DNA的小溝(中度親和力和無特異性序列)并且呈螺旋結(jié)構(gòu)，使雙螺旋極度扭曲以便各種轉(zhuǎn)錄因子和染色質(zhì)相互作用，并可調(diào)節(jié)p53、重組激活基因1/2、同源異型域蛋白以及類固醇激素的轉(zhuǎn)錄活性[7]。HMGB1的功能對(duì)于機(jī)體生存是至關(guān)重要的，HMGB1缺陷的小鼠活著出生，但在24 h內(nèi)會(huì)由于低血糖死亡[8]。HMGB1參與了多種細(xì)胞生理學(xué)功能的調(diào)控，主要包括穩(wěn)定核小體結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定染色質(zhì)、參與DNA重組、修復(fù)等。HMGB1主要通過固有免疫細(xì)胞的主動(dòng)分泌以及壞死細(xì)胞的被動(dòng)釋放入血清，從而參與全身或局部的炎癥反應(yīng)[9]。HMGB1遷移到器官/組織部位誘發(fā)的各種炎性細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interlerkin，IL)1α、IL-1β、IL-1RA、IL-6、IL-8、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1β。胞外的HMGB1參與了多種生命活動(dòng)過程，如參與免疫性疾病的發(fā)生與發(fā)展、參與腫瘤細(xì)胞的分化與遷移、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)及在炎癥反應(yīng)中作為晚期炎性介質(zhì)加重炎癥反應(yīng)等[10]。

1.3HMGB1主要受體與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路目前HMGB1在體內(nèi)相關(guān)的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚未完全闡明，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的RAGE和TLR-2/TLR-4與HMGB1發(fā)揮作用密切相關(guān)[11]。RAGE是最先被發(fā)現(xiàn)的HMGB1受體，屬于免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白成員，廣泛分布于細(xì)胞表面，但它與HMGB1的結(jié)合力遠(yuǎn)高于其他配體[12]。RAGE與HMGB1結(jié)合后，激活了Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)、核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)、細(xì)胞分裂周期蛋白42、鳥苷三磷酸酶等多條細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，發(fā)揮一系列的病理生理作用[13]。TLRs是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，它是單個(gè)的跨膜非催化性蛋白質(zhì)，屬于Ⅰ型跨膜蛋白，主要在髓源性細(xì)胞上表達(dá)(單核巨噬細(xì)胞)。HMGB1與TLRs結(jié)合后，一條通路是經(jīng)過活化髓樣分化因子(myeloid differentiation factor，MyD)88后導(dǎo)致人IL受體相關(guān)激酶(IL-receptor-associated kinase，IRAK)自身磷酸化，最終激活NF-κB，產(chǎn)生一系列炎性因子；另一條是通過MyD88非依賴性通路，引起炎性介質(zhì)干擾素α、干擾素β的釋放[14]。RAGE不會(huì)參與免疫應(yīng)答的啟動(dòng)，但在自身免疫性腦脊髓炎的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，它參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的T細(xì)胞免疫反應(yīng)[13]。在實(shí)驗(yàn)性腦脊髓炎的髓鞘堿性蛋白模型中也證實(shí)，并沒有由于RAGE的介導(dǎo)而減弱由體液或細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)[15]。盡管其他一些受體也可能在HMGB1介導(dǎo)的免疫應(yīng)答反應(yīng)中起到一定作用，但RAGE受體才是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵。在鼠巨噬細(xì)胞和人中性粒細(xì)胞中，HMGB1激活了p38蛋白，同時(shí)還能誘發(fā)鼠巨噬細(xì)胞中的p38MAPK、p44/p42MAPK及應(yīng)激活化蛋白激酶/c-Jun氨基末端激酶短暫磷酸化[16]。在RAGE基因剔除小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HMGB1也能誘發(fā)這些酶的活化，說明RAGE受體并不是一個(gè)主要因素；然而RAGE通道與HMGB1誘發(fā)的分泌促炎性細(xì)胞因子密切相關(guān)，在RAGE基因剔除小鼠中能觀察到促炎細(xì)胞因子分泌減少70%[17]。這條通路并不能解釋它的全部生物學(xué)效應(yīng)，說明還可能存在其他相關(guān)的HMGB1信號(hào)通路。小鼠巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)染試驗(yàn)表明，TLR-2和TLR-4也參與了HMGB1誘導(dǎo)的NF-κB的活化，壞死的巨噬細(xì)胞最大限度地激發(fā)NF-κB活性的能力至少部分地依賴于TLR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，并且通過HMGB1介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞激活與TLR-2和TLR-4都有關(guān)聯(lián)[14]。但是，在中性粒細(xì)胞TLR-2基因剔除和C3H/HeJ小鼠(TLR-4受體缺乏)的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在小鼠中性粒細(xì)胞中兩個(gè)受體均不是HMGB1介導(dǎo)NF-κB活化所必需的；在TLR-2剔除的小鼠中，HMGB1刺激巨噬細(xì)胞分泌的TNF-α無改變[17]。在小鼠樹突狀細(xì)胞中，重組B盒介導(dǎo)的炎性細(xì)胞因子的分泌與TLR-2、TLR-4、TLR-9和MyD88通道有關(guān)系[18]。

2HMGB1預(yù)處理的保護(hù)作用機(jī)制

預(yù)處理的保護(hù)機(jī)制十分復(fù)雜，可以分為早期保護(hù)和晚期保護(hù)，并且各有不同。早期保護(hù)機(jī)制(24 h以內(nèi)的預(yù)處理刺激)也許是通過直接磷酸化信號(hào)分子，從而改變胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)(如蛋白激酶C[19]和線粒體的腺苷三磷酸-敏感鉀通道[20])。晚期保護(hù)機(jī)制(>24 h的預(yù)處理刺激)可能涉及誘導(dǎo)合成各種蛋白質(zhì)(包括含錳的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、誘生型一氧化氮合酶以及血紅素氧化酶1)，而這些物質(zhì)都有減少損傷細(xì)胞的應(yīng)激和一系列病理反應(yīng)的作用[21]。

2.1TLRs相關(guān)通路研究表明，內(nèi)毒素血癥及其所引起的缺血再灌注損傷的主要病理生理機(jī)制可能與TLRs參與其預(yù)處理密切相關(guān)[14]。TLR家族是一組分布在細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的受體，而且通過各種刺激能夠誘導(dǎo)NF-κB活化和炎癥反應(yīng)。特別是TLR-4，能通過細(xì)胞外通路產(chǎn)生反應(yīng)，例如內(nèi)毒素以及一些內(nèi)源性危險(xiǎn)分子(如某些熱激蛋白分子)能引起強(qiáng)烈的NF-κB活化作用和促炎癥反應(yīng)。研究表明，TLR-4受體參與了缺血性損傷，并且有可能與預(yù)處理保護(hù)機(jī)制中的某些酶有關(guān)(如血紅素氧化酶1)[22]。TLRs參與了缺血/再灌注損傷預(yù)處理的過程，并且與預(yù)處理分子之間有密切聯(lián)系，但關(guān)于TLR-4通道的預(yù)處理保護(hù)作用機(jī)制仍不清楚。已知的一些TLR-4的負(fù)調(diào)控因子中，部分是構(gòu)成型表達(dá)，而有些則是誘導(dǎo)因子。在內(nèi)毒素耐受性的TLR-4信號(hào)通路中，已經(jīng)知道的一個(gè)重要負(fù)調(diào)控因子是IRAK-M[18]。IRAK家族由4個(gè)不同分子構(gòu)成，包括了下游區(qū)TLR家族以及IL-1R，中間活化的NF-κB 和MAPK通路。在TLR/IL-1R的下游信號(hào)通路中，IRAK-1、IRAK-2和IRAK-4已被證明發(fā)揮了不同的促炎作用，而IRAK-M也被證明是信號(hào)通路中的負(fù)調(diào)節(jié)蛋白[14]。

2.2HMGB1預(yù)處理的提出關(guān)于HMGB1的大部分研究主要集中于促炎癥反應(yīng)及其相關(guān)受體(如TLR-4)，HMGB1能夠作用于多種受體(包括TLR-2、TLR-4和RAGE受體)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。在中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞培養(yǎng)HMGB1時(shí)，它刺激誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)似乎與人NF-κB抑制物激酶α和NF-κB抑制物激酶β激活的內(nèi)毒素作用相似，可導(dǎo)致NF-κB激活[23]。HMGB1主要與RAGE受體相互作用，但NF-κB的活化現(xiàn)象很大程度上依賴于TLR-2和TLR-4信號(hào)通路，僅有很小一部分作用于RAGE。盡管知道內(nèi)毒素和HMGB1是通過TLR-4信號(hào)機(jī)制來激發(fā)炎癥反應(yīng)，但將成人敗血癥導(dǎo)致的肺損傷中分離的中性粒細(xì)胞基因芯片，在HMGB1或者內(nèi)毒素中培養(yǎng)，結(jié)果顯示，基因表達(dá)模式有一些重疊，但仍有明顯不同[24]。在肝臟缺血/再灌注損傷中，HMGB1已被證明是通過TLR-4介導(dǎo)機(jī)制起重要作用[22]。根據(jù)HMGB1通過TLR-4信號(hào)機(jī)制參與的肝臟缺血/再灌注損傷的結(jié)果，從而提出應(yīng)用外源性HMGB1作為藥物預(yù)處理來治療缺血/再灌注損傷。

2.3TLR-4在HMGB1預(yù)處理中的作用對(duì)HMGB1用于預(yù)處理的機(jī)制進(jìn)行研究的同時(shí)也對(duì)TLR-4的作用進(jìn)行了研究。當(dāng)HMGB1對(duì)TLR-4野生型和突變型小鼠進(jìn)行預(yù)處理時(shí)，發(fā)現(xiàn)其并未對(duì)在之前的研究中已證實(shí)受到損傷的TLR-4突變型小鼠產(chǎn)生任何保護(hù)作用，而在該研究中TNF及IL-6的表達(dá)水平也有相同的變化趨勢(shì)[25]。因此，HMGB1預(yù)處理在缺血/再灌注損傷中的保護(hù)作用機(jī)制具有TLR-4依賴現(xiàn)象，而此前關(guān)于細(xì)胞外HMGB1通過作用于TLR-4信號(hào)通路發(fā)揮作用的研究結(jié)果也由此可證。HMGB1預(yù)處理對(duì)于TLR-4信號(hào)通路的依賴性表明，涉及了抑制TLR-4的下游通路。TLR-4信號(hào)通路信號(hào)分子和抑制分子發(fā)生在早期，在IRAK家族，特別是IRAK-M，被推測(cè)參與了保護(hù)機(jī)制[22]。有學(xué)者證實(shí)，在HMGB1預(yù)處理的小鼠中IRAK-M顯著增加，而這些小鼠表現(xiàn)出激活磷酸化IRAK1水平同步下降[1]。這些發(fā)現(xiàn)表明，HMGB1預(yù)處理激活TLR-4信號(hào)和導(dǎo)致IRAK-M在細(xì)胞水平增高，從而抑制了TLR-4依賴的缺血/再灌注損傷。

3HMGB1預(yù)處理對(duì)器官缺血/再灌注的保護(hù)作用

HMGB1被發(fā)現(xiàn)是作為一種促炎癥反應(yīng)的物質(zhì)，同時(shí)它也可用作預(yù)處理刺激誘發(fā)機(jī)體防衛(wèi)機(jī)制，從而起到潛在的保護(hù)作用。在心血管模型中已經(jīng)證明了HMGB1預(yù)處理對(duì)組織重構(gòu)和修復(fù)的積極作用[2]。此外，一些證據(jù)也表明，HMGB1作為核結(jié)合蛋白可以識(shí)別和修復(fù)人類的DNA錯(cuò)配或直接切除DNA錯(cuò)配，并且它能促進(jìn)與MutSα(一種參與DNA修復(fù)的酶)的相互作用[27]。早期的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，使用HMGB1能促進(jìn)在炎癥和損傷部位的細(xì)胞遷移及再生[13]。在體內(nèi)與體外試驗(yàn)中觀察到，HMGB1預(yù)處理誘發(fā)的細(xì)胞再生與劑量緊密相關(guān)，Mabs細(xì)胞遷移與RAGE受體相互作用也呈劑量依賴性[15]。還有研究證實(shí)，HMGB1在缺血組織中激活內(nèi)皮祖細(xì)胞轉(zhuǎn)化成新生血管與整合素依賴的機(jī)制有關(guān)[28]。在心肌梗死模型中，外源性的HMGB1已被證明對(duì)心肌細(xì)胞再生和左心室功能的提高是有好處的，在這項(xiàng)研究中，純化的HMGB1直接注射到經(jīng)缺血處理4 h的心肌中，在處理后的接下來幾天和幾周內(nèi)對(duì)結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行評(píng)估；從結(jié)構(gòu)上來看，經(jīng)HMGB1處理的心臟通過再生的α-橫紋肌細(xì)胞來增加組織修復(fù)，在心肌損傷部位同樣觀察到了心臟干細(xì)胞、C-kit+細(xì)胞的遷移與增殖；從功能上來說，注射外源性HMGB1組動(dòng)物與對(duì)照組在心臟在梗死后的1、2和4周比較，前者左心室功能有明顯的改善[29]。

4小結(jié)

近些年對(duì)于HMGB1的生理特性、在體內(nèi)發(fā)揮作用的相關(guān)配體及信號(hào)通路有了一定的認(rèn)識(shí)，但這些還不能完全解釋HMGB1在體內(nèi)所產(chǎn)生的生物學(xué)功效。目前的研究表明通過HMGB1的預(yù)處理，對(duì)處于各種病理狀態(tài)下的重要臟器能夠顯著的減少傷害，但相關(guān)研究還處于起步階段，需要進(jìn)一步全面系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證。通過對(duì)HMGB1生物學(xué)功能的闡述，相信會(huì)為臨床疾病的治療提供更多的選擇。

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Protective Effects of HMGB1 Preconditioning in Ischemia-Reperfusion Injury

ZHOUJu,LIUDan-yan.

(DepartmentofAnesthesiology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China)

Abstract:High mobility protein B1(HMGB1) is an important extracellular mediator,which plays an important role in the pathogenesis of acute and chronic inflammatory disease process through receptor of advanced glycation endproducts and Toll-like receptors.However,pretreatment of a small dose of HMGB1 shows a protective effect of organs undergoing ischemia-reperfusion injury by stimulating the body′s defense mechanism and promoting cell migration and regeneration at the site of inflammation and injury.

Key words:Ischemia-reperfusion injury； High-mobility group box 1； Preconditioning

收稿日期：2015-04-13修回日期：2015-05-31編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：衛(wèi)生部國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目[財(cái)社(2011)170號(hào)]；重慶市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目[渝衛(wèi)科教(2007)2號(hào)]

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.004

中圖分類號(hào)：R363.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4233-04