何燕超(綜述)，揭志軍(審校)

(1. 皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200240)

白細(xì)胞介素27對(duì)哮喘免疫調(diào)控及治療的研究進(jìn)展

何燕超1△(綜述)，揭志軍1,2※(審校)

(1. 皖南醫(yī)學(xué)院，安徽 蕪湖 241000； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海 200240)

摘要T細(xì)胞及其效應(yīng)性細(xì)胞因子在支氣管哮喘的病理生理機(jī)制中起重要作用。近十余年的研究結(jié)果顯示，白細(xì)胞介素27(IL-27)不僅可以促進(jìn)Th1細(xì)胞免疫反應(yīng)、抑制Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞免疫反應(yīng)，還可以促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-10進(jìn)而起到抑制炎癥的作用，并且它還參與了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化，提示IL-27可能在哮喘的病理生理機(jī)制中扮演著重要角色。

關(guān)鍵詞：哮喘；白細(xì)胞介素27；免疫

白細(xì)胞介素(interleukin,IL)27是Pflanz等[1]在2002年發(fā)現(xiàn)的一種新型的IL-6/IL-12家族細(xì)胞因子。它作用于各類細(xì)胞，在天然免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)中發(fā)揮廣泛性作用。近十年來，關(guān)于IL-27對(duì)輔助性T細(xì)胞(T help cell，Th細(xì)胞)調(diào)節(jié)作用的研究取得了突破性的進(jìn)展。支氣管哮喘是一種以Th細(xì)胞反應(yīng)為主多種細(xì)胞參與的慢性炎癥性疾病。目前，全球約有3億哮喘患者，我國(guó)有3000多萬哮喘患者，支氣管哮喘的研究一直是關(guān)注的熱點(diǎn)[2]。IL-27對(duì)Th細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用預(yù)示著它可能在哮喘中也有重要作用。因此，IL-27在哮喘中的作用也越來越得到關(guān)注。現(xiàn)就近年來關(guān)于IL-27與哮喘的相關(guān)免疫機(jī)制予以綜述，為解釋哮喘的病理生理機(jī)制和治療提供新思路。

1IL-27簡(jiǎn)介

1.1IL-27的來源IL-27是由EB病毒誘導(dǎo)基因3(Epstein-Barr virus-induced gene 3,EBi3)和p28(IL-12的p35亞基相關(guān)多肽)構(gòu)成的異質(zhì)二聚體。IL-27受體(IL-27R)是由WSX-1(T細(xì)胞細(xì)胞因子受體)和gp130(IL-6的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)鏈)兩個(gè)亞基組成。盡管Ebi3亞基和IL-27Rα分別早在1996年和1998年已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但是完整的IL-27和IL-27R結(jié)構(gòu)相繼公布于2002年和2004年[1，3]。

1.2IL-27的功能IL-27p28和EBi3可以以二聚體的形式發(fā)揮其功能，也可以以其他形式表現(xiàn)出各自的生物學(xué)效應(yīng)[3]。如EBi3能和IL-12p35組成新的IL-35，IL-27p28能和細(xì)胞因子樣因子1以二聚體的方式發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[4-5]。IL-27R 在機(jī)體多種細(xì)胞中表達(dá)，主要分布在外周淋巴細(xì)胞、胸腺、脾臟和淋巴結(jié)中[6]。這些都為IL-27廣泛的生物學(xué)功能奠定了基礎(chǔ)。

2IL-27與支氣管哮喘的免疫調(diào)控

IL-27可以結(jié)合Th細(xì)胞上的IL-27R激活JAK-STAT通路調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化[7]。既往研究認(rèn)為，Th1/Th2細(xì)胞比例失衡，即Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)是哮喘發(fā)病的基礎(chǔ)，近年來的研究顯示哮喘發(fā)病不僅是Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)所致，Th17細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Treg細(xì)胞)的異常表達(dá)在哮喘發(fā)病中也有重要作用[8]。因此，IL-27在哮喘的發(fā)病中可能扮演著重要角色。

2.1IL-27與Th1細(xì)胞大量的研究發(fā)現(xiàn)，IL-27參與Th1細(xì)胞的分化過程。Takeda等[9]發(fā)現(xiàn)，重組鼠IL-27蛋白可以體外誘導(dǎo)小鼠Th1細(xì)胞分化，而敲除小鼠的IL-27R亞基WSX-1后，Th1細(xì)胞表達(dá)會(huì)降低。Owaki等[10]作了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)重組鼠IL-27蛋白體外可以誘導(dǎo)小鼠Th細(xì)胞高表達(dá)細(xì)胞間黏附分子1，隨之作用于淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原1進(jìn)一步激活下游STAT-1通路，促進(jìn)Th1細(xì)胞分化。隨后他們發(fā)現(xiàn)，即使中和IL-12，IL-27仍然能誘導(dǎo)Th1分化，只是誘導(dǎo)Th1分化的作用相對(duì)減弱。Villegas-Mendez等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，一方面，IL-27可以直接上調(diào)小鼠Th細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子T-bet，從而促進(jìn)Th1細(xì)胞分化，分泌干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)；另一方面，IL-27可以上調(diào)小鼠Th細(xì)胞的IL-12受體β2亞單位(IL-12Rβ2)的表達(dá)，激活經(jīng)典途徑。在IL-12和IFN-γ的共同作用下，Th細(xì)胞的STAT-1/STAT-4通路被激活，向Th1細(xì)胞分化。

這些研究證明，IL-27對(duì)Th1細(xì)胞分化起到類似“閘門”的作用。在Th1細(xì)胞分化早期，IL-27可以誘導(dǎo)Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄因子T-bet上調(diào)激活STAT-1通路，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞分化并分泌特異性細(xì)胞因子IFN-γ。同時(shí)，IL-27會(huì)上調(diào)Th細(xì)胞IL-12Rβ2的表達(dá)，提高Th細(xì)胞對(duì)IL-12的反應(yīng)性，在IL-12和IFN-γ的共同作用下，促使Th1細(xì)胞分化，并維持其功能。

2.3IL-27與Th17細(xì)胞Th17細(xì)胞是近年來發(fā)現(xiàn)的一種新型Th細(xì)胞，其特異性細(xì)胞因子IL-17A在哮喘的炎癥反應(yīng)中有重要作用。有研究報(bào)道顯示，IL-17A與重癥哮喘、激素抵抗型哮喘密切相關(guān)[13]。Diveu等[14]發(fā)現(xiàn)，IL-27可以直接抑制Th17細(xì)胞的分化。在體外實(shí)驗(yàn)中，他們發(fā)現(xiàn)重組IL-27蛋白刺激小鼠Th17細(xì)胞可以抑制轉(zhuǎn)錄因子孤兒核樣受體γt的表達(dá)。隨后，他們敲除小鼠了STAT-1通路并用同樣的方法體外刺激Th17細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)重組IL-27蛋白并不能抑制孤兒核樣受體γt的表達(dá)。在小鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)[15]，敲除IL-27p28的小鼠誘導(dǎo)腦脊髓炎模型后，Th17細(xì)胞及其細(xì)胞因子IL-17A表達(dá)較野生型小鼠明顯增高，炎癥也明顯加重。這些研究證明，IL-27可以激活STAT-1通路抑制孤兒核樣受體γt的表達(dá)進(jìn)而直接抑制Th17的分化。

2.4IL-27與Treg細(xì)胞Treg細(xì)胞已經(jīng)被證明可以抑制Th2細(xì)胞的分化，抑制哮喘引起的呼吸道嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)，在哮喘中起到保護(hù)作用[16]。IL-27與Treg細(xì)胞的關(guān)系可能在哮喘的發(fā)病中有重要作用。

目前，IL-27對(duì)Treg細(xì)胞的作用還有爭(zhēng)議。一些研究證明，IL-27可以促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化。Neufert等[17]發(fā)現(xiàn)，IL-27和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β可以誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生IL-10促進(jìn)Treg細(xì)胞的分化，但是阻斷STAT-1通路后Treg細(xì)胞的分化作用消失。Hall等[18]還發(fā)現(xiàn)，IL-27和IFN-γ可以誘導(dǎo)Treg細(xì)胞表達(dá)趨化因子受體3，分泌IL-10起到抗炎的作用。而另一些研究卻證明，IL-27會(huì)抑制Treg細(xì)胞的分化。Huber等[19]發(fā)現(xiàn)，IL-27 可以通過STAT-3通路抑制IL-2的表達(dá)從而抑制Treg細(xì)胞的分化。Wojno等[20]也發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)IL-27的銀屑病小鼠缺乏Foxp3+細(xì)胞。Cox等[21]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸炎的模型中敲除小鼠的IL-27Rα后，Treg細(xì)胞表達(dá)明顯增高并且炎癥得到改善。這些迥異的結(jié)論可能與不同亞型的Treg細(xì)胞功能差異有關(guān)，還需要更多實(shí)驗(yàn)去探索IL-27對(duì)各亞型Treg細(xì)胞的作用。

3IL-27與支氣管哮喘的治療

Miyazaki等[28]敲除哮喘模型小鼠的WSX(IL-27受體α)后發(fā)現(xiàn)，呼吸道反應(yīng)、呼吸道炎癥、IgE特異性抗體以及Th2特異性細(xì)胞因子IL-13都明顯升高。隨后，F(xiàn)ujita等[29]在用重組鼠IL-27蛋白干預(yù)小鼠哮喘上取得了理想的結(jié)果，他們用重組鼠IL-27蛋白經(jīng)呼吸道給予哮喘小鼠后發(fā)現(xiàn)，小鼠肺淋巴結(jié)Th2細(xì)胞相關(guān)因子IL-5、IL-13較未處理的哮喘組明顯降低，呼吸道炎癥也明顯減輕。并且聯(lián)合給予重組鼠IL-27和IFN-γ蛋白后可以更進(jìn)一步減輕哮喘小鼠呼吸道炎癥。

陳杰等[30-31]在人的外周血單個(gè)核細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中也取得了初步結(jié)果，他們使用重組人IL-27蛋白刺激哮喘患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞發(fā)現(xiàn)IFN-γ表達(dá)升高，IL-4表達(dá)降低。后來，他們又檢測(cè)到在哮喘患者體內(nèi)IL-27和IFN-γ的表達(dá)水平降低，并發(fā)現(xiàn)IL-27的表達(dá)和IL-33呈負(fù)相關(guān)。這些研究表明，重組IL-27蛋白可能是治療哮喘的新方法。

4小結(jié)

IL-27可以促進(jìn)早期Th1細(xì)胞的分化,抑制Th2和Th17的分化。IL-27也可以促進(jìn)T細(xì)胞分泌IL-10增強(qiáng)抗炎作用，并調(diào)節(jié)Treg細(xì)胞的分化。IL-27對(duì)Th細(xì)胞廣泛的調(diào)節(jié)作用預(yù)示著它可以在多個(gè)方面干預(yù)哮喘的炎癥反應(yīng)，重組IL-27蛋白治療哮喘有非常好的前景。但是，臨床的應(yīng)用還有一些問題有待解決，Chen等[32]發(fā)現(xiàn)血清IL-4水平高的哮喘患者，Th2細(xì)胞分化受IL-27抑制并不明顯，隨后發(fā)現(xiàn)這可能與IL-4誘導(dǎo)Th細(xì)胞表達(dá)抑制性細(xì)胞信號(hào)基因3和抑制STAT-1磷酸化有關(guān)。至于重組IL-27蛋白是否能作為治療哮喘的新藥，適合何種類型的哮喘，尚有待深入研究。

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Research Progress on the Role of Interlukin-27 in Asthma Immunity Regulationa and Treatment

HEYan-chao1,JIEZhi-jun1,2.

(1.WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China; 2.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFifthPeople′sHospitalofShanghai,FudanUniversity,Shanghai200240,China)

Abstract：CD4+T subsets and the relevant cytokines play critical roles in the pathophysiological mechanisms of asthma.The researches in recent ten years showed that interleukin (IL)-27 could not only enhance Th1 immune response,but also inhibit Th2 and Th17 immune responses,thus preventing inflammation by stimulating CD4+T cells to secrete IL-10,and influencing the differentiation of regulatory T cells.These results indicated that IL-27 might also have a significant effect on the pathogenesis of asthma.

Key words:Asthma; Interleukin-27; Immune

收稿日期：2015-01-04修回日期：2015-06-11編輯：伊姍

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(81370131)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.003

中圖分類號(hào)：R593

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4230-04