魏澤英，虎春艷，李樹(shù)全（云南中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，昆明 650500）

蒽醌類化合物主要有大黃素、大黃酚、大黃素甲醚等，是一類廣泛存在于自然界中的重要次生代謝產(chǎn)物，主要分布在茜草科、蓼科、玄參科和百合科等植物中，具有止血、抗菌、抗腫瘤等多種生物活性[1]。該類化合物均有芳香平面大共軛結(jié)構(gòu)，具有很好的脂溶性，但水溶性較差。受限于此結(jié)構(gòu)，僅有少量的臨床藥物上市。據(jù)研究報(bào)道，對(duì)蒽醌母核進(jìn)行化學(xué)修飾，引入氨基、烴基、取代氨基或者陽(yáng)離子成鹽后其水溶性大大提高，藥性增強(qiáng)[2-5]。這些結(jié)構(gòu)修飾均是在母核中的一個(gè)端環(huán)引入取代基，即在α-或β-位進(jìn)行單取代，或同環(huán)進(jìn)行雙取代。合成具有新穎結(jié)構(gòu)和較好生物活性的蒽醌類似物成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。故筆者利用逆查法、循環(huán)法等文獻(xiàn)檢索方法，以“Anthraquinone”“蒽醌”“合成”“生物活性”等為關(guān)鍵詞，查詢2004－2014 年美國(guó)《化學(xué)文摘》（網(wǎng)絡(luò)版）、中國(guó)知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫(kù)中與蒽醌類似物合成修飾、生物活性研究相關(guān)的文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)60 余條，其中有效文獻(xiàn)29 條。對(duì)其合成修飾的主要方法及生物活性進(jìn)行綜述。蒽醌母核結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖1 蒽醌母核結(jié)構(gòu)

1 以蒽醌為前體，共軛母核中引入取代基

蒽醌是醌類化合物中數(shù)量最多的一類，最初被用作天然染料，后來(lái)因其具有多種藥用價(jià)值，如抗菌、抗病毒、抗衰老、防紫外線等而受到重視。最早發(fā)現(xiàn)生物活性較強(qiáng)的是羥基蒽醌衍生物，如甲氧基柔紅霉素等。蒽醌類化合物具有相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)母核，表現(xiàn)出一些相同的生物活性，但因取代基的不同或位置差異而表現(xiàn)出不同的活性強(qiáng)度。由于蒽醌類化合物水溶性較差，與DNA 等靶點(diǎn)作用較弱，對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化篩選，合成高效、低毒、水溶性好的蒽醌類似物是化學(xué)家、藥學(xué)家和生物化學(xué)家的共同興趣所在。若以蒽酮為前體，可通過(guò)在其母核結(jié)構(gòu)上引入鹵素原子、含氮基團(tuán)、陽(yáng)離子等改善其生物活性。

1.1 引入鹵原子

蒽醌類化合物抗腫瘤機(jī)制主要是通過(guò)增加細(xì)胞核凝聚、膜聯(lián)蛋白黏合及DNA 斷裂而抑制腫瘤細(xì)胞DNA 合成并誘導(dǎo)其凋亡。鹵素原子的引入可以增強(qiáng)蒽醌母體結(jié)構(gòu)與細(xì)胞膜蛋白的結(jié)合能力。β-位取代蒽醌較其他蒽醌衍生物斷裂DNA效率更高，活性更強(qiáng)[6-8]。Abu N等[7]研究發(fā)現(xiàn)，3-溴-1-羥基-9，10-蒽醌對(duì)乳腺癌細(xì)胞系（MCF-7 和MDA-231）的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移有明顯抑制作用，并且結(jié)構(gòu)中的溴原子增加了其脂溶性，同時(shí)羥基增強(qiáng)了水溶性。可見(jiàn)，鹵素原子的引入可以明顯提高蒽醌的生物活性，尤其是抗腫瘤活性。

1.2 引入含氮基團(tuán)

圍繞蒽醌展開(kāi)的結(jié)構(gòu)改造較多[9-14]，也有將具有抗腫瘤活性的基團(tuán)（如氨基等）引入蒽醌母核結(jié)構(gòu)中，優(yōu)化反應(yīng)條件，以合成高效低毒的新型抗腫瘤化合物。

取代氨基修飾的蒽醌化合物是一類潛在的抗腫瘤化合物，多年來(lái)化學(xué)家們致力于合成該類型的化合物，以期篩選出高效活性抗腫瘤化合物。有學(xué)者證實(shí)，以α-氨基蒽醌為起始原料，與環(huán)氧丙烷發(fā)生N-烷基化反應(yīng)得到的取代氨基蒽醌是一類潛在的抗癌藥物[15]。氨基的?；磻?yīng)也是在蒽醌母核結(jié)構(gòu)上引入取代氨基的重要方法，此方法具有收率高、易提純的特點(diǎn)[16]。以羥基蒽醌與有機(jī)胺進(jìn)行縮合反應(yīng)也可制得取代氨基蒽醌[17]，如1，4-二[2-（二甲胺基）乙胺基]-5，8-二羥基蒽醌。姜偉等[12]以大黃素為原料，合成了4種含脂肪胺側(cè)鏈的大黃素衍生物，其抗腫瘤活性（白血病細(xì)胞、肺癌細(xì)胞、人結(jié)腸癌細(xì)胞）的抑制活性比大黃素均有所提高。雙效結(jié)構(gòu)的設(shè)計(jì)與合成也是提高生物活性的重要途徑，陶敏莉等[18]以5-對(duì)羥基苯基-10，15，20-三萘基卟啉為原料，合成了一種新型萘基卟啉-蒽醌化合物及相應(yīng)的金屬Cu（Ⅱ）配合物，其抗腫瘤活性明顯升高。

1.3 引入陽(yáng)離子

普遍認(rèn)為蒽醌類化合物的抗菌機(jī)制是抑制糖代謝過(guò)程中的氧化和脫氫環(huán)節(jié)，與DNA結(jié)合，進(jìn)而抑制蛋白質(zhì)及核酸的合成。研究表明，親脂性結(jié)構(gòu)的大黃素、大黃素甲醚等具有更好的抗菌活性，設(shè)計(jì)合成中應(yīng)綜合考慮分子的親脂性與生物活性的關(guān)系，同時(shí)也要考慮分子的親水性，以便制成適用的臨床藥物[19]。

蒽醌結(jié)構(gòu)中引入陽(yáng)離子不僅可增強(qiáng)化合物的水溶性和成藥性，而且可以增強(qiáng)與細(xì)胞的結(jié)合力從而增強(qiáng)生物活性[20-21]。陽(yáng)離子的引入還可以加強(qiáng)母核的吸電子能力，使其抗菌、抗腫瘤及抗氧化作用更加明顯。而在母體結(jié)構(gòu)中引入的大極性基團(tuán)（羧基等）同樣增強(qiáng)了其生物活性。Shrestha JP 等[20]在1-位上引入含氮基團(tuán)，使得生物活性由抗菌向抗腫瘤活性轉(zhuǎn)變，同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)中引入芳香環(huán)同樣可以增強(qiáng)抗腫瘤活性。Zhang JJ等[21]利用一鍋法合成了一系列結(jié)構(gòu)類似的陽(yáng)離子蒽醌類似物，個(gè)別化合物表現(xiàn)出了對(duì)革蘭陽(yáng)性細(xì)菌的高選擇性抑制作用（MIC＜1 μg/ml）。多項(xiàng)研究表明，蒽醌類化合物的抗腫瘤作用機(jī)制是誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、酶抑制、影響腫瘤細(xì)胞增殖、抑制代謝等。闡明該作用機(jī)制，可以為開(kāi)發(fā)蒽醌化合物作為高效抗腫瘤藥物提供理論基礎(chǔ)。

2 利用傅-克反應(yīng)合成蒽醌類似物

多數(shù)蒽醌類似物結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、合成方便，但是對(duì)于有些難以直接在蒽醌母環(huán)上引入取代基的化合物（β-取代化合物），往往采用傅-克（Friedel-Crafts）反應(yīng)[22]，經(jīng)催化合環(huán)得到。此反應(yīng)為合成不易得到的蒽醌類似物（如2-溴蒽醌）提供了重要方法。

以氨基蒽醌為原料合成蒽醌衍生物，大多數(shù)是在氨基上進(jìn)行烷基化，反應(yīng)困難，收率較低。此類衍生物可以鄰苯二甲酸酐為原料，利用傅-克反應(yīng)，與單取代苯反應(yīng)得到產(chǎn)物酸性條件下合環(huán)制得。蒽醌化合物常通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶而發(fā)揮其抗腫瘤活性作用。具有該作用的蒽醌化合物除了具有一個(gè)平面多環(huán)結(jié)構(gòu)、環(huán)外要連有取代基外，環(huán)上還要引入必要數(shù)量的氮、氧原子以利于與DNA結(jié)合。此類化合物往往難以直接在蒽醌結(jié)構(gòu)上引入取代基而得到，而傅-克反應(yīng)為合成此類結(jié)構(gòu)提供了有效方法。

3 與金屬離子配位合成配合物

天然藥物中的有效成分往往以配合物形式在人體內(nèi)發(fā)揮作用。生物活性成分的作用（如協(xié)同、拮抗等）發(fā)生改變，經(jīng)常也是因其與金屬離子形成配合物所致[5]。卟啉金屬配合物是當(dāng)前一個(gè)研究熱點(diǎn)，典型的是1，3，8-三羥基-6-甲基蒽醌-釕（Ⅱ）配合物[23]，有很好的水溶性和脂溶性，與G-四聯(lián)體有很強(qiáng)的鍵合作用。

卟啉化合物因其獨(dú)特的生物活性和光學(xué)性能，被廣泛用于癌癥等疾病的診斷和治療。蒽醌母核上引入卟啉形成二元體系，卟啉產(chǎn)生單線態(tài)氧，而蒽醌對(duì)DNA具有光切割作用，對(duì)癌細(xì)胞有殺傷作用。陳年友等[24]利用分子拼接原理，合成了卟啉-蒽醌二元金屬配合物，由于結(jié)構(gòu)中二肽鏈的柔性使得卟啉和蒽醌形成面-面構(gòu)象，此二元化合物對(duì)DNA斷裂具有良好效果。其斷裂機(jī)制可能是卟啉環(huán)在DNA表面發(fā)生堆積，而蒽醌插入DNA分子堿基對(duì)中，使DNA雙螺旋鏈斷裂。此協(xié)同作用為研發(fā)二元配合物體系提供了有益啟示。

筆者試圖利用9，10-蒽醌類似物直接在9-或/和10-位上氧原子直接與金屬離子配位，未獲成功。原因可能是由于氧原子的p軌道構(gòu)型與環(huán)平面呈現(xiàn)一定夾角，致使金屬離子配位受限。將易于配位的化學(xué)結(jié)構(gòu)引入蒽醌環(huán)，間接與金屬離子進(jìn)行配位是發(fā)揮雙效結(jié)構(gòu)活性的重要途徑，該研究思路將為進(jìn)一步闡述和完善藥效理論及作用機(jī)制提供參考。

4 新型合成方法為合成新型蒽醌類似物提供前提

蒽醌型藥物大多毒性較低，同時(shí)蒽醌類化合物具有大平面結(jié)構(gòu)、易修飾改造的特點(diǎn)。以蒽醌環(huán)為化合物母核，環(huán)上有8個(gè)位置可連接各類結(jié)構(gòu)單元，為化合物結(jié)構(gòu)和性能調(diào)節(jié)提供了可能[25-26]?？紤]到該類化合物中引入含氮芳香雜環(huán)平面結(jié)構(gòu)可以增強(qiáng)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞的親合性，促進(jìn)放療時(shí)腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的吸收，有利于提高抗癌效果，Püenner F等[25]在金屬鈷催化條件下以取代芳香丙酸鹽為原料，利用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)（Diels-Alder）合成了一系列發(fā)光的蒽醌衍生物，為從中發(fā)掘抗腫瘤藥物提供了試驗(yàn)基礎(chǔ)。

由于蒽醌具有大共軛結(jié)構(gòu)，有研究者合成具有特殊光物理、光化學(xué)性質(zhì)的蒽醌類似物，從中發(fā)現(xiàn)具有較好生物活性的蒽醌類似物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，這也是發(fā)現(xiàn)新藥的一個(gè)重要途徑[27]。也有研究通過(guò)生物活性和構(gòu)效關(guān)系分析，采用分子拼接原理，合成蒽醌類似物或金屬配合物，從中找到全新結(jié)構(gòu)藥物先導(dǎo)化合物[28-29]。

5 結(jié)語(yǔ)

蒽醌是一類重要的天然產(chǎn)物，在多種植物中有分布，也是一類重要的微生物代謝產(chǎn)物，具有抗菌、抗腫瘤等重要的生物活性，具有重要的研發(fā)價(jià)值。對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，篩選出具有良好生物活性的蒽醌類似物是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。蒽醌的結(jié)構(gòu)改造及修飾，目前主要是在母核中的單個(gè)端環(huán)修飾，而同時(shí)對(duì)兩個(gè)端環(huán)進(jìn)行修飾是一種新穎的研究思路。將其他具有抗腫瘤、抗病毒等活性的結(jié)構(gòu)引入以發(fā)揮結(jié)構(gòu)的雙效特點(diǎn)、提高生物活性是將來(lái)的研究趨勢(shì)。蒽醌類化合物是一類潛在的抗腫瘤分子，經(jīng)過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，有望篩選出高效的抗腫瘤藥物，具有良好市場(chǎng)前景和開(kāi)發(fā)價(jià)值。

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