李 強，王 麗（1.鄭州市食品藥品檢驗所，鄭州 450006；.河南省食品藥品評價中心，鄭州 450004）

七葉皂苷鈉是從七葉樹科植物天師栗的干燥成熟種子中提取的一種含酯鍵的三萜皂苷的鈉鹽，其主要成分為七葉皂苷鈉A、B、C、D。七葉皂苷鈉能提高促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和可的松水平，刺激腎上腺皮質(zhì)激素的分泌，具有腎上腺皮質(zhì)酮（類似ACTH）作用，從而消腫抗炎。與其他消炎藥相比，七葉皂苷鈉既能消炎抗?jié)B出又能改善血液循環(huán)，廣泛應(yīng)用于各種病因所致腦水腫，創(chuàng)傷和手術(shù)引起的軟組織腫脹，以及靜脈回流障礙造成的靜脈曲張。自1986年上市以來，七葉皂苷鈉注射制劑已在臨床應(yīng)用近30 年，但其毒副作用仍威脅著患者用藥安全，且國內(nèi)說明書描述過于簡單。為此，筆者對國內(nèi)公開發(fā)表的安全性文獻及收集到的不同廠家注射用七葉皂苷鈉說明書進行對比分析，以期了解注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)/事件發(fā)生特點及規(guī)律，為完善說明書及臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法[1-2]

1.1 文獻分析

1.1.1 資料來源 以“七葉皂苷”“不良反應(yīng)/事件”等為檢索詞，檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CMB，1978年1月－2014年11月）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI，1994年1月－2014年11月）、中國科技期刊數(shù)據(jù)庫（VIP，1989年1月－2014年11月）及萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang，1998年1月－2014年11月）。

1.1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①納入標(biāo)準(zhǔn)：干預(yù)措施為七葉皂苷鈉制劑的文獻，研究類型包括個案報告、病例系列、病例系列研究、隊列研究、類實驗、隨機對照試驗（RCT）。②排除標(biāo)準(zhǔn)：不良反應(yīng)/事件描述不清或未描述的；明確無不良反應(yīng)/事件發(fā)生的；明確不為七葉皂苷鈉引起不良反應(yīng)/事件的文獻；重復(fù)發(fā)表的文獻；二次文獻研究；實驗研究、綜述、摘要類文獻。

1.1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 對納入文獻的相關(guān)信息進行提取，并采用回顧性研究方法，按照患者性別、年齡、用藥劑量、發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、聯(lián)合用藥等進行統(tǒng)計、分析。

1.2 說明書對比分析

收集12 家企業(yè)注射用七葉皂苷鈉說明書，并對其進行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻分析結(jié)果

2.1.1 檢索結(jié)果 以“七葉皂苷”“不良反應(yīng)事件”等為檢索詞，初檢出文獻569篇，均為中文文獻。排查重復(fù)文獻后余279篇；閱讀題目和摘要排查后余121篇；經(jīng)下載、閱讀全文共納入文獻47篇，共提取病例552例。文獻篩選流程見圖1。

2.1.2 分析結(jié)果 根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最后共獲得有效病例552例，分別按照患者性別、年齡、用藥劑量、不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、聯(lián)合用藥等進行統(tǒng)計分析。

圖1 文獻篩選流程圖Fig 1 Flow chart of documents screening

①患者性別與年齡。552 例注射用七葉皂苷鈉制劑所致不良反應(yīng)/事件報告中，男性94例，女性47例，411例性別不詳，男、女比例2∶1。多數(shù)文獻對患者年齡描述不夠詳盡，552 例病患中僅194 例（35.14%）明確了患者年齡，其中19～60 歲患者116例，占59.79%；60歲以上患者77例，占39.69%。發(fā)生不良反應(yīng)/事件患者年齡分布見表1。②用藥原因。552 例病例中，347 例明確描述了用藥原因，主要為創(chuàng)傷/術(shù)后腫脹（43.12%）和腦血管疾病導(dǎo)致的腦水腫（8.33%）。用藥原因分布見表2。③用藥劑量。注射用七葉皂苷鈉說明書中明確指出，每日總量不得超過20 mg。本組資料中仍有109 例（19.75%）日劑量＞20 mg，超過說明書中規(guī)定的最大劑量，用藥劑量分布見表3。④不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間。由于部分文獻對ADR 發(fā)生時間的描述不夠詳盡，僅有156 例（28.26%）病例明確不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間。156例病例中，最短發(fā)生在首次用藥3 min后[1]，最長的為連續(xù)用藥30 d后[2]發(fā)生。不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間見表4。⑤聯(lián)合用藥及溶劑。552 例病例中，聯(lián)合用藥時發(fā)生不良反應(yīng)/事件的有195 例，占35.33%。該注射劑說明書中明確指出，將該藥溶于10%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液靜脈推注或靜脈滴注，但在本組明確溶劑使用情況的291 例病例中，僅有75 例按照說明書使用，余216 例報告均未按照說明書推薦內(nèi)容使用。使用葡萄糖注射液215 例（38.95%）、氯化鈉注射液69例（12.50%）。聯(lián)合用藥情況見表5；溶劑使用情況表6。⑥不良反應(yīng)/事件累及器官/系統(tǒng)。本組資料中，注射用七葉皂苷鈉主要累及心血管系統(tǒng)（40.00%）、皮膚及其附件（18.56%），其中靜脈炎、靜脈硬化等心血管系統(tǒng)損害占不良反應(yīng)/事件總例次的40.00%。不良反應(yīng)/事件累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)分布見表7（表中，由于部分病例累及兩個或兩個以上器官/系統(tǒng)，故總例次數(shù)＞實際病例數(shù)）。

表1 發(fā)生不良反應(yīng)/事件患者年齡分布Tab 1 Distribution of patients’age in ADR/ADE cases

2.2 說明書分析結(jié)果

共收集到12 家企業(yè)注射用七葉皂苷鈉說明書，分別為哈爾濱珍寶制藥、哈爾濱圣泰生物制藥、湖南一格制藥、無錫凱夫制藥、福建閩東力捷迅藥業(yè)、北京四環(huán)科寶制藥、武漢普生制藥、武漢長聯(lián)來福制藥、常州金遠藥業(yè)、南京南大藥業(yè)、武漢愛民制藥、山東綠葉制藥。

表2 用藥原因分布Tab 2 Distribution of medication reasons

表3 用藥劑量分布Tab 3 Distribution of drug dosage

表4 不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間Tab 4 The occurrence time of ADR/ADE

表5 聯(lián)合用藥情況Tab 5 Drug combination of ADR cases

表6 溶劑使用情況Tab 6 Application of solvents

對收集到的12 家企業(yè)說明書對比分析發(fā)現(xiàn)，這些說明書適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)/事件、禁忌、兒童用藥等項描述基本一致（表8），但部分項下信息缺失。具體表現(xiàn)在：1）警示語：僅2家企業(yè)在說明書中標(biāo)注有“腎損傷、腎衰竭、腎功能不全患者禁用；對本品成分過敏者禁用”和“腎損傷、腎衰竭、腎功能不全患者禁用；孕婦及對本品成分過敏者禁用”的警示語。2）用法用量：說明書僅標(biāo)注“不宜用本品治療兒童心臟手術(shù)后腫脹”，但缺乏治療兒童心臟手術(shù)后腫脹外的其他用藥信息。3）不良反應(yīng)/事件項描述過于簡單，未見有靜脈炎等靜脈刺激等易發(fā)不良反應(yīng)/事件的風(fēng)險提示。4）老年用藥：11家企業(yè)的說明書中老年用藥項信息缺失，僅1 家企業(yè)描述有“老年人腎功能有所衰退，用藥過程應(yīng)密切注意腎功能情況”。5）藥物過量：10家企業(yè)的說明書中藥物過量項信息缺失，僅2家企業(yè)描述有腎功能損害的風(fēng)險提示。6）12家企業(yè)產(chǎn)品有效期也有差異：10家企業(yè)有效期標(biāo)注為24個月，山東綠葉制藥有限公司和武漢愛民制藥有限公司有效期標(biāo)注為36個月。

表7 不良反應(yīng)/事件累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 7 Organs or systems involved in ADR/ADE and main clinical manifestations

表8 注射用七葉皂苷鈉說明書相同項Tab 8 The same items of the instructions for Sodium aescinate for injection

3 討論

3.1 不良反應(yīng)/事件與用藥劑量

注射用七葉皂苷鈉說明書中明確指出，每次5～10 mg 靜脈滴注或推注，重癥患者可多次給藥，但每日總量不得超過20 mg。552 例病例中，注射用七葉皂苷鈉日劑量從5～40 mg 不等，345例按照說明書使用，109例日劑量＞20 mg，超過說明書中規(guī)定的最大劑量。有研究表明[3]，提高注射用七葉皂苷鈉使用劑量不僅不能顯著提高療效，反而可能增加不良反應(yīng)/事件。因為劑量與腎毒性有明顯的相關(guān)性。2006年，國家食品藥品監(jiān)督管理局據(jù)此修訂了藥品說明書，規(guī)定日劑量不得＞20 mg[4]。因此，建議嚴(yán)格按照說明書規(guī)定的劑量使用，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。

3.2 不良反應(yīng)/事件與發(fā)生時間

明確不良反應(yīng)/事件發(fā)生時間的156 例病例中，發(fā)生的時間短則為首次用藥3 min 后，最長的為連續(xù)用藥30 d 后發(fā)生，可發(fā)生在用藥后3 min～30 d 的各個時間段，但多發(fā)生在用藥1 d 以上，說明注射用七葉皂苷鈉所致不良反應(yīng)/事件多為遲發(fā)型，這與文獻中報道的注射用七葉皂苷鈉所致不良反應(yīng)/事件多為遲發(fā)型一致[5]。因此，建議臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重點觀察患者連續(xù)用藥1 d 以后的各個時間段的臨床反應(yīng)。

3.3 不良反應(yīng)/事件與聯(lián)合用藥和溶劑

藥品說明書中明確指出腎毒性較大的藥物不宜與之配伍，與皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合使用時要謹(jǐn)慎。但本組資料中聯(lián)用的抗菌藥物中有腎毒性藥物西索米星、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉和皮質(zhì)激素類藥物甲強龍、甲潑尼龍。另外，說明書中也明確提到將該藥溶于10%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液靜脈推注或靜脈滴注，但在本組明確溶劑使用情況的291例病例中，僅有75 例按照說明書使用。溶劑選用不當(dāng)可影響藥物溶液的穩(wěn)定性。注射用七葉皂苷鈉含有A、B、C、D 4種不同的成分，而這4種成分的比例與該藥的刺激性有關(guān)[6]，將七葉皂苷溶液的pH值調(diào)節(jié)至7.4 可使各種程度靜脈炎的發(fā)生率明顯下降，且對有效成分皂苷含量和穩(wěn)定性影響不大[7]。因此，醫(yī)師在臨床使用注射用七葉皂苷鈉時要注意避免合并使用腎毒性藥物和激素類藥物，嚴(yán)格按照說明書中要求配制藥物溶液和進行配伍，以減少嚴(yán)重不良反應(yīng)/事件的發(fā)生。

3.4 不良反應(yīng)/事件臨床表現(xiàn)

從表8 可以看出，注射用七葉皂苷鈉不良反應(yīng)/事件主要累及心血管系統(tǒng)（40.00%）、皮膚及其附件（18.56%）、胃腸系統(tǒng)（12.94%）等，臨床主要表現(xiàn)為靜脈炎、局部疼痛、靜脈硬化等注射部位反應(yīng)。對比藥品說明書，靜脈炎、靜脈損傷等靜脈刺激反應(yīng)未在說明書中給予風(fēng)險提示。

探討注射用七葉皂苷鈉致靜脈炎的原因，主要有以下幾個方面：①該制劑含有七葉皂苷鈉A、B、C 和D 4種成分，此外還含有少量的糖元、苷元、脫?；慕到猱a(chǎn)物和其他雜質(zhì)[1]，靜脈給藥對血管刺激大，藥物本身的刺激性和藥物中的微?？赡苁菍?dǎo)致靜脈炎的原因；②每日用量大及溶液濃度高是臨床應(yīng)用注射用七葉皂苷鈉導(dǎo)致靜脈炎一個重要的原因[7]；③正常人體血液的pH 值為7.35～7.45，在此范圍以外的溶液均會干擾血管內(nèi)膜的正常代謝和機能，對血管內(nèi)皮細胞造成損傷，導(dǎo)致靜脈炎的發(fā)生[8]。本組資料中明確溶劑使用情況的244例病例中有210 例為使用葡萄糖注射液，而葡萄糖注射液pH 值通常為3.2～5.5，因此建議最好選擇氯化鈉注射液作為溶劑使用。

3.5 說明書對比分析

12家企業(yè)藥品說明書適應(yīng)證、用法用量、不良反應(yīng)/事件、注意事項、藥物相互作用等項描述基本一致，但部分項下信息缺失，如僅2家企業(yè)有警示語，且內(nèi)容有所差異；1家有藥物過量信息；1 家有老年用藥信息；12 家企業(yè)產(chǎn)品有效期描述存在差異；用法用量項部分僅有成人用藥劑量，缺乏兒童用藥信息。建議國家藥品監(jiān)管部門對說明書進行統(tǒng)一修訂。如，（1）增加“腎損傷、腎衰竭、腎功能不全患者禁用。孕婦及對本品成分過敏者禁用”警示語；（2）在用法用量項補充兒童用藥數(shù)據(jù)；（3）不良反應(yīng)項增加“可致靜脈炎、靜脈發(fā)紅、靜脈硬化等靜脈刺激反應(yīng)”；（4）有效期參考《中國藥典》（2010 年版）和2006 年國家修改說明書通知，統(tǒng)一修改為24 個月（2 年）；（5）督促國內(nèi)企業(yè)對該產(chǎn)品進行上市后再評價，規(guī)范該藥4種成分比例范圍，明確其不良反應(yīng)/事件，為產(chǎn)品安全性提供證據(jù)。

注射用七葉皂苷鈉由于療效確切而被廣泛使用，但鑒于其易引發(fā)靜脈炎的風(fēng)險，建議臨床使用時應(yīng)注意：（1）選擇合適的劑量和配液濃度；（2）宜選用較粗的靜脈，避免使用血液循環(huán)較差的部位，防止藥液泄漏；（3）輸液速度要慢；（4）輸液中應(yīng)密切觀察，盡量爭取早發(fā)現(xiàn)ADR；（5）輸液中或輸液后局部熱敷以預(yù)防靜脈炎。

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