何志超，劉永茂，汪錦飄，陳廣惠（中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院藥學部，廣州 510120）

頭孢唑林系第一代注射用頭孢菌素，為半合成的β-內酰胺類廣譜抗菌藥物，對大多數敏感的革蘭陽性球菌與常見的革蘭陰性桿菌均有較強的抗菌作用，如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌等，并且使用前無須進行皮試，故臨床應用廣泛。但國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2014年1月發(fā)布的第59期《藥品不良反應（ADR）信息通報》[1]中，提醒臨床需警惕頭孢唑林注射的ADR。因此，本研究應用Logistic回歸模型分析頭孢唑林致ADR的危險因素，以減少用藥風險，保障頭孢唑林的用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究為回顧性研究，分層隨機抽取2013年1－6月于我院靜脈滴注頭孢唑林的住院患者。每月抽取5 d的頭孢唑林的使用者，抽取的具體日期則應用SPSS的隨機化數字生成。

1.2 抽樣方法

采用公式N＝Z2*P*（1－P）/E2抽取病例數。其中，N為抽樣數，Z為調查置信度，P為樣本的離散度，E為抽樣誤差范圍。當P＝0.5 時，P*（1－P）為最大值。本研究將E控制為5%，故所計算出的N為384，擴大10%的樣本量，故應抽取病例總數為423。

1.3 數據采集與分析

采用SPSS19.0 收集以下數據：年齡、性別、診斷、用藥醫(yī)囑、ADR 信息等。應用Logistic 回歸模型分析頭孢唑林ADR的發(fā)生率與年齡、性別、給藥劑量的關系，以調整后的優(yōu)勢比（OR）表示扣除其他因素作用后某一危險因素的作用。所有檢驗采用雙側檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究共納入855 例患者，ADR 組與非ADR 組分別為30、825例，高于研究初始設定的423例，表明本研究的抽樣誤差控制在5%以下。

患者平均年齡為（63.17±16.26）歲（2～94 歲），ADR 組與非ADR組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。ADR組中65歲以上的人群比例高于非ADR組。ADR組與非ADR組中頭孢唑林的平均給藥劑量分別為（1.43±0.54）、（1.35±0.48）g，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），ADR 組給藥劑量＞2 g 的使用者比例高于非ADR組。ADR組與非ADR組中頭孢唑林的平均給藥濃度分別為（12.27±6.93）、（10.83±6.04）mg/ml，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），ADR組中給藥濃度＞20 mg/ml的比例高于非ADR 組。ADR 組與非ADR 組的溶劑種類、平均給藥劑量、手術患者構成比間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）?；颊呋拘畔⒁姳?。

表1 患者基本信息（）Tab 1 Basic informtion of all patients（ ）

表1 患者基本信息（）Tab 1 Basic informtion of all patients（ ）

2.2 ADR相關危險因素分析

855例靜脈滴注頭孢唑林的住院患者中，有30例患者出現(xiàn)ADR（3.51%），ADR 組與非ADR 組二者間的比較結果見表2。與非ADR 組相比，ADR 組中單次給劑量2 g 以上的比例、0：00-8：00時靜脈給藥的比例、給藥濃度為20 mg/ml及以上的比例均高于非ADR組。

以ADR 的出現(xiàn)作為因變量，對各影響因素進行了單因素Logistic回歸模型分析，篩選單次給藥劑量、給藥時辰、給藥濃度等因素進入多因素分析。多因素Logistic 回歸模型分析采用Stepwise 方法，納入回歸方程的水準為0.05，剔除標準為0.10。最終結果表明，單次給劑量2 g以上、0：00－8：00靜脈給藥、給藥濃度為20 mg/ml 及以上三者的非調整OR 值分別為13.75[95%置信區(qū)間（CI）：2.423～78.028，P＜0.001]、2.340（95%CI：1.043～5.253，P＝0.034）、7.857（95%CI：1.566～39.431，P＝0.003）。上述結果表明，單次給劑量2 g 以上、0：00－8：00 靜脈給藥、給藥濃度為20 mg/ml 及以上是頭孢唑林致ADR的獨立危險因素，詳見表2。

表2 頭孢唑林致ADR危險因素分析Tab 2 Analysis of risk factors for adverse reaction of cefazolin drugs

2.3 受試者工作特征曲線（ROC）對ADR預測分析

分別以單次給藥劑量、給藥時辰、給藥濃度為檢驗變量構建ROC曲線（見圖1），三者的ROC曲線下面積(AUC)分別為：0.665、0.406、0.539。最終結果表明，ADR 發(fā)生的臨界值為：給藥濃度7 mg/ml、給藥時辰在0：00－9：05 之間、單次給藥劑量為1.75 g。頭孢唑林致ADR發(fā)生的臨界值見表3。

3 討論

迄今，國內尚未見頭孢唑林致ADR的危險因素分析，本研究的多因素Logistic回歸模型分析結果表明，單次給藥劑量、給藥時辰、給藥濃度均為頭孢唑林致ADR的獨立危險因素。

圖1 危險因素預測ROC曲線Fig 1 ROC curve of risk factors

表3 頭孢唑林致ADR發(fā)生的臨界值Tab 3 Predictive thresholds for adverse reaction of cefazolin drug

世界衛(wèi)生組織（WHO）將ADR 分為6 類，包括劑量相關型、劑量無關型、劑量相關與時間相關型、時間相關型（遲發(fā)型）、停藥型、治療意外失敗型[2]。結合本研究所得結果，頭孢唑林給藥2 g以上發(fā)生ADR的風險是13.75倍，ADR發(fā)生臨界值為1.75 g，由此表明頭孢唑林致ADR可能屬于劑量相關型，但仍需進行長期研究以排除劑量相關與時間相關型。

皮質醇激素是ADR 發(fā)生后常用的藥物之一，考慮到人體自身皮質醇分泌的節(jié)律性，早上8：00 是人體皮質醇分泌的高峰，午夜0：00 是最低峰，因此筆者考察了給藥時辰對ADR 發(fā)生的影響。結果，0：00－8：00 滴注發(fā)生ADR 的風險為2.340倍，且本文所得的ADR 發(fā)生臨界值為0：00－9：05 之間，此結果從側面反映了皮質醇分泌的節(jié)律性對ADR的發(fā)生產生了影響，但該理論仍需要進行大型的隨機對照試驗驗證。

本研究的局限性：（1）納入樣本量偏少。（2）本研究僅為回顧性研究，未對兩組進行嚴格的配對。因此，仍需要進行更大樣本量的隨機對照試驗驗證。

本研究結果表明，單次給藥劑量＞1.75 g、給藥時間介于0：00－9：05、給藥濃度＞7 mg/ml等均是頭孢唑林致ADR的獨立危險因素，且頭孢唑林的ADR屬于劑量相關型，臨床上使用頭孢唑林可對患者進行危險因素預判，對可能發(fā)生ADR的高危患者進行適當的監(jiān)護，以促進安全、有效應用頭孢唑林。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.藥品不良反應信息通報：第59期：關注頭孢唑林注射劑的嚴重不良反應[EB/OL].[2014-01-26].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0078/96374.html.

[2]Edwards IR，Aronson JK.藥物不良反應：定義、診斷與管理[J].藥物不良反應雜志，2001，3（2）：93.