李志強，夏春輝，王雅婧，王冠達，史軍卿（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000）

藥物性肝損害是指在應(yīng)用治療劑量藥物時，肝臟受到藥物毒性損害或發(fā)生過敏反應(yīng)所引起的疾病。在美國，藥物性肝損害是引起肝衰竭，需要肝移植治療的首要原因。急性藥物性肝損害占所有急性肝損害病例的10%，在我國占住院肝病患者的0.46%～1.08%[1]。早期合理地選擇保肝藥物是控制藥物性肝損害進展的關(guān)鍵。異甘草酸鎂注射液是第四代甘草酸制劑，是一種多功能的肝細胞保護劑，已廣泛應(yīng)用于藥物性肝損害的預(yù)防和治療，但尚缺乏對其療效和安全性的系統(tǒng)研究和評價。為此，筆者采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評價了異甘草酸鎂注射液對比其他保肝藥物治療藥物性肝損害的療效與安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT），無論是否采用分配隱藏或盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 診斷為藥物性肝損害的患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)不限。患者性別、年齡不限。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗組患者給予異甘草酸鎂注射液治療，藥物劑量和療程不限；對照組患者給予硫普羅寧注射液、甘草酸二胺注射液、谷胱甘肽注射液和復(fù)方甘草酸單胺注射液治療。排除聯(lián)合用藥的研究。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括：①有效率，以臨床癥狀和肝功能指標(biāo)作為判斷顯效和有效的依據(jù)，各研究間的定義可有所不同。有效率＝（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。②肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）和白蛋白（ALB）。安全性指標(biāo)為：③不良反應(yīng)發(fā)生率。其中，①③為主要結(jié)局指標(biāo)，②為次要結(jié)局指標(biāo)。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻；②原始研究數(shù)據(jù)不能使用或研究類型無法確認，聯(lián)系原文作者也不能獲得的文獻；③無法獲取全文的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、EMBase、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國科技期刊數(shù)據(jù)庫，檢索時限為2004 年1 月－2014 年11 月。英文檢 索 詞 包 括“Drug-induced hepatitis”“Liver injury”“Hepatic damage”“Magnesium isoglycyrrhizinate”；中文檢索詞包括“藥物性肝炎”“肝損傷”“肝損害”“異甘草酸鎂”。此外，通過查找參考文獻、引文或主動向藥廠索取資料的方式獲取所需文獻。

1.3 資料提取

將初步檢索文獻導(dǎo)入文獻管理軟件，剔除重復(fù)文獻后，由兩位評價者獨立根據(jù)題目或摘要對文獻進行篩查，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻。對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻閱讀全文，進一步明確是否納入。兩人交叉核對納入文獻結(jié)果，如遇分歧，討論解決或由第三者裁定。文獻排除的原因要明確記錄，并創(chuàng)建排除原因列表。如果一篇文獻有多條排除原因時，僅列出最主要的原因。

采用專門設(shè)計的資料提取表格，由兩位評價員單獨提取文獻信息，主要內(nèi)容包括文題、作者、發(fā)表日期、文獻來源；研究對象的基本資料；干預(yù)措施；結(jié)局指標(biāo)；評價偏倚風(fēng)險的信息等。資料提取后由兩人交叉核對，如遇分歧，討論解決或由第三者進行裁定。缺乏的資料盡可能與作者聯(lián)系獲取。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評價

依照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評價工具[2]，由兩位評價員獨立進行評價，如遇分歧討論解決或由第三者裁定。評價內(nèi)容主要包括隨機方法是否正確；是否采用分配隱藏，分配隱藏是否充分；是否采用盲法；結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；是否存在選擇性報道研究結(jié)果；其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

兩名評價者獨立輸入數(shù)據(jù)，然后交叉核對，采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3 統(tǒng)計軟件進行Meta 分析。二分類變量采用風(fēng)險差（Risk difference，RD），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（Mean difference，MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)指標(biāo)均給出其95%可信區(qū)間（CI）。首先，判斷研究間是否存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，若存在臨床和方法學(xué)異質(zhì)性，根據(jù)異質(zhì)性的大小判定能否進行亞組分析，否則僅作描述性分析。若臨床和方法學(xué)異質(zhì)性小，則對納入研究進行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性檢驗。如果各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析，并謹(jǐn)慎解釋結(jié)果。當(dāng)納入研究數(shù)≥10時，繪制倒漏斗圖判斷是否存在發(fā)表偏倚[3]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

初檢獲得相關(guān)文獻265篇，通過閱讀文題、摘要及全文，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后最終納入13 篇（項）RCT，均為中文文獻，合計1 093 例患者[3-15]。其中，試驗組621 例，對照組472例，10篇文獻有明確的藥物性肝損害診斷標(biāo)準(zhǔn)[3，5-6，8-9，11-15]，3 篇文獻未明確列出診斷標(biāo)準(zhǔn)[4，7，10]。試驗組患者給予的異甘草酸鎂注射液劑量分別為0.1、0.15、0.2 g，對照組患者給予的保肝藥物包括硫普羅寧注射液、甘草酸二胺注射液、谷胱甘肽注射液和復(fù)方甘草酸單胺注射液，療程為2～4 周。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

13 篇文獻中有3 篇文獻描述了具體的隨機方法[4，11，14]，其余10篇均僅提及“隨機”；2篇文獻采用分配隱藏[11，14]；3篇文獻對研究者和受試者實施盲法[5，11，14]，所有文獻均未提及是否對結(jié)局指標(biāo)評估者實施盲法；3 篇文獻報道了受試者納入、排除或退出情況[7，11，14]；所有文獻均報道了試驗組和對照組的基線資料具有可比性。偏倚風(fēng)險評估圖見圖1。

圖1 偏倚風(fēng)險評估圖Fig 1 Bias risk assessment

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 按照對照組保肝藥物的不同種類進行亞組分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，異甘草酸鎂組患者有效率顯著高于硫普羅寧組[RD＝0.29，95%CI（0.17，0.42），P＜0.001]和甘草酸二胺組[RD＝0.07，95%CI（0.01，0.12），P＝0.02]，與谷胱甘肽組[RD＝0.12，95%CI（－0.02，0.26），P＝0.09]和復(fù)方甘草酸單胺組[RD＝0.04，95%CI（－0.09，0.18），P＝0.55]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 異甘草酸鎂注射液對比其他保肝藥物治療藥物性肝損害有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the efficacies of Magnesium isoglycyrrhizinate injection versus other hepatoprotective drugs in the treatment of drug-induced liver damage

2.3.2 肝功能指標(biāo) 按照對照組保肝藥物的不同種類進行亞組分析，結(jié)果見表1。

表1 異甘草酸鎂注射液對比其他保肝藥物治療藥物性肝損害對患者肝功能指標(biāo)影響的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of the effects of Magnesium isoglycyrrhizinate injection versus other hepatoprotective drugs on liver function index

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 按照對照組保肝藥物的不同種類進行亞組分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，異甘草酸鎂組患者不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于甘草酸二銨組[RD＝－0.07，95%CI（－0.11，－0.03），P＜0.01]和復(fù)方甘草酸單胺組[RD＝－0.21，95%CI（－0.38，－0.04），P＝0.02]，而與硫普羅寧組[RD＝－0.02，95%CI（－0.06，0.02），P＝0.26]和谷胱甘肽組[RD＝－0.01，95%CI（－0.08，0.06），P＝0.75]比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖3 異甘草酸鎂注射液對比其他保肝藥物治療藥物性肝損害患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the adverse reactions incidence of Magnesium isoglycyrrhizinate injection versus other hepatoprotective drugs in the treatment of drug-induced liver damage

2.4 發(fā)表偏倚分析

選擇有效率為指標(biāo)，以RD值為橫坐標(biāo)，以SE（RD）為縱坐標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖4。由圖4可知，圖形不對稱，相對遠離漏斗底部，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖4 有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of efficacy rate

3 討論

本系統(tǒng)評價納入了13項異甘草酸鎂注射液對比其他4種常用保肝藥物治療藥物性肝損害的RCT，并依據(jù)對照組保肝藥物種類的不同進行了亞組分析。Meta 分析結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損害的有效率顯著高于硫普羅寧和甘草酸二胺，不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于甘草酸二銨和復(fù)方甘草酸單胺，提示甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損害的療效與安全性均優(yōu)于4種常用保肝藥物。

藥物及其代謝產(chǎn)物能夠與肝臟蛋白質(zhì)結(jié)合，直接損傷或誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞膜或細胞器膜脂質(zhì)過氧化，破壞其完整性，最終導(dǎo)致肝細胞壞死。異甘草酸鎂注射液能夠抑制炎癥反應(yīng)和阻斷炎癥介質(zhì)的生成[16-17]，調(diào)節(jié)免疫功能[18]，減少細胞凋亡，減輕肝臟病理損害[19]。本研究結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液可使所有亞組中患者的ALT水平和部分亞組中患者的AST、ALP、GGT和TBIL水平明顯降低，提示異甘草酸鎂可保護肝臟細胞、穩(wěn)定肝細胞膜，同時對膽道功能也有較好地調(diào)節(jié)作用。因肝臟是異甘草酸鎂注射液的特異性靶器官，且其純度明顯高于其他保肝藥物，因此不良反應(yīng)發(fā)生率低，具有良好的安全性。本研究結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液可使所有亞組中患者的ALT 水平、硫普羅寧和甘草酸二胺亞組中患者的AST 水平明顯降低，提示異甘草酸鎂注射液具有保護肝臟細胞、穩(wěn)定細胞膜的作用。ALP、GGT 和TBIL 為膽系功能的評價指標(biāo)，尤其在膽汁淤積、膽管病變中有重要警示作用。本研究結(jié)果顯示，異甘草酸鎂注射液可使患者的ALP、GGT（甘草酸二胺亞組）和TBIL（甘草酸二胺亞組）水平明顯降低，這說明異甘草酸鎂對膽道功能也有較好地調(diào)節(jié)作用，這可能與其抗炎、減輕膽管炎性反應(yīng)有關(guān)。同時，異甘草酸鎂注射液還能夠促進肝臟的合成功能，改善血ALB水平。

本次系統(tǒng)評價的局限性包括：（1）所有納入文獻均提及“隨機”，但僅有3 篇文獻描述隨機序列的產(chǎn)生方法[4，11，14]；僅2篇文獻采用了分配隱藏[11，14]，因此存在選擇性偏倚的可能大。（2）僅3篇文獻報道實施研究者和受試者雙盲法[5，11，14]，所有文獻均未對結(jié)局指標(biāo)評估者實施盲法，因此存在實施偏倚和測量偏倚的可能。（3）多數(shù)研究未描述受試者退出或失訪情況，未行意向性分析。（4）雖然所有納入文獻均報道試驗組和對照組受試者基線資料具有一致性，但細節(jié)描述不充分。（5）納入文獻在診斷標(biāo)準(zhǔn)和有效率判定標(biāo)準(zhǔn)方面不統(tǒng)一。（6）倒漏斗圖分析顯示存在發(fā)表偏倚?？傊敬蜯eta 分析納入研究的總體質(zhì)量不高，因此導(dǎo)致結(jié)果的論證強度有限。未來的研究應(yīng)采用正確的隨機對照和分配隱藏方法，盡可能采用盲法，并嚴(yán)格按照CONSORT 聲明的要求報道試驗過程和研究結(jié)果，并遵循臨床試驗注冊原則，提高臨床試驗的透明性、準(zhǔn)確性和完整性。

綜上所述，異甘草酸鎂注射液治療藥物性肝損害的療效與安全性均優(yōu)于4 種常用保肝藥物。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量的限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進一步驗證。

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