高 飛（三門峽市中心醫(yī)院藥劑科，河南三門峽 472000）

糖尿病腎病（DN）為糖尿病患者的主要死亡原因，是糖尿病全身性微血管病變表現(xiàn)，也是終末期腎?。‥SRD）的主要原因之一；患者的臨床特征為蛋白尿、漸進(jìn)性腎功能損傷。在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家，DN是終末期腎病的首位原因（30%～40%）[1]，在我國(guó)也位居第二位[2]。黃葵膠囊具有清熱利濕、活血化瘀的功效，可降低微量白蛋白，促進(jìn)免疫復(fù)合物的清除，有效地阻止DN 患者腎功能衰退，對(duì)腎功能具有一定的穩(wěn)定作用[3]。雷公藤多苷片被廣泛應(yīng)用于各種腎臟病的治療，具有獨(dú)特的抗炎和免疫抑制作用，是目前臨床上使用較多的非甾體類免疫抑制藥。

多項(xiàng)研究報(bào)道了黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片治療DN 能提高臨床療效，降低不良反應(yīng)，改善患者的生活質(zhì)量[1-3]；然而，由于各研究樣本量較小、質(zhì)量不高，所得結(jié)論參考價(jià)值有限。因此，本研究采用Meta分析的方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)了黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片對(duì)比單用雷公藤多苷片治療DN 的療效和安全性，以為臨床提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 納入患者均符合1999 年世界衛(wèi)生組織（WHO）頒布的糖尿病及DN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，年齡與性別不限。

1.1.3 干預(yù)措施 兩組患者均采取了如下基礎(chǔ)治療：①控制飲食和適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)，并口服降糖藥阿卡波糖片；②伴有高脂血癥患者同時(shí)服用他汀類降脂藥，伴明顯水腫者給予利尿劑，伴有明顯低蛋白血癥者適量補(bǔ)充白蛋白，合并血液高凝狀態(tài)者服用抗凝藥物。在此基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者給予黃葵膠囊+雷公藤多苷片治療；對(duì)照組患者單用雷公藤多苷片治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) ①有效率，療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考1998 年第四屆《全國(guó)中西醫(yī)結(jié)合糖尿病學(xué)術(shù)會(huì)議》擬定標(biāo)準(zhǔn)；②24 h尿蛋白定量值；③丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）值；④外周血白細(xì)胞（WBC）變化值（①②為療效指標(biāo)；③④為安全性指標(biāo)）；納入研究均需報(bào)道臨床研究的療效及安全性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非RCT；②研究結(jié)果沒(méi)有明確療效指標(biāo)或缺乏規(guī)范的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的研究；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，無(wú)法判斷療效的綜述及個(gè)案報(bào)道等研究；④原發(fā)性高血壓腎病或腎臟其他疾病引起尿蛋白增高者；⑤存在危及生命的并發(fā)癥者；⑥合并嚴(yán)重全身感染性疾病及腫瘤者；⑦對(duì)治療藥物過(guò)敏或不能耐受治療藥物者。

1.2 檢索策略

以“黃葵膠囊”“雷公藤多苷片”“糖尿病腎病”為中文檢索詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（1987 年1 月－2014 年12 月）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（1998 年1 月－2014 年12 月）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（1989年1月－2015年12月）；以“Ambrette capsule”“Tripterygium glycosides”“Diabetic nephropathy”為英文檢索詞檢索Cochrane 圖書館（建庫(kù)起－2014 年12 月）、EMBase（建庫(kù)起－2014 年12 月）、Medline（建庫(kù)起－2014 年12 月）；并同時(shí)輔以手工檢索，盡可能降低漏檢文獻(xiàn)概率。檢索方式為主題詞與自由詞聯(lián)合檢索。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 資料提取 由兩位評(píng)價(jià)者按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如有分歧，則交由第三位評(píng)價(jià)者裁定。兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立提取數(shù)據(jù)、交叉核對(duì)，用統(tǒng)一制作的表格提取資料，內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)、患者年齡、病程、用藥劑量與療程、樣本量及結(jié)局指標(biāo)等資料。為避免或降低主觀偏倚，資料提取過(guò)程中，隱去作者姓名、刊物名稱、年份等信息。

1.3.2 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]，共包括6個(gè)方面：①隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否充分；②隨機(jī)分配是否隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)發(fā)表是否完整；⑤有無(wú)選擇性報(bào)告；⑥有無(wú)其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.1統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分類變量采用比值比（OR），連續(xù)性變量采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，若各研究結(jié)果間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則分析產(chǎn)生異質(zhì)性的原因，若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性而無(wú)臨床異質(zhì)性或差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析；若各研究存在明顯異質(zhì)性時(shí)，則僅作描述性分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息

按照相應(yīng)檢索式進(jìn)行檢索，共檢出580 篇中文文獻(xiàn)，未檢出外文文獻(xiàn)。經(jīng)過(guò)閱讀摘要和全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入5篇（項(xiàng)）研究[6-10]，合計(jì)400例患者，發(fā)表年份為2010－2014 年；樣本量為21～68 例，年齡為45～70 歲。兩組患者雷公藤多苷片劑量均為1 mg/（kg·d），黃葵膠囊劑量均為0.5 g/粒，每次5 粒，兩種藥物均為每日3 次；療程為8 周～6 個(gè)月。兩組患者基礎(chǔ)治療對(duì)比及基線資料（性別、年齡、病程、體質(zhì)量等）比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

納入的5 項(xiàng)研究均為國(guó)內(nèi)研究，均為RCT，均提及了隨機(jī)分組方法；但均未描述具體的分配隱藏方法和盲法；亦未作意向性分析，均描述了兩組基線資料且均具有可比性，但均未有不完整數(shù)據(jù)報(bào)告和數(shù)據(jù)缺失[6-10]。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖1。

圖1 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Fig 1 Results of methodological quality assessment of included articles

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 4項(xiàng)研究（共259例患者）報(bào)道了有效率[6-7，9-10]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.83，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝4.10，95%CI（2.27，7.38），P＜0.001]。

圖2 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

2.3.2 24 h尿蛋白定量值 5項(xiàng)研究（共400例患者）報(bào)道了24 h尿蛋白定量值[6-10]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.02，I2＝65%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者24 h尿蛋白定量值顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.54，95%CI（－0.72，－0.36），P＜0.001]。

2.3.3 ALT值 3項(xiàng)研究（共178例患者）報(bào)道了ALT值[7-9]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.36，I2＝1%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖4。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者ALT 值低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝0.14，95%CI（－1.08，1.36），P＞0.05]。

圖3 兩組患者24 h尿蛋白定量值的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of 24 h urinary protein quantificative value in 2 groups

圖4 兩組患者ALT值的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of ALT value in 2 groups

2.3.4 WBC變化值 3項(xiàng)研究（共180例患者）報(bào)道了WBC變化值[7-9]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.17，I2＝44%），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，詳見圖5。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者WBC 變化值低于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD＝－0.31，95%CI（－0.64，0.03）]，P＝0.07]。

圖5 兩組患者WBC變化值的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of WBC changes value in 2 groups

2.4 發(fā)表偏倚分析

以有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果顯示，納入研究均在95%CI 線之內(nèi)，基本呈現(xiàn)倒漏斗狀；但各研究結(jié)果基本集中于倒漏斗圖的中部分，分布略顯不對(duì)稱，提示存在潛在的發(fā)表偏倚。

3 討論

黃葵膠囊主要成分源于黃蜀葵花，黃蜀葵花為錦葵科秋葵屬植物黃蜀葵Abelmoschus manihot（L.）Medic.的干燥花冠，始載于《嘉佑本草》，歷代本草記載藥用多用其花，其次為種子、根。現(xiàn)代藥理研究證明，黃蜀葵花可用于腎病綜合征（NS）、乙型肝炎的治療，并且對(duì)心、腦缺血再灌注損傷有一定的保護(hù)作用[11-12]。黃蜀葵花主要化學(xué)成分為槲皮素、楊梅黃素、槲皮素-3′-β-葡萄糖苷、槲皮素-3′-O-葡萄糖苷、金絲桃苷[13]。藥效學(xué)研究表明，黃蜀葵花及其提取物具有抗炎、抑菌、抗血小板凝集、抗氧化和消除氧自由基、抗腎小球免疫炎癥反應(yīng)、清除循環(huán)系統(tǒng)免疫復(fù)合物、利尿和降低蛋白尿、保護(hù)腎小球和腎小管等功能[14]。

有研究表明，DN 的病理特點(diǎn)為水液運(yùn)化失常、溫?zé)崽N(yùn)結(jié)于體內(nèi)，濕熱之邪耗傷人體氣血，損傷脈絡(luò)，阻塞水道[15]，故采用清熱利濕法治療DN十分適宜。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，黃葵膠囊作用機(jī)制可能是通過(guò)減弱細(xì)胞因子轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激酶1 蛋白的表達(dá)，減緩或抑制腎小球及間質(zhì)纖維化，從而減少蛋白尿的流出[16-17]。

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入5項(xiàng)RCT，合計(jì)400例患者。Meta分析結(jié)果顯示，黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片治療DN能夠顯著提高患者的有效率，24 h尿蛋白定量值也顯著高于單用雷公藤多苷片；安全性方面，黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片在ALT 值及WBC 變化值與單用雷公藤多苷片比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。服用黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片最常見的不良反應(yīng)為腹脹、胃部不適，可改為餐后服用，以減少胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生；降低雷公藤多苷片用量也有助于降低不良反應(yīng)的發(fā)生。沈水娟等[18]報(bào)道，聯(lián)合用藥組患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少時(shí)，降低雷公藤劑量及加用升白細(xì)胞藥物治療后患者情況好轉(zhuǎn)。

本研究的方法學(xué)局限性包括：（1）納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，可能造成發(fā)表偏倚；（2）納入的研究臨床試驗(yàn)缺乏相關(guān)長(zhǎng)期隨訪的結(jié)局指標(biāo)（如腎功能的改善情況），因而無(wú)法客觀判斷整體療效；（3）納入的研究只提及了“隨機(jī)”，但并未具體描述隨機(jī)方法、隱藏方法、意向性分析等，這些潛在因素給系統(tǒng)評(píng)價(jià)的結(jié)果帶來(lái)了較大的測(cè)量偏倚可能，從而降低了本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)力度。

綜上所述，黃葵膠囊聯(lián)合雷公藤多苷片對(duì)比單用雷公藤多苷片在治療DN 方面具有較好的治療效果，且安全性相當(dāng)。考慮本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究文獻(xiàn)數(shù)量及質(zhì)量的局限性，仍需要大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)提供更高級(jí)別的證據(jù)支持本研究結(jié)論。

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