管瓊峰，范偉女，陳昭英，王佳佳（寧波市第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，浙江寧波 315010）

圍絕經(jīng)期綜合征又稱更年期綜合征，指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)性激素波動或減少所致的一系列以自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主、并伴有神經(jīng)心理癥狀的癥候群。有部分患者以睡眠障礙、情緒低落、煩躁、軀體不適等自主神經(jīng)紊亂就診。在本研究中，筆者觀察了米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經(jīng)期綜合征的療效和安全性，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選擇2011 年9 月－2014 年4 月我院收治的圍絕經(jīng)期綜合征女性患者100 例，均有睡眠障礙，或伴有情緒低落、煩躁、易怒、焦慮、抑郁、納差、乏力感等癥狀，均符合《婦產(chǎn)科學》第7版中圍絕經(jīng)期綜合征的診斷標準[1]。排除標準：（1）精神疾病史或重大疾病未愈；（2）1 個月內(nèi)接受過雌激素替代治療或精神類藥物治療；（3）酗酒或藥物依賴；（4）甲狀腺疾病或自身免疫性疾?。唬?）血常規(guī)及肝腎功能異常。將所有患者按隨機數(shù)字表法分為研究組（52 例）和對照組（48 例）。研究組患者年齡（50.8±5.8）歲，病程（5.5±1.2）個月，漢密爾頓抑郁量表17 項（HAMD-17）評分（15.46±3.83）分，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評分（15.40±3.07）分。對照組患者年齡（50.8±5.8）歲，病程（5.4±1.3）個月，HAMD-17 評分（15.44±3.48）分，PSQI 評分（15.39±3.16）分。兩組患者年齡、病程等基本資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

研究組患者給予米氮平片（上海先靈葆雅制藥有限公司，規(guī)格：30 mg/片）起始劑量15 mg，睡前1～2 h服用，每日1次，1周后增加劑量并維持至30 mg。對照組患者給予谷維素片（山西云鵬制藥有限公司，規(guī)格：10 mg/片）10 mg，飯后服用，每日3次。兩組患者療程均為8周。治療期間兩組患者均不給予其他抗抑郁藥、抗精神病藥或鎮(zhèn)靜安眠類藥物。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察兩組患者治療前后HAMD-17評分、PSQI評分及不良反應發(fā)生情況。分別以HAMD-17評分、PSQI評分減分率判定抑郁療效和睡眠療效。PSQI得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。臨床痊愈：減分率≥75%；顯著進步：50%～74%；好轉：25%～49%；無效：＜25%。總有效率＝（臨床痊愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+好轉例數(shù)）/總例數(shù)×100%。減分率＝（治療前評分－治療后評分）/治療前評分×100%。采用不良反應量表（TESS）評定用藥的安全性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者脫落情況

研究組患者有1例反悔接受本研究所用藥物治療，1例全身酸痛，共2 例患者脫落；對照組患者有5 例睡眠改善效果不佳，要求調(diào)整藥物，共5例患者脫落。

2.2 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較

治療前，兩組患者HAMD-17 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者HAMD-17 評分顯著低于同組治療前及對照組同期，且8周末＜4周末＜2周末，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）；對照組患者治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），詳見表1。

表1 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較（，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores between 2 groups before and after treatment（，score）

表1 兩組患者治療前后HAMD-17評分比較（，分）Tab 1 Comparison of HAMD-17 scores between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05；與治療2周末比較，ΔP＜0.05；與治療4周末比較，▲P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05；vs.2 weeks，ΔP＜0.05；vs.4 weeks，▲P＜0.05

2.3 兩組患者治療前后PSQI評分比較

治療前，兩組患者PSQI 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，研究組患者PSQI評分顯著低于同組治療前及對照組，且8周末＜4周末＜2周末，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05或P＜0.01）；對照組患者治療前后比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），詳見表2。

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較（，分）Tab 2 Comparison of PSQI scores between 2 groups before and after treatment（，score）

表2 兩組患者治療前后PSQI評分比較（，分）Tab 2 Comparison of PSQI scores between 2 groups before and after treatment（，score）

注：與治療前比較：＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05；與治療2周末比較，ΔP＜0.05；與治療4周末比較，▲P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；vs.control group，#P＜0.05；vs.2 weeks，ΔP＜0.05；vs.4 weeks，▲P＜0.05

2.4 兩組患者抑郁療效比較

研究組患者抑郁總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3 兩組患者抑郁療效比較（例）Tab 3 Comparison of depression efficacies between 2 groups（case）

2.5 兩組患者睡眠療效比較

研究組患者睡眠總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.6 不良反應

表4 兩組患者睡眠療效比較（例）Tab 4 Comparison of sleep efficacies between 2 groups（case）

研究組患者出現(xiàn)日間嗜睡4例，口干1例，體質(zhì)量增加8例（平均每例增加1.8 kg，其中1 例在8 周時增加3 kg，1 例用藥5 d 時出現(xiàn)全身肌肉酸痛，停藥2 d 后緩解，停止用藥并隨訪至8周未再發(fā)生，不良反應發(fā)生率為28.0%；對照組患者出現(xiàn)口干1 例，惡心1 例，便秘2 例，不良反應發(fā)生率為9.3%；研究組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血常規(guī)、肝腎功能均未見明顯異常。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征可引起下丘腦-垂體-卵巢軸神經(jīng)內(nèi)分泌免疫功能紊亂，其中以失眠為最常見的癥狀，雌激素及其受體的減少是最主要的病因，但具體機制不明確。有研究認為其與焦慮抑郁有關，治療焦慮抑郁可改善睡眠質(zhì)量[2]。激素替代治療雖可明顯改善臨床癥狀，但可能對乳腺和子宮內(nèi)膜有不良影響[3]，且以精神癥狀為突出表現(xiàn)的癥候群應首選抗抑郁藥物，不建議使用激素替代治療[4]。近年來，對伴有中度以上情緒障礙的圍絕經(jīng)期患者使用抗抑郁藥治療也成為研究熱點。

米氮平具有獨特的雙重作用機制，屬于去甲腎上腺素能和特定5-羥色胺（5-HT）能抗抑郁藥，對于伴有睡眠障礙的抑郁、焦慮及軀體化癥狀和廣泛性焦慮等有顯著療效[5]，且起效快速[6]。

有研究發(fā)現(xiàn)，米氮平可顯著縮短抑郁癥患者的入睡潛伏期，增加睡眠總時間，提高睡眠效率，盡早緩解失眠，增加治療的依從性，改善日間功能和總體功能，改善預后[7]。有研究報道，即使嚴重過量服用也不會引起毒性反應[8]，但是體質(zhì)量增加問題較明顯。Fava M[9]對抗抑郁藥引起體質(zhì)量增加的風險性進行文獻回顧，認為米氮平引起體質(zhì)量增加的相對風險介于5-羥色胺再攝取抑制劑（SSIR）和三環(huán)類之間，不過早期顯著增加的體質(zhì)量可在長期使用中恢復。米氮平對性功能幾乎沒有影響，且可以改善因SSIR 類藥物引起的性功能障[10]。米氮平引起關節(jié)和肌肉疼痛不適的報道非常罕見，經(jīng)筆者檢索僅Jolliet P[11]和Passie A[12]等報道過數(shù)例患者服用米氮平引起關節(jié)和肌肉疼痛，停藥后均可自動緩解，可能的機制是通過增強5-HT1介導的神經(jīng)傳導引起。本研究發(fā)現(xiàn)1例患者服藥后全身肌肉酸痛不適，實驗室檢查并未發(fā)現(xiàn)異常，停藥后恢復，此不良反應罕見且可迅速恢復，尚未引起廣泛關注，臨床需引起重視。谷維素臨床應用廣泛，該藥治療輕度失眠的療效顯著，常用于圍絕經(jīng)期患者的輔助治療和研究對照。本試驗中對照組患者抑郁療效、睡眠療效均低于研究組，其原因可能與納入的患者睡眠障礙較突出以及藥物劑量較小（30 mg/d）有關，因此建議治療劑量可提高至60～90 mg/d。

綜上所述，米氮平治療伴有睡眠障礙圍絕經(jīng)期綜合征療效顯著，可改善睡眠，起效快速，但不良反應有待進一步觀察。圍絕經(jīng)期的時限和癥候群表現(xiàn)從數(shù)月到數(shù)年不等，因此可根據(jù)患者病情調(diào)整用藥或撤藥。此外，本研究僅觀察了8周，長時間用藥情況需進一步觀察，如何選擇合適的停藥時間和方式亦是今后工作的重點。

[1]樂杰.婦產(chǎn)科學[M].7 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：320-322.

[2]Joffe H，Petrillo LF，Koukopoulos A，et al.Increased estradiol and improved sleep，but not hot flashes，predict enhanced mood during the menopausal transition[J].J Clin Endocrinol Metab，2011，96（7）：E1 044.

[3]North American Menopause Society.The 2012 hormone therapy position statement of：The North American Menopause Society[J].Menopause，2012，19（3）：257.

[4]Bertschy G，De Ziegler D，Bianchi-Demicheli F.Mood disorders in perimenopausal women：hormone replacement or antidepressant therapy?[J].Rev Med Suisse，2005，1（33）：2 155.

[5]Thase ME，Nierenberg AA，Vrijland P，et al.Remission with mirtazapine and selective serotonin reuptake inhibitors：a meta-analysis of individual patient data from 15 controlled trials of acute phase treatment of major depression[J].Int Clin Psychopharmacol，2010，25（4）：189.

[6]Lavergne F，Berlin I，Gamma A，et al.Onset of improvement and response to mirtazapine in depression：a multicenter naturalistic study of 4 771 patients[J].Neuropsychiatr Dis Treat，2005，1（1）：59.

[7]Thase ME.Antidepressant treatment of the depressed patient with insomnia[J].J Clin Psychiatry，1999（117）：28.

[8]Berling I，Isbister GK.Mirtazapine overdose is unlikely to cause major toxicity[J].Clin Toxicol：Phila，2014，52（1）：20.

[9]Fava M.Weight gain and antidepressants[J].J Clin Psychiatry，2000（11）：37.

[10]Watanabe N，Omori IM，Nakagawa A，et al.Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression[J].Cochrane Database Syst Rev，2011（12）：CD006 528.

[11]Jolliet P，Veyrac G，Bourin M.First report of mirtazapine-induced arthralgia[J].Eur Psychiatry，2001，16（8）：503.

[12]Passier A，van Puijenbroek E.Mirtazapine-induced arthralgia[J].Br J Clin Pharmacol，2005，60（5）：570.