劉玲艷(綜述)，張學(xué)勤(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650101)

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子癇前期發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

劉玲艷△(綜述)，張學(xué)勤※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科，昆明 650101)

摘要：子癇前期是妊娠特有的疾病，由于該病對母兒的危害極大，其發(fā)病機(jī)制一直是產(chǎn)科研究的焦點(diǎn)。隨著研究的不斷深入，目前認(rèn)為該病主要與遺傳、血管內(nèi)皮受損、免疫失衡及炎癥反應(yīng)等因素相關(guān)，其中遺傳因素是內(nèi)因，血管內(nèi)皮損傷因子水平異常升高、血管內(nèi)皮保護(hù)因子水平降低是該病發(fā)生、發(fā)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，而免疫失衡及炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮的損傷，多種機(jī)制相互作用導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生。

關(guān)鍵詞：子癇前期；發(fā)病機(jī)制；炎癥；血管內(nèi)皮細(xì)胞功能不全

子癇前期是指妊娠前血壓正常的孕婦于妊娠20周后出現(xiàn)高血壓、蛋白尿，其為妊娠期特發(fā)疾病，可影響機(jī)體各器官系統(tǒng)的功能。子癇前期是孕產(chǎn)婦及圍生兒發(fā)病及死亡的最常見原因之一，發(fā)病率為2%~8%[1]，占孕產(chǎn)婦死亡原因的10%~15%[2]，其也是醫(yī)源性早產(chǎn)最常見的原因，可導(dǎo)致胎兒生長受限、胎盤早剝以及圍生兒死亡等。隨著子癇前期發(fā)病率的逐年上升，其發(fā)病機(jī)制成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)將遺傳、血管內(nèi)皮受損、免疫調(diào)節(jié)失衡、炎癥反應(yīng)等與子癇前期的研究進(jìn)展綜述如下。

1遺傳因素

遺傳因素是子癇前期發(fā)病的基礎(chǔ)，近年研究發(fā)現(xiàn)，與子癇前期發(fā)病相關(guān)的易患基因及表觀遺傳學(xué)在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用[3-4]。

1.1與子癇前期相關(guān)的基因目前認(rèn)為，子癇前期是一種復(fù)雜的多基因遺傳疾病，是多個微效基因、中效基因和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[5]。盡管尚未發(fā)現(xiàn)確切的子癇前期基因，但研究發(fā)現(xiàn)某些易患基因或易患染色體片段，如人類白細(xì)胞抗原、內(nèi)皮型一氧化氮合酶、血管內(nèi)皮生長因子、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶及血管緊張素Ⅱ受體等基因的變異及多態(tài)性都可能增加子癇前期的發(fā)病率[3]。

1.2表觀遺傳學(xué)在子癇前期中的作用表觀遺傳是指DNA序列不發(fā)生變化，但基因表達(dá)發(fā)生可遺傳的改變。這種改變是細(xì)胞內(nèi)除遺傳信息以外的其他可遺傳物質(zhì)發(fā)生的改變，這種改變在發(fā)育和細(xì)胞增殖過程中能穩(wěn)定傳遞。目前發(fā)現(xiàn)，與子癇前期相關(guān)的表觀遺傳主要包括DNA甲基化、基因印跡和非編碼RNA調(diào)控3個方面[4]。

2血管活性物質(zhì)失衡及血管內(nèi)皮功能受損

2.1血管內(nèi)皮保護(hù)性因子①一氧化氮/一氧化氮合酶系統(tǒng)：一氧化氮是調(diào)節(jié)血壓的重要信使分子，具有舒張血管、抑制血管平滑肌增生、抗炎、抗血管氧化及抗血栓形成等功能；一氧化氮合酶是內(nèi)源性一氧化氮合成的關(guān)鍵酶，對一氧化氮的合成具有重要調(diào)節(jié)作用。因此，一氧化氮/一氧化氮合酶系統(tǒng)是維持正常血壓的關(guān)鍵因子。②血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)：是保持血管內(nèi)皮環(huán)境穩(wěn)定及促進(jìn)血管生成的關(guān)鍵因子，能激活VEGF受體1(VEGF receptor 1，VEGFR1)及VEGFR2，從而釋放血管生成所必須的一氧化氮[6]，以維持孕婦的正常血壓。③胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)：屬血管內(nèi)皮生長因子家族，可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并增強(qiáng)低水平VEGF的生物學(xué)活性，從而進(jìn)一步促進(jìn)一氧化氮的釋放。

正常妊娠時，血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長及正常血壓的維持均需要一定量的一氧化氮、一氧化氮合酶、VEGF及PLGF，這些血管活性因子水平的降低或比例失調(diào)都會導(dǎo)致孕婦血壓升高及子癇前期的發(fā)生。

2.2血管內(nèi)皮損傷因子

2.2.1可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)sFlt-1是酪氨酸激酶受體1的剪接變異體，屬于抗血管生成因子。子癇前期孕婦除血液中sFlt-1的表達(dá)升高外，其mRNA在胎盤組織內(nèi)的表達(dá)也明顯升高[7]。Levine等[8]研究表明，sFlt-1能夠使孕鼠發(fā)生高血壓、蛋白尿及水腫等子癇前期癥狀。Lindheimer和Romero[9]發(fā)現(xiàn)，sFlt-1能夠拮抗VEGF和PLGF的功能、阻止其在靶組織中發(fā)揮作用。用抗-VEGF藥物治療癌癥也能夠?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)高血壓和蛋白尿[10]。此外，子癇前期婦女血液中VEGF、PLGF的水平也明顯降低[11]，因此認(rèn)為，孕婦體內(nèi)sFlt-1與VEGF、PLGF比例失調(diào)以及sFlt-1抑制VEGF、PLGF的功能是子癇前期發(fā)病的重要原因。Ahmad等[12]認(rèn)為，子癇前期孕婦胎盤臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中sFlt-1的過量表達(dá)能夠抑制一氧化氮合酶的磷酸化，降低一氧化氮的合成以及VEGFR2的磷酸化，故認(rèn)為sFlt-1不僅能通過抑制VEGF發(fā)揮作用，而且還可導(dǎo)致子癇前期患者一氧化氮合酶的磷酸化受抑制，使一氧化氮合成降低，導(dǎo)致孕婦血壓升高及子癇前期的發(fā)生。

2.2.2可溶性內(nèi)皮因子(soluble endoglin，sEng)sEng是一種抗血管生成因子，它能增強(qiáng)孕鼠由sFltl所致的血管損傷，引起溶血、肝酶升高及血小板減少綜合征(hemolysis,elevated liver enzymes, and low platelets syndrome，HELLP)[13]。sEng除能加強(qiáng)sFltl所致的血管損傷外，也是轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β， TGF-β)的細(xì)胞表面受體，其與TGF-β結(jié)合并拮抗TGF-β的功能，導(dǎo)致TGF-β信號降低，從而使一氧化氮合酶的功能降低、一氧化氮合成減少，導(dǎo)致血管功能不全，并抑制血管生成，從而使孕婦血壓升高，發(fā)生子癇前期[14-15]。

2.3血紅素氧合酶1(heme oxygenase1，HO-1)/一氧化碳(CO)的作用機(jī)制HO-1是一種對sFlt和sEng生成有調(diào)節(jié)作用的酶，它能夠產(chǎn)生CO，HO/CO通路可抑制胎盤和血管內(nèi)皮釋放sFlt和sEng，保護(hù)母體血管內(nèi)皮系統(tǒng)，避免子癇前期的發(fā)生，并減弱VEGF和蛋白酶激活受體2(proteinase activated receptor-2，PAR-2)誘導(dǎo)sFltl表達(dá)的作用[16]。此外，Ahmed[17]研究表明，他汀類降脂藥刺激HO-1產(chǎn)生的同時降低了sFlt，因此認(rèn)為該類藥物有望為子癇前期的預(yù)防及治療帶來新突破。子癇前期孕婦體內(nèi)血管保護(hù)性因子，如一氧化氮/一氧化氮合酶、VEGF、PLGF及HO/CO水平降低或比例失調(diào)可對血管的保護(hù)作用減弱；同時缺氧、缺血的胎盤及血管內(nèi)皮釋放內(nèi)皮細(xì)胞損傷因子(如sFlt-1、sEng等)增加，加重了血管內(nèi)皮損傷，并產(chǎn)生一系列繼發(fā)改變，導(dǎo)致孕婦血壓升高及子癇前期的發(fā)生。sFlt-1在子癇前期臨床癥狀出現(xiàn)前的5~10周即開始升高，而sEng于發(fā)病前的11~13周就開始升高，因此sFlt-1、sEng有望成為子癇前期早期診斷的理想指標(biāo)[8，18]。

3免疫失衡

妊娠可看作是一種成功的同種半異體移植，對于正常妊娠的孕婦，胎兒胎盤單位會產(chǎn)生一些適應(yīng)性改變以保護(hù)胎兒的發(fā)育。近年來研究認(rèn)為，母胎界面的免疫損傷或免疫失衡是子癇前期發(fā)病的一個重要原因[19]。

3.3B淋巴細(xì)胞的活化與抗血管緊張素Ⅱ-1型受體自身抗體(autoantibodies to the angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1-AA)的產(chǎn)生Siddiqui等[23]提出，AT1-AA與子癇前期病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，AT1-AA有望成為子癇前期早期診斷的生物學(xué)標(biāo)志物。另有研究表明，孕鼠缺血的胎盤中有B淋巴細(xì)胞的活化，活化的B細(xì)胞能夠產(chǎn)生AT1-AA；而當(dāng)B淋巴細(xì)胞耗竭時AT1-AA水平降低并伴有血壓降低[24]。Siddiqui等[23]通過實驗證明，AT1-AA與sFlt-1具有良好的相關(guān)性。因此推測，活化的B淋巴細(xì)胞與其產(chǎn)物AT1-AA可能通過sFlt-1作用于血管內(nèi)皮而導(dǎo)致子癇前期的發(fā)生，但具體機(jī)制仍有待研究。

4炎癥反應(yīng)

既往學(xué)者認(rèn)為，子癇前期本質(zhì)上是一種“放大的全身血管炎癥反應(yīng)”[21]，而Kronborg等[25]的研究動搖了炎癥反應(yīng)在子癇前期發(fā)病中的核心地位。

4.1炎癥反應(yīng)與子癇前期之間不滿足疾病與病因的因果關(guān)系一項前瞻性病例對照研究研究表明，對于之后發(fā)生子癇前期的孕婦，孕18周時其體內(nèi)腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、干擾素γ等炎性指標(biāo)的水平與正常妊娠孕婦相比并無明顯升高[26]。而根據(jù)Hill[27]的因果關(guān)系原則，一個疾病的病因必須引起患者相應(yīng)的臨床體征，并且病因要滿足時間關(guān)系?？梢姡装Y反應(yīng)與子癇前期未滿足疾病與病因的因果關(guān)系。

4.2抗炎治療不能改善子癇前期患者的預(yù)后既往認(rèn)為，子癇前期是一種炎癥反應(yīng)，而激素類藥物具有較強(qiáng)的抗炎作用[28]，因此有學(xué)者對子癇前期患者產(chǎn)前使用激素治療究竟有無抗炎作用進(jìn)行了探索。一項前瞻性雙盲隨機(jī)臨床試驗證明，對孕26~34周的子癇前期孕婦，每周使用24 mg倍他米松能夠有效降低新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率，但對孕婦本身的病情無任何改善作用[29]；此外，對HELLP孕婦使用地塞米松治療也未能改善孕婦的病情[30]。盡管倍他米松具有很強(qiáng)的抗炎作用，但并不能改善子癇前期孕婦的病情。以上研究并不支持炎癥反應(yīng)在子癇前期中的處于核心作用。

4.3炎癥反應(yīng)與子癇前期無明顯相關(guān)性Ramma和Ahrued[31]指出，母體中抗血管生成因子(如sFlt-1)的水平與子癇前期的發(fā)病率、病情嚴(yán)重程度存在明顯的相關(guān)性，而促炎因子的水平與子癇前期無明顯相關(guān)性。此外，Kronborg等[25]對9個炎性因子進(jìn)行檢測表明，盡管子癇前期孕婦體內(nèi)有炎癥反應(yīng)加重的傾向，但炎性因子與子癇前期并無相關(guān)性，因而不能將炎性因子作為預(yù)測及診斷子癇前期的指標(biāo)。

以上研究表明，系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)不是子癇前期發(fā)病的關(guān)鍵因素，但炎癥反應(yīng)可能伴隨于免疫失衡、血管內(nèi)皮損傷等的過程中，并加重這些因素對血管內(nèi)皮的損傷程度。

5小結(jié)

子癇前期是在遺傳易患性與高危因素的基礎(chǔ)上，抗血管生成因子與血管生成因子比例失衡、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，免疫失衡、炎癥反應(yīng)等多因素、多機(jī)制共同作用所導(dǎo)致的臨床綜合征，盡管該病的具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，但越來越多的研究證明，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷在該病的發(fā)生、發(fā)展中的核心地位。因此，加強(qiáng)對血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)及促血管生成將有望為子癇前期的早期預(yù)防及治療帶來新突破。

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Research Advances in Pathogenesis of Pre-eclampsia

LIULing-yan，ZHANGXue-qin.

(DepartmentofObstetrics,theSecondAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,Kunming650101,China)

Abstract:Pre-eclampsia is a specific disease during pregnancy.Due to its great harm to mothers and fetus,study on the pathogenesis of the disease has always been the focus in obstetrics.Along with the deepening research of the disease,it has been considered that the disease is correlated with the factors of heredity,vascular endothelium injuries,immune imbalances and inflammatory reaction,etc.Among all those factors,hereditary is the internal cause,abnormal rising of vascular endothelium damage factor levels and decreasing of vascular endothelium protection factor levels are the key steps of disease development,besides,immune imbalances and inflammatory reactions further aggravate the vascular endothelium injuries,interaction of multiple mechanisms mentioned above lead to the disease.

Key words:Pre-eclampsia； Pathogenesis； Inflammation； Dysfunction of vascular endothelial cells

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.040

中圖分類號：R714.244

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0490-03

收稿日期：2013-10-10修回日期：2014-08-14編輯：相丹峰