侯延婷，孔慶靚，劉澤華，肖宛璐，鄒梅娟，樸洪宇

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

鹽酸依福地平共研磨物的制備及其溶出特性的考察

侯延婷，孔慶靚，劉澤華，肖宛璐，鄒梅娟*，樸洪宇

（沈陽藥科大學(xué) 藥學(xué)院，遼寧 沈陽 110016）

目的通過行星式球磨法制備鹽酸依福地平共研磨物以提高鹽酸依福地平的溶出度。方法將鹽酸依福地平與不同輔料進行共研磨，對不同的研磨時間、輔料的用量、輔料的形狀及共研磨物粉體學(xué)性質(zhì)等進行考察，使用了Peppas公式驗證共研磨物的溶出機理，并用川北方程驗證輔料流動性對共研磨物溶出的影響，從而篩選最優(yōu)處方。結(jié)果MCC PH101、MCC KG802、CL-CMC-Na與難溶性藥物鹽酸依福地平以質(zhì)量比3∶1的比例共研磨后，能很好的改善其體外溶出度。結(jié)論棒狀或纖維狀輔料與鹽酸依福地平可以產(chǎn)生“網(wǎng)絡(luò)狀”結(jié)構(gòu)的共研磨物，既有效的防止了微粉化后藥物自身的聚集，也改善了其溶出機制，大幅度提高了鹽酸依福地平的溶出度。

藥劑學(xué)；鹽酸依福地平；共研磨；溶出機制；粉體學(xué)性質(zhì)

鹽酸依福地平（efonidipine hydrochloride，NZ105，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1）為雙重鈣通道阻滯劑，由日本日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)公司研發(fā)，于1994年在日本上市，常用于治療原發(fā)性、腎性高血壓和高血壓合并2型糖尿病。鹽酸依福地平屬于BCSⅡ類藥物，即溶解度低，膜透過性高。

Fig. 1 Structure of efonidipine hydrochloride圖1 鹽酸依福地平的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

鹽酸依福地平屬于方晶型晶體，研磨是降低其粒徑的有效方法之一。難溶性藥物與大分子載體共研磨可以減小藥物的粒徑；提高藥物的潤濕性，使其在溶出介質(zhì)中得到更好的分散；高能量的研磨可以打破藥物的整齊晶格排列，改變其晶型，形成亞穩(wěn)形態(tài)。但是藥物黏附在大分子載體的同時，藥物本身也發(fā)生了聚集，而且經(jīng)過共研磨之后藥物大部分以范德華力黏附在大分子載體上，在溶出的過程中，若攪拌的剪切力大于范德華力，則藥物會與輔料分開，由于藥物表面積增加或者形成亞穩(wěn)形態(tài)，藥物很有可能重新聚集在一起，那么，輔料自身的性質(zhì)對共研磨物的溶出度會有很大的影響。本研究重點考察了在共研磨的過程中，大分子載體自身的特性對鹽酸依福地平研磨效果及溶出度的影響。

1 儀器與材料

PM行星式球磨機（南京馳順科技發(fā)展有限公司），ZRD6-B藥物溶出度儀（上海黃海藥檢儀器廠），UV-752紫外可見分光光度計（上?，F(xiàn)科分光儀器有限公司）。鹽酸依福地平（NZ105）原料藥及其對照品（日本東京日研化學(xué)工業(yè)制藥有限公司），微晶纖維素（MCC PH101、MCC KG802、MCC PH301、MCC PH200、MCC F-20JP，日本東京旭化成株式會社），羧甲基淀粉鈉（CMS-Na，西安悅來醫(yī)藥科技有限公司），交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（Cl-CMC-Na）、共聚維酮（PVPP-XL）（上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司），一水乳糖（西安悅來醫(yī)藥科技有限公司），甲基丙烯酸-乙基丙烯酸酯共聚物（商品名為Eudragit L100-55，簡稱L100-55，德國埃森贏創(chuàng)工業(yè)集團），甲醇（色譜純，天津康科德科技有限公司），其他試劑（分析純，市售），實驗用水為純化水（杭州娃哈哈集團有限公司）。

2 方法

2.1 鹽酸依福地平共研磨物的制備

稱取處方中鹽酸依福地平和輔料共4 g放入球磨罐中，加入120 g球磨珠，配平后混合均勻，放入行星式球磨機中，以35 Hz的運行速度正反交替運行5 min，停車3 min，研磨60 min后，過125 μm篩回收共研磨粉末，各處方組成見表1。

Table 1 The compositions of formula in this study表1 本研究中各處方組成

2.2 溶出度測定法

采用《中華人民共和國藥典》2010版二部溶出度測定法附錄XC中第二法，以500 mL的含質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的吐溫80 pH值6.5磷酸鹽緩沖液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的吐溫80 pH值4.5磷酸鹽緩沖液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的吐溫80 pH值1.2磷酸鹽緩沖液、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0.5%的吐溫80 水溶液和質(zhì)量分?jǐn)?shù)為 0.1%的水溶液作為漏槽條件下和非漏槽條件下的溶出介質(zhì)，槳法，轉(zhuǎn)速為 100 r·min-1，溫度為（37±0.5）℃。待溫度穩(wěn)定后，分別向各溶出杯中投入樣品，分別于0、5、15、30、45和60 min取樣10 mL，用0.22 μm的濾膜過濾，同時補加新介質(zhì)10 mL，取續(xù)濾液作為供試溶液。另取鹽酸依福地平對照品約20 mg，精密稱定，溶于25 mL甲醇后，以溶出介質(zhì)定量稀釋至500 mL，作為對照溶液。供試溶液和對照溶液按《中華人民共和國藥典》2010版二部附錄IVA中的紫外-可見分光光度法，在波長330 nm處測定吸光度，計算溶出量并繪制藥物的溶出曲線。

2.3 輕敲實驗（振實密度的測定）

取一定質(zhì)量（約4 g）的共研磨粉末m0，放入10 mL量筒中，記錄初始體積V0，啟動輕巧儀，分別記錄振敲次數(shù)為10、30、60、90、100、120、150、180、200次時粉末的體積（V1、V2、V3…Vn）。的計算公式如下：

得到振實體積Vn后，利用川北方程來計算共研磨粉末的流動性a和填充性b。

其中：

3 結(jié)果與討論

3.1 鹽酸依福地平共研磨物影響因素考察結(jié)果

3.1.1 研磨時間

研磨時間越長，研磨所產(chǎn)生的熱量越多，長時間的研磨會使溫度過高導(dǎo)致藥物融化，所以考察了研磨時間為0、0.5、1.0、1.5和2.0 h對共研磨物溶出度的影響，結(jié)果見圖2。結(jié)果表明，短時間的研磨使藥物微粉化不充分，研磨1.0到2 .0 h的溶出度差別不是很明顯，可能是由于長時間的研磨使藥物融化或粒徑較小導(dǎo)致藥物自身聚集較多造成的。

3.1.2 溶出介質(zhì)對NZ105溶出度的影響

由于NZ105本身含有一分子的HCl和乙醇，所以溶出介質(zhì)的pH值也可以影響其溶出度，本研究考察不同溶出介質(zhì)（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）：0.5%吐溫80 pH值6.5磷酸鹽緩沖液、0.5%吐溫80 pH值4.5磷酸鹽緩沖液、0.5%吐溫80 pH值1.2磷酸鹽緩沖液、0.5%吐溫80 水溶液對NZ105溶出度的影響，結(jié)果見圖3。結(jié)果表明，溶出介質(zhì)的pH值對NZ105共研磨物的溶出度影響不明顯。在漏槽條件下即在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%吐溫80水溶液中，共研磨物在30 min基本達到最大溶出度（圖4），為了進一步解釋釋放機制，并且Peppas方程適用范圍為溶出度在60%以下，所以考察了非漏槽條件即在質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%吐溫80水溶液中共研磨物的溶出行為（圖5）。

Fig. 2 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with MCC PH101 (1∶3) using different milling time under sink condition圖2 漏槽條件（0.5%Tween80的pH值6.5磷酸鹽緩沖液）下鹽酸依福地平與MCC PH101質(zhì)量比1∶3在不同研磨時間的溶出曲線

Fig. 3 The dissolution profile of NZ105 co-milled with MCC PH101 1∶3 in 0.5% Tween80 solution at different pH圖3 不同pH值的質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%吐溫80溶液下鹽酸依福地平與MCC PH101質(zhì)量比為1∶3的溶出曲線

Fig. 4 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with different type MCC 1∶3 in 0.5%Tween80圖4 質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.5%吐溫水溶液下鹽酸依福地平與不同型號MCC在質(zhì)量比為1∶3)比例下的溶出曲線

Fig. 5 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with different type MCC 1∶3 in 0.1%Tween80圖5 質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1%吐溫水溶液下鹽酸依福地平與不同型號MCC在質(zhì)量比1∶3比例下的溶出曲線

3.1.3 輔料的添加量對NZ105溶出的影響

NZ105單獨研磨容易粘連聚團，添加適量的輔料用以提高藥物的分散性。作者考察了輔料量在共研磨過程中對NZ105溶出2 h溶出度的影響，結(jié)果見圖6。結(jié)果表明，輔料量越多，NZ105的溶出度越大，藥輔質(zhì)量比為1∶3和1∶5的共研磨物溶出度相差不多，考慮到藥輔質(zhì)量比為1∶3的共研磨物在前40 min時的溶出效果較好和經(jīng)濟性，將藥輔質(zhì)量比確定為1∶3。但是在45 min左右，溶出度開始下降?？赡苁怯捎诠惭心ノ锏木W(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)被剪切力破壞或NZ105在溶出介質(zhì)中失去了鹽酸和乙醇變成不溶性依福地平并自身聚集。

Fig. 6 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with MCC PH101 at different ratios圖6 鹽酸依福地平與MCC PH101在不同比例下共研磨的溶出曲線

3.1.4 輔料性質(zhì)對共研磨物溶出度的影響

從圖7中可以看出，CL-CMC-Na的溶出度最好，CMS-Na的溶出存在突釋現(xiàn)象，較為理想的溶出曲線是MCC-PH-101。但是像乳糖這類球狀流動性較好的共研磨物并沒有得到理想的溶出曲線。由于MCC有多種型號（這些不同型號之間密度、粒徑、流動性、填充性存在差異），但其本身的性質(zhì)相同，并且MCC經(jīng)濟環(huán)保，通過比較不同型號的MCC與鹽酸依福地平共研磨物的溶出度（圖5）可以看出，流動性不佳的PH-101和KG-802的溶出度較好。如果藥物的濃度超過了飽和溶解度，那么會有一小部分的藥物由于黏著力而黏附在大分子載體上，而大部分的藥物會從大分子載體上分離產(chǎn)生自身聚集，MCC-PH-101與鹽酸依福地平的不同比例共研磨物的溶出曲線符合這一規(guī)律（圖6）。由于鹽酸依福地平在溶出的過程中自身的鹽酸和乙醇會溶解于水中形成不溶于水的依福地平從而導(dǎo)致鹽酸依福地平的溶出量在45 min時開始有下降的趨勢。

Fig. 7 The dissolution profiles of NZ105 co-milled with different excipients at 1∶3 ratio圖7 鹽酸依福地平與不同輔料質(zhì)量比1∶3共研磨后的溶出曲線

3.2 振實密度的測定

鹽酸依福地平與輔料在不同質(zhì)量比下共研磨后，發(fā)現(xiàn)，輔料越少共研磨物越容易黏附在球磨罐和球磨珠上，導(dǎo)致回收率下降。由川北方程可以計算出共研磨粉末的流動性與填充性，結(jié)果見表2、3。結(jié)果表明：a值小，共研磨物的流動性越好；b值越大，共研磨物的填充性越好。

Table 2 The flowability (a) and fillability (b) of co-millings (NZ105 co-milled with MCC PH101 at different ratio)表2 鹽酸依福地平與MCC PH101在不同質(zhì)量比下共研磨物的流動性（a）與填充性（b）

Table 3 The flowability (a) and fillability (b) of co-millings (NZ105 co-milled with different excipients at 1∶3 ratio)表3 鹽酸依福地平與不同輔料在質(zhì)量比1∶3下共研磨物的流動性（a）與填充性（b）

由表2可知，輔料的比例越小，共研磨物的流動性越差但填充性越好，說明輔料少的共研磨物黏性較大。輔料在與鹽酸依福地平共研磨時，鹽酸依福地平被微粉化，表面積增加，聚合力增強，比例大的輔料有更大的表面積供其黏附，從而減小了微粉化鹽酸依福地平自身的聚集，使共研磨物的流動性增加，不宜黏在球磨罐和球磨珠上，保證了共研磨物的回收率。由表3可知，含有棒狀或纖維狀輔料的共研磨物的流動性比含球狀或近球狀輔料的共研磨物的差，填充性相反。

3.3 釋放機理

研究共研磨物釋放機理所采用的公式為Peppas公式：F=K?tn。

其中：F為共研磨粉末的累積溶出度，K為骨架的幾何特征常數(shù)，t為溶出時間，n為釋放指數(shù)。由Peppas公式計算出的釋放指數(shù)和骨架幾何特征常數(shù)見表4，不同幾何形狀骨架藥物的釋放指數(shù)及釋放機制見表5。

Table 4 Release index (n) and the geometric characteristic constant (K) of the matrix calculated based on Peppas equation表4 由Peppas公式計算出的釋放指數(shù)(n)和骨架的幾何特征常數(shù)(K)

Table 5 The release index (n) and mechanism of different geometry表5 不同幾何形狀骨架藥物的釋放指數(shù)(n)及釋放機制

棒狀或纖維狀輔料接近于圓柱體，從表4中各個共研磨物的n值可以看出，棒狀或纖維狀輔料的n值均在0.70～0.86內(nèi)，說明這類共研磨物的溶出釋放以溶蝕為主，而球狀輔料的n值在0.40～0.70內(nèi)，說明這類共研磨物的溶出釋放以擴散為主。

3.4 共研磨物的掃描電鏡圖

從圖8 中可知：鹽酸依福地平原料藥單獨研磨之后，雖然粒徑減小，顆粒表面積增加，但還是方晶型且小粒徑的顆粒會聚集到大顆粒上（8A）；輔料共研磨后，大部分鹽酸依福地平黏附在輔料表面，一少部分的鹽酸依福地平產(chǎn)生自身聚集（8B）；從圖8C中可以看出，棒狀輔料與鹽酸依福地平共研磨后，一部分鹽酸依福地平自身聚集，由于棒狀輔料會交叉重疊形成網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，那么就會有一部分鹽酸依福地平黏附在網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的輔料表面，另外一部分粒徑大小合適的鹽酸依福地平則進入到網(wǎng)格狀輔料內(nèi)部，這樣就形成了特殊的網(wǎng)絡(luò)型共研磨物；而輔料與鹽酸依福地平的比例也會影響骨架型共研磨物的形成，當(dāng)鹽酸依福地平與 MCC-PH-101質(zhì)量比例為 1∶1時，由于超載，MCC-PH-101表面幾乎全部被鹽酸依福地平黏附，這使MCC-PH-101自身的交叉重疊減小，所以阻礙了網(wǎng)絡(luò)型共研磨物的形成（8D）；顆粒狀的輔料與鹽酸依福地平共研磨后，鹽酸依福地平除自身聚集外，其余均呈黏連狀黏附在顆粒狀輔料表面，輔料之間并沒有再次聚集（8E）。球狀和棒狀輔料混合在一起與鹽酸依福地平共研磨，由于輔料的增加使鹽酸依福地平可黏附的表面積增大，但是可黏附表面積的增加并沒有使鹽酸依福地平的黏附增加，反而球形輔料的加入增加了物料在研磨過程中的逃逸性是研磨不充分并且阻礙了骨架型共研磨物的形成（8F）。從圖7來看，棒狀或纖維狀的輔料與鹽酸依福地平共研磨物能更好的改善鹽酸依福地平的溶出度，可能就是這種網(wǎng)絡(luò)型共聚物起到了主導(dǎo)作用：當(dāng)共研磨粉末在溶出介質(zhì)中潤濕分散后，自身聚集的鹽酸依福地平和網(wǎng)絡(luò)型共研磨物表面的鹽酸依福地平先被動擴散到溶出介質(zhì)中，網(wǎng)絡(luò)型共研磨物由于毛細管作用使溶出介質(zhì)慢慢滲入網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的鹽酸依福地平被潤濕后溶蝕到溶出介質(zhì)中。通過Peppas公式的計算得出的棒狀或纖維狀輔料的共研磨物體外溶出釋放更接近于溶蝕。在整個溶出過程中，網(wǎng)絡(luò)型結(jié)構(gòu)一直對未溶解的鹽酸依福地平起到了支撐的作用，防止了未溶解的鹽酸依福地平在溶出的過程中重新聚集。而球狀或顆粒狀的輔料，如乳糖這種可溶性輔料，在溶出的過程中逐漸溶解，使未溶解的鹽酸依福地平失去了支撐物而重新聚集，導(dǎo)致鹽酸依福地平的溶出并不理想。并且，從表3中可知，棒狀或纖維狀的輔料在與鹽酸依福地平共研磨后，共研磨物的流動性低，且充填高，由于共研磨是一種物理粉碎方法，它是利用物料與球磨珠之間在高速的轉(zhuǎn)動中產(chǎn)生的巨大摩擦力使物料微粉化。那么，物料的流動性和充填性就決定了共研磨物的研磨效果。顆粒狀或球狀輔料在共研磨的過程中就增加了物料的逃逸性，并且由于球形輔料是曲面形狀，表面較為光滑，單靠鹽酸依福地平的物理黏附力黏附，黏附的效果不是很明顯，導(dǎo)致顆粒狀或球狀輔料與鹽酸依福地平共研磨的效果不理想。不同型號的MCC與鹽酸依福地平共研磨物的溶出也很好的證明了這一點，棒狀的MCC PH101和MCC KG-802的溶出效果要好于顆粒狀的MCC PH301、MCC PH200和MCC F-20JP（圖8）。

Fig. 8 SEM images of different co-millings圖8 各種共研磨物的電鏡照片圖

3.5 共研磨物的DSC圖

不同共研磨物的DSC圖見圖9。結(jié)果表明，在約162 ℃處，鹽酸依福地平和依福地平對照品均有吸收峰，而鹽酸依福地平與MCC PH101在1∶3或1∶1比例下的共研磨物在此處均無吸收峰，鹽酸依福地平與乳糖在1∶3比例下的共研磨物在此處有吸收峰。說明，鹽酸依福地平與棒狀輔料共研磨時，輔料自身的交錯將大部分鹽酸依福地平包裹在里面，而球狀輔料則沒有這個結(jié)構(gòu)。

Fig. 9 DSC of NZ105, Efonidipine and co-millings of NZ105 with PH101圖9 不同共研磨物的DSC曲線圖

4 結(jié)論

鹽酸依福地平與不同輔料共研磨，可以減小鹽酸依福地平的粒徑，部分鹽酸依福地平會形成亞穩(wěn)形態(tài)，增加了鹽酸依福地平的潤濕性，但同時也增加了藥物的聚集力。棒狀或纖維狀的輔料與鹽酸依福地平共研磨，由于棒狀或纖維狀輔料的不規(guī)則形狀可以在研磨過程中產(chǎn)生巨大的摩擦力，減小物料的逃逸，使研磨更加充分，并且棒狀或纖維狀的輔料可以為鹽酸依福地平提供較為平整的黏附表面，使這種物理聚合更加容易、持久。鹽酸依福地平與棒狀或纖維狀輔料在合適的質(zhì)量比1∶3下共研磨，一小部分鹽酸依福地平會自身聚集，另外一部分鹽酸依福地平會黏附在輔料的表面，由于輔料自身會交叉重疊形成網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)，一定粒徑大小的鹽酸依福地平在巨大的擠壓力下會進入到網(wǎng)格狀結(jié)構(gòu)的空隙中，并且黏附在網(wǎng)格狀的輔料表面，但由于有足夠的輔料供其黏附，則黏附較少或沒有黏附的輔料表面會由于自己的性質(zhì)交叉重疊而在此堆積在一起形成網(wǎng)絡(luò)型共研磨物，這樣就將一部分的鹽酸依福地平包裹在輔料內(nèi)部。在溶出的過程中，自身聚集鹽酸依福地平和網(wǎng)絡(luò)型共研磨物表面的鹽酸依福地平率先在溶出介質(zhì)中被動擴散，由于毛細管作用，溶出介質(zhì)慢慢滲入到網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，使被網(wǎng)絡(luò)包裹的鹽酸依福地平潤濕并從網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中溶蝕，所以，網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)在鹽酸依福地平的溶出中對未溶解的鹽酸依福地平起到了一個支撐作用，有效的防止了介質(zhì)中未溶解的鹽酸依福地平的再次聚集。

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The preparation of efonidipine hydrochloride co-milling powder and investigate the dissolution: the influence of excipients

HOU Yan-ting, KONG Qin-liang, LIU Ze-hua, XIAO Wan-lu, ZOU Mei-juan*, PIAO Hong-yu
(School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 100016, China)

ObjectiveTo improve the solubility of efonidipine hydrochloride using a planetary ball-milling technique.MethodsEfonidipine hychloride was co-milled with different excipients, and the influence of different co-milling time on the dissolution rate, different content of excipients, the characteristic of excipients, powder properties of co-millings were studied. Peppas equation was used to explain the mechanism of dissolution, and Kawakita equation was applied to investigate the influence of flowability on dissolution. The optimized formulation was obtained.ResultsEfonidipine hydrochloride co-millings with MCC PH101, MCC KG802 and Cl-CMC-Na at 1∶3 ratio displayed a rapid-release characteristics.Conclusionsco-millings of efondipine hydrochloride with clavate or threadiness excipients can produce a network like structure, which can not only effectively prevent the aggregation of micronized drug after co-milling but also improve the dissolution rate of efonidipine hydrochloride.

pharmaceutics; efonidipine hydrochloride; co-milling; dissolution mechanism; powder property

R94

：A

(本篇責(zé)任編輯：趙桂芝)

（2015）05-0162-11

10.14146/j.cnki.cjp.2015.05.002

2015-03-28

侯延婷(1988-), 女(漢族), 遼寧本溪人, 碩士研究生, E-mail 452463556@qq.com; *通訊作者：鄒梅娟(1974-), 女(漢族), 新疆和碩人, 副教授, 博士, 主要從事新劑型藥劑學(xué)和生物藥劑學(xué)研究, Tel. 024-23986326, E-mail zoumeijuan@163.com。