羅　娜

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院乳腺外科，長(zhǎng)沙 410008)

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他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床對(duì)比研究

羅娜

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院乳腺外科，長(zhǎng)沙 410008)

摘要：目的探討他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床效果。方法選取2008年 2月至2013年4月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院收治的90例乳腺癌受體陽性的乳腺癌患者為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組：對(duì)照組45例，給予來曲唑2.5 mg治療，每日1次，連續(xù)服用5年；觀察組45例，給予他莫昔芬10 mg治療，每日2次，連續(xù)服用2～3年后停用，改來曲唑口服2～3年。觀察兩組患者治療后的臨床效果。結(jié)果觀察組患者1～3年復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后潮熱、惡心嘔吐、陰道出血、高脂血癥、血栓栓塞、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、其他的發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論他莫昔芬序貫來曲唑治療乳腺癌臨床效果顯著，安全性高。

關(guān)鍵詞：乳腺癌；他莫昔芬；來曲唑；臨床效果

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響廣大女性的身心健康。研究表明，所有乳腺癌中有2/3以上屬于雌激素依賴性癌組織(約有70%乳腺癌患者為雌激素依賴型)[1]。故在治療上減少雌激素對(duì)腫瘤細(xì)胞的刺激是治療的關(guān)鍵所在。而隨著藥物制劑學(xué)的發(fā)展，雌激素受體拮抗劑類藥物他莫西芬、芳香化酶抑制劑來曲唑等在降低乳腺癌病死率、復(fù)發(fā)率和提高生存率上有很好的效果，但在如何運(yùn)用上存在分歧。本研究對(duì)比分析他莫昔芬序貫來曲唑與來曲唑單藥治療乳腺癌的臨床療效，以期尋找最佳的治療方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2008年2月至2013年4月中南大學(xué)湘雅醫(yī)院收治的90例乳腺癌患者為研究對(duì)象。所有患者均經(jīng)病理證實(shí)為非特殊類型浸潤(rùn)性癌患者，免疫組織化學(xué)證實(shí)為L(zhǎng)umina A型患者，停經(jīng)時(shí)間均超過1年以上。均排除原位癌，未中斷標(biāo)準(zhǔn)的化療、放療和內(nèi)分泌治療患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組：對(duì)照組45例，年齡50～69歲，平均(54±4)歲；腫瘤分期：Ⅱ期31例，Ⅲ期14例；手術(shù)方式：保乳根治術(shù)29例，非保乳根治術(shù)16例；病程最短4～26周，平均(10±4)周。觀察組45例，年齡52～71歲，平均(54±3)歲；腫瘤分期：Ⅱ期 30例，Ⅲ期15例；手術(shù)方式：保乳根治術(shù)31例，非保乳根治術(shù)14例；病程最短5～28周，平均(10±4)周。兩組患者在年齡、手術(shù)方式等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法兩組患者均予手術(shù)治療，術(shù)后均予標(biāo)準(zhǔn)的紫杉類+蒽環(huán)類聯(lián)合化療方案，對(duì)照組予以口服來曲唑(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20071204、20120107)2.5 mg，每日1次，連續(xù)服用5年。觀察組則先口服他莫昔芬(寧波市天衡制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20080103、20120403)10 mg，每日2次，連續(xù)服用2～3年后停用，改來曲唑口服2～3年，口服方法同對(duì)照組。

1.3療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參考《乳腺癌的臨床診治指導(dǎo)原則》[2]進(jìn)行臨床效果評(píng)定，觀察兩組治療后在1、3、5年生存率，存活率計(jì)算方法為0～1年、>1～3年、>3～5年所存活的患者/隨訪的總例數(shù)的百分比，復(fù)發(fā)包括局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，對(duì)合并有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移雙重復(fù)發(fā)的仍計(jì)為1種復(fù)發(fā)，比較兩組在0～1年、>1～3年、>3～5年的復(fù)發(fā)率。計(jì)算方法為復(fù)發(fā)例數(shù)/隨訪的總例數(shù)的百分比，比較兩組治療后不良反應(yīng)情況。

2結(jié)果

2.1兩組治療后生存率和復(fù)發(fā)率比較兩組0～1年、>1～3年、>3～5年生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1；兩組0～1年、>3～5年復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，觀察組患者>1～3年復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1　兩組乳腺癌患者治療后生存率比較　(%)

對(duì)照組：來曲唑連續(xù)服用5年；觀察組：他莫昔芬連續(xù)服用2~3年后，改來曲唑口服2~3年

表2　兩組乳腺癌患者治療后復(fù)發(fā)率比較　例(%)

對(duì)照組：來曲唑連續(xù)服用5年；觀察組：他莫昔芬連續(xù)服用2~3年后，改來曲唑口服2~3年

2.2兩組治療后不良反應(yīng)比較觀察組治療后潮熱、惡心嘔吐、陰道出血、高脂血癥、血栓栓塞、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、其他不良反應(yīng)發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3　兩組乳腺癌患者治療后不良反應(yīng)比較　[例(%)]

對(duì)照組：來曲唑連續(xù)服用5年；觀察組：他莫昔芬連續(xù)服用2~3年后，改來曲唑口服2~3年

3討論

乳腺癌是一種受雌激素和增殖性因素影響的疾病，而雌激素的功能受雌激素α受體傳遞?？傊?xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)、凋亡缺失是形成乳腺癌發(fā)生的必需條件?？紤]到乳腺癌是一種全身性疾病，內(nèi)分泌治療在治療乳腺癌中占重要地位，且內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)小，不影響患者生活質(zhì)量，且患者耐受性好[3-4]。

來曲唑是一種傳統(tǒng)的芳香化酶抑制劑，其作用機(jī)制是通過對(duì)芳香化酶的抑制作用，降低絕經(jīng)后女性體內(nèi)雌激素水平，以達(dá)到抑制雌激素受體陽性乳腺癌細(xì)胞的增殖目的。研究表明，來曲唑可通過抑制雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化從而降低雌激素水平，且該藥物選擇性高，不影響糖皮質(zhì)激素等功能，具有很好的臨床效果[5-6]。但長(zhǎng)期應(yīng)用該藥物可能出現(xiàn)多種雌激素相關(guān)性不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為潮熱、骨質(zhì)疏松、肌肉關(guān)節(jié)疼痛明顯等，這在本研究結(jié)果中已明確觀察到。

他莫昔芬屬于新型的抗乳腺癌藥物，4-羥基他莫昔芬和乳腺腫瘤細(xì)胞內(nèi)的雌激素受體有很高的親和力，和天然的雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體，干擾了雌激素的誘導(dǎo)信號(hào)，從而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖和腫瘤細(xì)胞增長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[7]。所以其主要應(yīng)用在絕經(jīng)前(他莫昔芬很少用于絕經(jīng)后患者)的激素受體陽性患者中，加上來曲唑的作用，故在本研究中有很好的效果。但研究表明[8]，他莫昔芬序貫來曲唑和來曲唑單藥治療乳腺癌在臨床效果上是類似的，雖然兩者作用機(jī)制不同，來曲唑是芳香化酶抑制劑，他莫昔芬屬于雌激素受體拮抗劑，前者能抑制腫瘤細(xì)胞增殖，后者可抑制雌激素的水平，但對(duì)乳腺癌均有效。而在本研究中是兩者聯(lián)合后的效果顯著，這可能與本研究病例較少有關(guān)，這點(diǎn)也值得在臨床中繼續(xù)探討[9]。

本研究結(jié)果顯示，他莫昔芬聯(lián)合來曲唑治療后，相比于單純運(yùn)用來曲唑，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯下降，說明他莫昔芬聯(lián)合來曲唑的安全性更高。但即使如此，不良反應(yīng)的發(fā)生率仍較高，分析原因是兩種藥物均能對(duì)循環(huán)系統(tǒng)等全身各個(gè)系統(tǒng)造成不良反應(yīng)，其中，他莫昔芬就能通過舒張血管而形成面色潮紅、脈搏增快等癥狀。研究表明，他莫昔芬應(yīng)用后，患者血栓形成的發(fā)生率會(huì)增加4%左右，這可能與其會(huì)引起血管收縮等有關(guān)[10]。而對(duì)于內(nèi)分泌的影響，該藥物能引起雌酮、雌二醇、孕酮水平增加。研究指出，來曲唑能抑制小鼠中肝臟三酰甘油和總膽固醇的升高，所以口服來曲唑后患者肝臟分泌功能明顯升高，參與了體內(nèi)蛋白脂肪酶和肝臟三酰甘油脂肪酶的活性，參與了以上成分水解為脂肪酸的過程。文獻(xiàn)報(bào)道[11]，他莫昔芬聯(lián)合應(yīng)用來曲唑后，前者可對(duì)后者產(chǎn)生抑制，從而降低乳腺癌治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率，而在結(jié)果中雖然結(jié)論一致，但由于本研究例數(shù)較少，故難以評(píng)判，有待臨床上進(jìn)一步觀察探討。

綜上所述，他莫昔芬和來曲唑?qū)θ橄侔┑淖饔每赡苁峭ㄟ^腫瘤細(xì)胞的分化特性后，在正常乳腺上皮細(xì)胞和惡性細(xì)胞中有關(guān)生長(zhǎng)調(diào)控的其他信息被腫瘤所干擾的結(jié)果。首先要肯定兩種藥物在治療乳腺癌上的優(yōu)勢(shì)，但也不能忽視其在運(yùn)用過程中骨質(zhì)疏松、冠心病、高脂血癥等不良反應(yīng)的情況。

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Clinical Comparative Study between Sequential Therapy of Tamoxifen and Letrozole with Letrozole Monotherapy for Breast CancerLUONa.(DepartmentofBreastSurgery,XiangyaHospitalofCentralSouthUniversity,Changsha410008,China)

Abstravt:ObjectiveTo investigate the clinical effect of sequential therapy of tamoxifen and letrozole,and letrozole monotherapy for breast cancer.MethodsA total of 90 cases of receptor-positive breast cancer admitted to the Xiangya Hospital of Central South University from Feb. 2008 to Apr. 2013 were randomly divided into control group(45 cases) and observation group(45 cases).Patients in the control group were given letrozole 2.5 mg,one time a day,continuously for five years;patients in the observation group were given tamoxifen for 10 mg,two times a day,continuously for 2-3 years,then switched to oral letrozole for 2-3 years.The clinical effects of the two groups were compared.Results1-3 years recurrence rates of the observation group were lower than the control group,the difference was statistically significant(P<0.05).After treatment,hot flashes,nausea and vomiting,vaginal bleeding,hyperlipemia,thrombosis,muscle and joint pain,and other adverse reaction rates of the observation group were lower than the control group,the differences were statistically significant(P<0.05).ConclusionSequential therapy of tamoxifen and letrozole remarkable clinical effect and high safety for breast cancer.

Key words:Breast cancer; Tamoxifen; Letrozole; Clinical effect

收稿日期：2014-05-19修回日期：2015-01-17編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.055

中圖分類號(hào)：R453

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3410-03