馮美娜(綜述),陳玉華(審校)

(長江航運總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430015)

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多發(fā)性硬化的聯(lián)合治療進(jìn)展

馮美娜※(綜述),陳玉華(審校)

(長江航運總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，武漢 430015)

摘要：免疫調(diào)節(jié)藥物在治療多發(fā)性硬化上取得了很好的效果，降低了復(fù)發(fā)率，延緩了殘疾進(jìn)展，減少了磁共振成像病灶數(shù)量或縮小了其體積。但僅部分有效，許多患者在服藥期間疾病仍快速進(jìn)展，故有學(xué)者提出聯(lián)合用藥方案。許多臨床試驗用兩種或兩種以上不同機(jī)制的藥物治療多發(fā)性硬化患者，以此來評定其效果與安全性。該文就多發(fā)性硬化聯(lián)合治療的合理性及臨床研究現(xiàn)狀等進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：多發(fā)性硬化；聯(lián)合用藥；免疫調(diào)節(jié)藥；免疫抑制劑

多發(fā)性硬化是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫性疾病，遺傳易患個體與環(huán)境因素共同作用，病理上以髓鞘的炎性損傷伴不同程度的軸索丟失為特點。目前尚無法治愈，治療目標(biāo)僅為通過改變疾病進(jìn)程，減輕疾病癥狀而提高患者的生活質(zhì)量。免疫調(diào)節(jié)藥物(如一線藥干擾素β-1α、干擾素β-1b、醋酸格拉默等；二線藥那他珠單抗、米托蔥醌等)的出現(xiàn)，使多發(fā)性硬化的治療有了突破性進(jìn)展。但這些藥物僅部分有效，大多數(shù)患者在服藥期間仍有病情進(jìn)展，故有學(xué)者提出聯(lián)合治療方案?，F(xiàn)就多發(fā)性硬化聯(lián)合治療的合理性及研究現(xiàn)狀等進(jìn)行綜述。

1聯(lián)合治療的合理性

多年來，聯(lián)合治療已成功用于腫瘤、感染性疾病以及高血壓、糖尿病等常見病的治療，如3種藥物聯(lián)合應(yīng)用治療人類免疫缺陷病毒感染時，病毒的數(shù)量下降到可檢測水平以下，并戲劇性地改變了疾病病程和患者的預(yù)后[1]。多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及遺傳、環(huán)境因素、病毒感染等，病理過程包括炎癥反應(yīng)，T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)機(jī)制及脫髓鞘、軸突丟失、神經(jīng)變性、髓鞘再生等。多發(fā)性硬化不是單一因素疾病，要注意臨床、遺傳學(xué)、影像學(xué)及病理學(xué)特征[2]。對大量活動的脫髓鞘損傷的研究分析，基于斑塊形成的脫髓鞘、少突膠質(zhì)細(xì)胞病理的范圍和模式、免疫球蛋白沉積和補(bǔ)體激活的證據(jù)以及髓鞘脂蛋白丟失的模式，將損傷分為巨噬細(xì)胞聯(lián)合性脫髓鞘、抗體/補(bǔ)體聯(lián)合性脫髓鞘、末梢瀕死的少突膠質(zhì)細(xì)胞病和原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞變性[1]，說明不同患者之間的發(fā)病機(jī)制存在不同質(zhì)性，因而對藥物治療的反應(yīng)亦存在差異。在疾病發(fā)展過程中也存在高度的變異，很多復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化(relapsing-remitting multiple sclerosis,RRMS)患者在數(shù)十年內(nèi)最終發(fā)展為繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化(secondary progressive multiple sclerosis,SPMS),對同一患者一種有效的藥物若干年后可能失效。此外，多發(fā)性硬化臨床分型除RRMS、SPMS、原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化、進(jìn)展復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化4種常見類型外，還有良性多發(fā)性硬化、爆發(fā)性多發(fā)性硬化(又稱惡性型或變異型)等，說明對多發(fā)性硬化患者可以針對不同的發(fā)病機(jī)制聯(lián)合用藥。許多患者已使用過一種或多種藥物治療，有時藥效并不理想，一線藥物干擾素和醋酸格拉默也僅能降低30%的復(fù)發(fā)率[3-5]。目前的治療方案受用藥途徑和局部或全身性不良反應(yīng)的限制，因此迫切需要更有效且耐受良好的治療方案。

2研究現(xiàn)狀

治療多發(fā)性硬化的藥物很多，可選擇兩種或兩種以上不同作用機(jī)制或有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療復(fù)發(fā)率較高、殘疾進(jìn)展較快、單藥治療不理想的多發(fā)性硬化。目前臨床研究多以一線藥物干擾素或醋酸格拉默聯(lián)合其他藥物，以復(fù)發(fā)率、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)增強(qiáng)像病灶數(shù)量、T2像新發(fā)病灶數(shù)量或體積變化及擴(kuò)展殘疾狀況評分來評價聯(lián)合用藥的有效性。臨床研究中合用的藥物大致分為3類：①與糖皮質(zhì)激素合用；②與免疫抑制劑合用(如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、米托蔥醌、甲氨蝶呤、麥考酚酸莫酯等)；③與那他珠單抗合用；此外，還有與阿托伐他汀、多西環(huán)素、米諾環(huán)素等合用，以及一種免疫調(diào)節(jié)藥與一種神經(jīng)保護(hù)藥合用。有薈萃分析顯示，他汀類藥物與干擾素合用治療RRMS并未顯著降低復(fù)發(fā)率及殘疾進(jìn)展[6]。

2.1與糖皮質(zhì)激素合用干擾素與激素合用效果理想，兩者可能有協(xié)同作用。一項隨機(jī)安慰劑對照的臨床試驗納入130例 RRMS患者，治療前這些患者1年內(nèi)至少復(fù)發(fā)1次，皮下注射干擾素1α 44 μg，每周3次，口服甲潑尼龍200 mg/d，每月連續(xù)口服5 d，至少聯(lián)合用藥96周；服用甲潑尼龍組與安慰劑組相比復(fù)發(fā)率明顯降低(82%比0.34%,P<0.0001)，殘疾進(jìn)展兩組無明顯區(qū)別，T2像病灶體積甲潑尼龍組明顯縮小，但由于激素的不良反應(yīng)甲潑尼龍組有27%的患者中途退出，而安慰劑組僅3%中途退出[7]。在另一項研究中亦得到相似結(jié)果，甲潑尼龍組在復(fù)發(fā)率、MRI、多發(fā)性硬化功能復(fù)合量表證實兩者合用的有效性，但由于激素的不良反應(yīng)中途退出的患者也較多，給臨床數(shù)據(jù)、長期風(fēng)險評估帶來困難[8]。

2.2與免疫抑制劑合用免疫抑制劑又叫細(xì)胞毒性藥物，不良反應(yīng)較大，對多發(fā)性硬化的治療效果好，但不能長期應(yīng)用。有學(xué)者提出誘導(dǎo)-維持治療方案來控制疾病進(jìn)展，即在多發(fā)性硬化的復(fù)發(fā)期病情惡化時可短時間應(yīng)用免疫抑制藥，隨后用一線藥維持[9-10]。一項隨機(jī)對照試驗評價米托蔥醌短期治療效果，誘導(dǎo)組55例患者每月接受米托蔥醌治療共6個月，隨后用干擾素β-1b維持治療；對照組54例患者每月接受干擾素β-1b和甲潑尼龍 1 g治療6個月，之后干擾素β-1b維持治療，觀察3年。結(jié)果顯示，殘疾進(jìn)展米托蔥醌組相比對照組延長，年復(fù)發(fā)率明顯降低[9]。此試驗證明，米托蔥醌可以控制疾病進(jìn)展，在疾病惡化時可以短時間內(nèi)加用，但沒能證明維持治療階段是干擾素還是米托蔥醌停藥后的后續(xù)效應(yīng)發(fā)揮作用。在與免疫抑制劑合用的試驗中硫唑嘌呤是最常用的藥物之一，試驗結(jié)果較為樂觀，顯示了安全性和有效性[11-12]。Fernández等[11]觀察了10例SPMS患者發(fā)現(xiàn)，硫唑嘌呤與干擾素β聯(lián)用比單用干擾素β復(fù)發(fā)率降低了50%,T2病灶數(shù)也明顯減少，唯一的不良反應(yīng)是淋巴細(xì)胞數(shù)減少。另一項小型試驗只觀察了6例復(fù)發(fā)率很高的RRMS患者，觀察6個月，硫唑嘌呤逐漸加量至2 mg/(kg·d)，MRI增強(qiáng)像上新發(fā)病灶數(shù)量降低69%(P=0.002),但對復(fù)發(fā)率沒有明顯影響，且T2顯示在聯(lián)合用藥期間仍不斷有新發(fā)病灶，未觀察到不良反應(yīng)，且耐受性好[12]。此試驗僅納入6例患者沒有說服力，為了更好地證明兩藥合用的有效性及安全性，需要大型的對照試驗。另一項試驗選取23例RRMS患者，之前以干擾素β-1α和硫唑嘌呤單藥治療效果不佳，然后兩者合用觀察2年，結(jié)果顯示，T1、T2及增強(qiáng)像新發(fā)病灶數(shù)均明顯低于之前的單藥治療，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)[13]，表明兩藥合用可能有較高的安全性和有效性。

2.3與那他珠單抗合用在Rudick等[14]設(shè)計的Ⅲ期臨床試驗中，將1171例RRMS患者隨機(jī)分為那他珠單抗組與安慰劑組，那他珠單抗組每周皮下注射干擾素β-1α,靜脈注射那他珠單抗300 mg,每4周1次；安慰劑組每周皮下注射干擾素β-1α，靜脈注射安慰劑300 mg,每4周1次，觀察2年。結(jié)果顯示，兩者合用比單用干擾素在第1年和第2年復(fù)發(fā)率明顯降低,其他臨床評估、MRI結(jié)果亦支持合用效果優(yōu)于單一用藥，但在治療過程中那他珠單抗組出現(xiàn)了2例進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病患者。長期應(yīng)用時應(yīng)注意可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，至今有超過數(shù)百例應(yīng)用那他珠單抗并發(fā)進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的報道[15-18]。此試驗證明了干擾素與那他珠單抗合用比單用干擾素有效，但未能回答有效性是僅來自那他珠單抗還是兩者有協(xié)同作用。Polman等[19]的試驗設(shè)計與之類似，也沒有設(shè)計那他珠單抗單獨用藥組。Goodman等[20]設(shè)計了醋酸格拉默和那他珠單抗合用與單用醋酸格拉默療效及安全性的評估，觀察指標(biāo)是新病灶的增加(MRI增強(qiáng)像與T2像上新發(fā)或原有病灶的擴(kuò)大)、復(fù)發(fā)率、感染率等。結(jié)果顯示，合用組新發(fā)病灶數(shù)量明顯減少，復(fù)發(fā)率亦降低，且感染率、輸液反應(yīng)等兩組無明顯區(qū)別，沒有發(fā)現(xiàn)多灶性白質(zhì)腦病。此試驗也同樣沒有設(shè)計那他珠單抗單獨用藥組。

此外，還有一線藥合用的研究，如一項雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗招募1008例RRMS患者評定干擾素β-1α與醋酸格拉默合用的有效性及安全性[21]，實驗結(jié)果較為樂觀。各種聯(lián)合用藥試驗詳見表1和表2。

表1　聯(lián)合用藥小型臨床試驗

+：優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，有臨床意義； -： 與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義

+：優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，有臨床意義； -： 與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義

表2　一些大型的隨機(jī)對照試驗

SPMS：繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化；RRMS：復(fù)發(fā)-緩解型多發(fā)性硬化；+：優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，有臨床意義； -：與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義

3小結(jié)

近幾年隨著一些新藥的上市，為聯(lián)合治療提供了條件，成為多發(fā)性硬化治療領(lǐng)域的新亮點。聯(lián)合用藥是治療頑固性疾病史上的必然過程，不僅可以更好地了解現(xiàn)存藥物的機(jī)制，還可促進(jìn)新藥的研發(fā)。目前為止，大部分臨床試驗結(jié)果還是令人滿意的。將來的臨床試驗應(yīng)以多中心、隨機(jī)雙盲、安慰劑對照及患者治療前基線大致平行來進(jìn)行設(shè)計，盡快明確哪些藥物聯(lián)用有效、安全及耐受好。

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New Advancement in the Combination Therapy of Multiple SclersisFENGMei-na,CHENYu-hua.(DepartmentofNeurology，YangtzeRiverShippingGeneralHospital，Wuhan430015，China)

Abstract：Immunomodulating agents have beneficial effects in the treatment of multiple sclerosis,which decreases the frequency of relapses,delays the progression of disability,and reduces magnetic resonance imaging lesion quantity or shrinks the lesion volume.Despite the efficacy of these agents,many patients continue to show progression of the disease.Therefore,clinicians have proposed a variety of combinations of agents in an attempt to decrease disease activity. A number of clinical trials applying two or more drugs with different mechanisms for the treatment of multiple sclerosis have been done,in order to assess the effectiveness and safety.Here is to make a review of the rationale and clinical research of combination therapies for multiple sclerosis.

Key words:Multiple sclerosis; Combination therapy; Immunomodulators; Immunosupressants

收稿日期：2014-10-17修回日期：2015-02-17編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.036

中圖分類號：R744.5

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)18-3361-03