何夢(mèng)梅(綜述),于　靖(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院眼科，上海 200072)

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激肽釋放酶結(jié)合蛋白KBP在炎癥中的作用機(jī)制及研究進(jìn)展

何夢(mèng)梅△(綜述),于靖※(審校)

(同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第十人民醫(yī)院眼科，上海 200072)

摘要：激肽是激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的終末效應(yīng)物質(zhì)，并且存在于許多組織器官中，參與各種生物學(xué)功能的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)組織激肽酶結(jié)合蛋白(KBP)是一種激肽釋放酶的特殊抑制因子，它可以通過(guò)抑制激肽釋放在一定程度上發(fā)揮生物學(xué)作用。KBP抑制炎癥作用是其重要作用之一。KBP通過(guò)抑制激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)、促進(jìn)巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子信號(hào)抑制子3的表達(dá)、抑制氧化應(yīng)激等途徑，最終調(diào)控炎癥因子的水平,從而有效抑制炎癥。

關(guān)鍵詞：激肽釋放酶結(jié)合蛋白；炎癥；激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)

激肽釋放酶結(jié)合蛋白(Kallikrein-binding protein,KBP)是一種組織激肽酶特殊抑制因子，它廣泛存在于腎臟、肺、胰腺、視網(wǎng)膜等，發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。近幾年其對(duì)炎癥的作用越來(lái)越受到重視。炎癥的病因不同，但其最終都有共同的致病機(jī)制，KBP通過(guò)多種途徑作用于炎癥通路，最終抑制炎性因子的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)，所以該文將深入研究KBP對(duì)炎癥的作用機(jī)制，為炎癥的防治提供新的手段。

1KBP的分子結(jié)構(gòu)

KBP最早是由Chao等[1]在大鼠血清中被分離出來(lái)的。KBP是相對(duì)分子質(zhì)量為60 000左右的酸性糖蛋白，由401個(gè)氨基酸組成，等電位點(diǎn)為4.2～4.6, 其終止氨基酸天冬氨酸可與激肽釋放酶形成一種對(duì)熱和十二烷基硫酸穩(wěn)定的92 000共價(jià)復(fù)合物[1]。KBP是一種組織激肽釋放酶的特殊抑制因子，其互補(bǔ)DNA最早是從大鼠肝臟互補(bǔ)DNA文庫(kù)中獲得，其有5個(gè)外顯子，最終編碼416個(gè)氨基酸，與α1-抗胰凝乳蛋白酶有68.8%同源性，Chai等[2]將編碼人KBP的基因克隆并測(cè)序，發(fā)現(xiàn)該基因位于染色體14q31～q32.1,與編碼其他絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族(serine proteins inhibitors,serpins)的基因位點(diǎn)接近，且與serpins有較多的同源序列，因此認(rèn)為KBP也是該家族成員，同時(shí)被命名為絲氨酸蛋白酶抑制因子A類3K成員[1]。KBP主要在肝臟合成和分泌，同樣廣泛存在于腎臟、肺、胰腺、視網(wǎng)膜等。

2KBP與激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)的關(guān)系

激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)(Kallikrein-kinin system,KKS)由激肽釋放酶原、激肽釋放酶(kallikrein，KLK)、激肽原、激肽和激肽受體組成。激肽原由肝臟合成，其在血漿中濃度很高,分為高分子量激肽原(high molecular weight kininogen,HK)和低分子量激肽原(low molecular weight kininogen,LK)兩種。前激肽釋放酶和激肽釋放酶前體在不同的化學(xué)和生物學(xué)刺激下可被激活，分別轉(zhuǎn)化為組織激肽釋放酶和血漿激肽釋放酶，KLK是一種存在于腺體細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和生物體液中的絲氨酸蛋白酶，激活的KLK作用于激肽原，其中血漿激肽酶將HK轉(zhuǎn)化為緩激肽和賴氨酸緩激肽，而組織激肽酶將LK轉(zhuǎn)化為賴氨酸緩激肽[3](圖1), 賴氨酸緩激肽在酶的作用下可以轉(zhuǎn)化為緩激肽。緩激肽通過(guò)自分泌-旁分泌機(jī)制釋放，與組織器官中的激肽受體結(jié)合后調(diào)節(jié)一系列具有生物學(xué)活性的介質(zhì)釋放, 緩激肽還可通過(guò)其受體在細(xì)胞增殖、遷移和凋亡中發(fā)揮重要作用。

HK:高分子量激肽原；LK:低分子量激肽原；BK：緩激肽；LBK:賴氨酸緩激肽；TK:組織激肽釋放酶；PK:血漿激肽釋放酶；PolyP:磷酸化；FⅫ：因子Ⅻ；CPM:羧肽酶M；des-Arg-BK：血管性激肽

圖1KKS系統(tǒng)作用機(jī)制[4]

激肽作為KKS的終末效應(yīng)物質(zhì)存在于許多組織器官中，參與器官功能調(diào)節(jié)和多種病理生理過(guò)程。KKS除了對(duì)機(jī)體心血管系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)、纖溶系統(tǒng)和腎功能等正常生理過(guò)程有調(diào)節(jié)作用外,在高血壓、炎癥、疼痛、血管生成、細(xì)胞增殖、凋亡和腫瘤發(fā)生等諸多的病理生理過(guò)程中也有著不可替代的作用。KBP通過(guò)與KLK結(jié)合，阻止HK轉(zhuǎn)化為緩激肽，從而降低內(nèi)皮細(xì)胞釋放的組織纖溶酶原激活物、NO、前列腺素I2等因子水平，通過(guò)阻斷KKS，在一定程度上產(chǎn)生一系列生物學(xué)反應(yīng)[5]。

3KBP生物學(xué)作用

KBP具有不依賴于激肽釋放酶的功能。①KBP對(duì)血壓有調(diào)控作用：Chen等[6]報(bào)道KBP轉(zhuǎn)基因小鼠的動(dòng)脈血壓顯著降低，外源性給予KBP蛋白藥物也可以顯著降低小鼠的血壓。在自發(fā)性高血壓大鼠中，KBP水平明顯下降[7]。②KBP能抑制新生血管的生成：研究發(fā)現(xiàn)KBP能抑制脈絡(luò)膜新生血管的生成[8]，還可以抑制銀屑病皮損內(nèi)血管的增生[9]，KBP通過(guò)與受體結(jié)合后下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)，從而抑制新生血管的生成，減少血管滲漏[10]。③抑制腫瘤細(xì)胞增生：Lu等[11]和Zhu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，KBP一方面可通過(guò)誘導(dǎo)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤新生血管，另一方面通過(guò)下調(diào)低氧誘導(dǎo)因子α/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子信號(hào)通路抑制腫瘤細(xì)胞的旁分泌，從而抑制胃癌、肝癌的生長(zhǎng)。④KBP能促進(jìn)視神經(jīng)的再生：KBP對(duì)視神經(jīng)損傷后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用[13]。⑤KBP能促進(jìn)生長(zhǎng)發(fā)育：Hatcher 等[14]的實(shí)驗(yàn)提示,KBP可能參與機(jī)體生長(zhǎng)激素的調(diào)控。KBP還有助于細(xì)胞分化和神經(jīng)發(fā)育[15]。⑥KBP有抗炎作用：Ma等[7]發(fā)現(xiàn),KBP基因啟動(dòng)子區(qū)域含有激活子蛋白1結(jié)合位點(diǎn)和白細(xì)胞介素(interleukin,IL)6反應(yīng)原件，提示KBP可能與炎癥反應(yīng)存在相關(guān)性。

大量的實(shí)驗(yàn)研究表明，KBP負(fù)調(diào)控炎癥反應(yīng)，它可以從多種途徑抑制炎癥反應(yīng)。KBP可以抑制關(guān)節(jié)炎模型大鼠的炎癥反應(yīng)并降低關(guān)節(jié)腫脹程度[5]。與α-抗胰凝乳蛋白酶介導(dǎo)的急性期反應(yīng)相比較，KB是負(fù)急性期反應(yīng)物，在膿毒性休克大鼠急性炎癥期中，KBP的信使RNA水平在肝臟中呈時(shí)間依賴性下降[16]。且雄性大鼠中的KBP信使RNA水平相對(duì)高于雌性大鼠[1]，由此考慮KBP與炎癥發(fā)生的相關(guān)性。在轉(zhuǎn)基因大鼠過(guò)表達(dá)KBP時(shí)，脂多糖介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的發(fā)生率會(huì)有所下降[1,17]。KBP還可以通過(guò)抑制腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而抑制血管炎癥反應(yīng)，同時(shí)也抑制腫瘤細(xì)胞的增生[18]。

4KBP作用于炎癥的機(jī)制

4.1抑制KKSKBP可通過(guò)抑制KKS，最終抑制激肽的生成來(lái)抑制炎癥。陽(yáng)艾珍和武藝[19]發(fā)現(xiàn),血漿激肽酶-激肽系統(tǒng)的活化可促進(jìn)關(guān)節(jié)炎內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢，當(dāng)給予血漿激肽釋放酶抑制劑后發(fā)現(xiàn)植入的內(nèi)皮祖細(xì)胞在關(guān)節(jié)炎急性期向炎性滑膜的募集被顯著抑制，提示KKS的活化可介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生和發(fā)展，當(dāng)KBP通過(guò)抑制KLK阻斷KKS，可有效降低炎癥反應(yīng)的發(fā)生率。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)控KLK對(duì)炎癥的進(jìn)展至關(guān)重要。作為Serpins家族的成員，KBP通過(guò)與激肽釋放酶結(jié)合形成共價(jià)復(fù)合物，并扭轉(zhuǎn)復(fù)合物中蛋白酶的結(jié)構(gòu)，使酶的活性位點(diǎn)轉(zhuǎn)變，通過(guò)水解作用抑制復(fù)合物中蛋白酶釋放[20]。KBP與KLK結(jié)合，抑制HK轉(zhuǎn)化為激肽，減少激肽對(duì)調(diào)控炎性因子釋放的刺激作用，從而降低血漿中炎性因子水平，起到抑制炎癥的作用。

4.2促進(jìn)巨噬細(xì)胞細(xì)胞因子信號(hào)抑制子(suppressor of cytokine signaling,SOCS)3的表達(dá)SOCS是各種細(xì)胞因子的負(fù)性調(diào)控蛋白，其家族共有8個(gè)成員，其中SOCS1和SOCS3參與脂多糖-Toll樣受體4信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)節(jié)。SOCS3是KBP抑制炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵分子。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),KBP預(yù)處理脂多糖介導(dǎo)的膿毒性休克模型可降低TNF-α的釋放，而將SOCS3基因敲除，此時(shí)KBP不能抑制TNF-α蛋白的分泌。SOCS3增多將阻斷脂多糖-Toll樣受體通路4引起的級(jí)聯(lián)信號(hào)，最終導(dǎo)致TNF-α等促炎因子的下調(diào)。

進(jìn)一步明確KBP對(duì)SOCS3的作用，發(fā)現(xiàn)SOCS3在正常情況下主要分布在細(xì)胞質(zhì)，細(xì)胞核內(nèi)很少，經(jīng)脂多糖處理后，核內(nèi)SOCS3增多，而經(jīng)KBP干預(yù)后，胞質(zhì)SOCS3明顯增多，細(xì)胞形態(tài)恢復(fù)到正常情況[21]，提示KBP對(duì)SOCS3有調(diào)控作用,KBP通過(guò)調(diào)控SOCS3來(lái)進(jìn)一步抑制炎性因子的釋放。

Qasimi等[22]發(fā)現(xiàn),脂多糖刺激所產(chǎn)生的IL-10能顯著上調(diào)SOCS3。KBP單獨(dú)處理小鼠不能上調(diào)IL-10,只有在脂多糖刺激的前提下才更明顯上調(diào)IL-10的水平，所以KBP可能通過(guò)IL-10/STATE3的信號(hào)通路上調(diào)SOCS3的表達(dá)。

4.3抑制氧化應(yīng)激大量的實(shí)驗(yàn)表明炎癥和氧化應(yīng)激是相互關(guān)聯(lián)的。活性氧類激活p38絲裂原激活蛋白激酶和核因子κB的活性導(dǎo)致炎性因子的釋放和炎性細(xì)胞的聚集[23]。NO是有效的抗氧化劑，通過(guò)直接作用于還原型輔酶Ⅱ的細(xì)胞膜，組成并募集還原型輔酶Ⅰ/還原型輔酶Ⅱ氧化物的亞基，從而抑制中性粒細(xì)胞超氧化陰離子的產(chǎn)生。實(shí)驗(yàn)表明，當(dāng)給予達(dá)爾-鹽敏感性大鼠高鹽飲食后，NO合酶的活性降低，導(dǎo)致NO產(chǎn)生受抑制，其作用于還原型輔酶Ⅱ氧化物的途徑受阻，腎臟還原型輔酶Ⅱ的活性升高，達(dá)爾-鹽敏感型大鼠尿H2O2、血栓素B2的分泌增加[24]，氧化應(yīng)激通過(guò)刺激促炎分子和促纖維化分子的表達(dá)而介導(dǎo)大鼠腎損傷[25]。所以增加NO水平和降低氧化應(yīng)激對(duì)于抑制腎臟炎癥和纖維化至關(guān)重要。KBP干預(yù)可以修復(fù)內(nèi)皮NO合酶的表達(dá)，從而增加NO的水平，并可以有效減少腎臟還原型輔酶Ⅱ氧化物的活性和超氧化物的產(chǎn)生，通過(guò)抑制活性氧的形成，阻斷了TNF-α通路，減少TNF-α、細(xì)胞間黏附分子1和血管細(xì)胞黏附分子1等促炎介質(zhì)的表達(dá)，起到抑制炎癥作用[17]。KBP是分泌型蛋白，其抗炎作用也可以是通過(guò)受體介導(dǎo)。Zhang等[26]發(fā)現(xiàn),KBP能與視網(wǎng)膜神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞表面特異性結(jié)合，且有一定的飽和性，提示KBP可能結(jié)合細(xì)胞表面的分子抑制氧化應(yīng)激。

4.4KBP抑制炎性因子釋放KBP通過(guò)抑制KKS、促進(jìn)SOCS3的表達(dá)、抑制氧化應(yīng)激等途徑，最終都通過(guò)調(diào)節(jié)炎性因子抑制炎癥反應(yīng)，所以KBP的水平在很大程度上影響炎癥的嚴(yán)重程度。戴智育[27]用脂多糖誘導(dǎo)急性炎癥反應(yīng)并將其作為炎癥動(dòng)物模型，給予KBP干預(yù)后，檢測(cè)細(xì)胞TNF-α的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)KBP預(yù)處理組TNF-α上調(diào)的水平明顯減弱,炎性因子釋放明顯降低。Chen等[6]發(fā)現(xiàn)，用LPS介導(dǎo)大鼠炎癥反應(yīng)模型后，轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)KBP的大鼠比非轉(zhuǎn)基因大鼠膿毒性休克病死率低，提示KBP的水平在很大程度上影響膿毒性休克的嚴(yán)重程度。

5小結(jié)與展望

多項(xiàng)研究證實(shí)KBP與炎癥反應(yīng)的調(diào)控密不可分。KBP可以通過(guò)抑制激肽生成進(jìn)一步降低膿毒性休克的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。KBP可以通過(guò)上調(diào)SOCS治療免疫性、炎癥性疾病[28]。KBP可通過(guò)有效的抗氧化作用，治療氧化應(yīng)激的損傷[17]?？傊?，KBP作為serpins家族成員，其抗炎作用越來(lái)越受到重視。KBP可以通過(guò)多種抗炎機(jī)制，阻斷炎癥反應(yīng)通路，從而有望成為治療炎癥性疾病的新靶點(diǎn)。

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The Mechanism of Action of KBP in Inflammation and Its Research ProgressHEMeng-mei,YUJing. (DepartmentofOphthalmology,TongjiUniversityAffiliatedShanghaiTenthPeople′sHospital,Shanghai200072,China)

Abstract：Plasmakinin,the terminal effective substance of Kallikrein-kinin system,exsists in many tissues and organs,and regulats a variety of biological functions.Kallikrein-binding protein(KBP) is previously identified as a kind of special inhibitor of kallikrein,which inhibits the biological response via preventing the release of plasmakinin. Suppressing inflammation is one of the most important effects of KBP. It inhibits the inflammatory response by preventing the release of plasmakinin,promoting the expression of SOCS3 of macrophage,and suppressing the oxidative stress，and ultimately,it regulates the level of cytokine and thus suppresses inflammation effectively.

Key words：Kallikrein-binding protein； Inflammation； Kallikrein-kinin system

收稿日期:2014-12-08修回日期：2015-02-26編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然基金面上項(xiàng)目(81470648);上海市衛(wèi)生系統(tǒng)優(yōu)秀青年人才培養(yǎng)計(jì)劃(XYQ2011067)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.18.002

中圖分類號(hào)：R773.4; R771.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)18-3268-04