高琴，張丹丹，白帆，羅芳，李芳兵

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紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療中晚期宮頸癌患者的臨床療效及對血清CYFRA21-1、SCC-Ag的影響

高琴，張丹丹，白帆，羅芳，李芳兵

目的 探討紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療中晚期宮頸癌患者臨床療效及對CYFRA21-1、SCC-Ag的影響。方法 中晚期宮頸癌患者104例隨機(jī)分為觀察組和對照組各52例，觀察組應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療，對照組應(yīng)用伊立替康聯(lián)合鉑類方案治療。觀察2組的臨床療效、不良反應(yīng)及生存質(zhì)量，并對比血清腫瘤標(biāo)記物CYFRA21-1、SCC-Ag變化情況。結(jié)果 觀察組有效率67.3%(35/52)高于對照組44.2%(23/52)(χ2=10.815，P<0.05)。治療后2組CYFRA21-1、SCC-Ag均較治療前降低[(2.12±1.03)vs. (4.56±2.07)、(1.67±1.04)vs. (3.85±1.17)](P均<0.05)，且觀察組低于對照組(t=7.409、9.439，P<0.05)。治療后，2組軀體功能、情緒功能、社會功能、疲乏、食欲減退、疼痛方面均改善(觀察組t=3.759、3.964、3.738、3.316、3.670、3.057，對照組t=3.251、2.341、2.465、1.906、2.590、2.317，P均<0.05)，且除軀體功能方面外、以上其余方面觀察組均優(yōu)于對照組(t=1.661、1.928、1.764、1.838、1.554，P均<0.05)，消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞下降、血小板下降發(fā)生率觀察組明顯低于對照組(χ2=3.898、2.797、6.522、4.300、2.659，P均<0.05)，呼吸困難、脫發(fā)、肝腎功能損傷發(fā)生率方面，2組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.210、0.070、0.153，P>0.05)。結(jié)論 紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療中晚期宮頸癌療效確切、有效率高、不良反應(yīng)少、能延長患者生存時間、提高患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

紫杉醇；宮頸癌；卡鉑；CYFRA21-1；SCC-Ag

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.016

宮頸癌為女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，傳統(tǒng)治療方法為手術(shù)及放射治療。早期患者的局部腫瘤小且預(yù)后好，5年生存率可達(dá)90%以上；對于中晚期腫瘤患者，具有高危因素且預(yù)后差，5年生存率僅為51%～72%[1，2]。為提高中晚期宮頸癌患者的臨床療效，近年來，國內(nèi)外應(yīng)用紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療中晚期宮頸癌，取得了良好效果，已成為當(dāng)今臨床上常見的有效治療方案之一[3]。大量報(bào)道證實(shí)，腫瘤標(biāo)記物與腫瘤的大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤深度密切相關(guān)[4，5]。細(xì)胞角蛋白19片段抗原21-1(cytokeratin 19 fragment antigen 21-1,CYFRA21-1)能對細(xì)胞角蛋白19片段進(jìn)行定量檢測，是肺鱗癌具有前瞻性的一種腫瘤標(biāo)記物，近年來在宮頸癌檢測中尤為重視。通過與血清鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC-Ag)檢測結(jié)果相對比，探討CYFRA21-1、SCC-Ag在中晚期宮頸癌患者的變化。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年2月—2014年6月于我院接受診治的中晚期宮頸癌患者104例，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理學(xué)證實(shí)為中晚期宮頸癌；(2)未進(jìn)行手術(shù)治療、放化療及激素治療；(3)無其他原發(fā)性惡性腫瘤病史，臨床資料完整；(4)肝腎功能無明顯損傷者；(5)預(yù)計(jì)生存期﹥6個月，且可進(jìn)行隨訪；(6)Karnofsky功能評分﹥70分；(7)經(jīng)患者同意并簽署知情同意書。臨床分期采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)2009年的分期標(biāo)準(zhǔn)，腫瘤細(xì)胞分級采用世界衛(wèi)生組織(WHO)的分級標(biāo)準(zhǔn)[6，7]。所有患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組各52例。觀察組患者年齡31～66歲，中位年齡48歲，其中IB1期20例，IB2期9例，IIA期13例，IIB期4例，IIIB期4例，IVA期1例、IVB期1例，病理類型鱗癌44例，腺癌6例，腺鱗癌2例；對照組患者年齡30～67歲，中位年齡50歲，其中IB1期19例、IB2期10例，IIA期10例、IIB期7例，IIIB期5例，IVA期1例，病理類型鱗癌42例，腺癌7例，腺鱗癌3例。2組患者的年齡、臨床分期、病理類型等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 觀察組應(yīng)用紫杉醇前1d給予氟美松口服，3.75mg/次，1次/12h，連續(xù)服用3d；化療前肌肉注射異丙嗪25mg和靜脈注射氟美松10mg。紫杉醇135mg/m2(第1天)+順鉑或卡鉑(曲線下面積AUC取值4～6)80mg/m2(第2天)，3周為1療程，治療2個療程以上。對照組應(yīng)用伊立替康60mg/m2(第1、7、15天)，順鉑60mg/m2分別溶于0.9%氯化鈉溶液500ml中靜脈滴注，3周為1療程，治療2個療程以上。2組患者化療1周后進(jìn)行血常規(guī)檢測，若白細(xì)胞<4.0×109/L，應(yīng)用集落細(xì)胞刺激因子處理，出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少與貧血者給予輸血。化療期間給予保肝、止吐等常規(guī)對癥治療，每周監(jiān)測血常規(guī)1～2次，用藥前復(fù)查血常規(guī)、心電圖及肝腎功能，同時記錄不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) (1)療效比較：根據(jù)WHO實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[8]，近期療效分為完全緩解(CR)：病灶完全消失；部分緩解(PR)：腫瘤病灶體積縮小≥50%；穩(wěn)定(SD)：腫瘤病灶體積縮小﹤50%；進(jìn)展(PD)：腫瘤病灶增大﹥25%或出現(xiàn)新病灶；有效率(RR)=完全緩解(CR)+部分緩解(PR)。(2)血清CYFRA21-1、SCC-Ag比較：分別于治療前后空腹采集靜脈血3ml，3 000r/min離心，5min后分別進(jìn)行以下檢測：應(yīng)用CYFRA21-1定量測定試劑盒(購于德國羅氏有限公司生產(chǎn))，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測血清CYFRA21-1滴度，參考值0.1～3.3mg/L，以﹥3.3mg/L為升高；血清SCC-Ag檢測(試劑盒購于美國雅培公司)采用ARCHiTECTi2000SR化學(xué)微粒子免疫分析檢測儀，以微粒子酶免疫分析法(MEIA)檢測血清SCC-Ag滴度，參考值﹤1.5ml，以﹥1.5ml為升高。所有操作均嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。(3)生存質(zhì)量調(diào)查問卷(qualityoflifequestionnaire-core30,QLQ-C30)評分：分別于治療前及治療2個療程后進(jìn)行生存質(zhì)量評分，生存質(zhì)量評分采用歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)QLQ-C30[9]，包括軀體功能、認(rèn)知功能、情緒功能、角色功能和社會功能5個功能量表，疲乏、食欲減退、疼痛3個癥狀量表。功能量表得分與生存質(zhì)量狀況呈正比，癥狀量表得分與生存質(zhì)量狀況呈反比。(4)不良反應(yīng)：評價按照WHO抗腫瘤藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)(0～I(xiàn)V)判定[10]。(5)隨訪情況：所有患者治療結(jié)束后均定期隨訪，采用門診復(fù)查、電話及發(fā)信等方式進(jìn)行隨訪，第1年每3個月隨訪1次，第2年每6個月隨訪1次。內(nèi)容包括：婦科檢查、陰道殘端細(xì)胞學(xué)檢查、盆腹腔超聲檢查及胸部X線檢查等。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療后觀察組無1例完全緩解，部分緩解35例，有效率67.3%；對照組無1例完全緩解，部分緩解23例，有效率44.2%。觀察組有效率明顯高于對照組(χ2=10.815,P=0.001)，見表1。

注：與對照組比較，aP<0.01

2.2CYFRA21-1、SCC-Ag變化 治療后2組血清CYFRA21-1、SCC-Ag較治療前均明顯降低(觀察組t=12.089、8.980，對照組t=4.024、3.553，P均<0.05)；且觀察組低于對照組(t=7.400、9.439，P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后CYFRA21-1、SCC-Ag比較

注：與治療前比較，aP<0.05;與對照組治療后比較，bP<0.05

2.3 生存質(zhì)量評分比較 2組患者治療后在軀體功能、情緒功能、社會功能方面均明顯改善(觀察組t=3.759、3.964、3.738，對照組t=3.251、2.341、2.465，P均<0.05)，認(rèn)知功能、角色功能方面無明顯變化(觀察組t=0.814、0.165，對照組t=0.572、0.138，P均>0.05)，在疲乏、食欲減退、疼痛等方面均明顯減輕(觀察組t=3.316、3.670、3.057，對照組t=1.906、2.590、2.317，P均<0.05)。觀察組在情緒功能、社會功能、疲乏、食欲減退、疼痛方面優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.661、1.928、1.764、1.838、1.554，P均<0.05)。見表3。

2.4 不良反應(yīng)比較 治療后觀察組的消化道反應(yīng)、骨髓抑制、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、白細(xì)胞下降、血小板下降發(fā)生率明顯低于對照組(χ2=3.898、2.797、6.522、4.300、2.659，P均<0.05)；呼吸困難、脫發(fā)、肝腎功能損傷發(fā)生率與對照組相比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.210、0.070、0.153，P均>0.05)，見表4。

3 討 論

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，且發(fā)病率逐年升高，呈年輕化趨勢。治療手段包括手術(shù)、化療、放療或多種方法聯(lián)合綜合治療。長期以來普遍認(rèn)為宮頸癌對大多數(shù)化療藥物敏感性低，化療有效率低于15%[11]。中晚期宮頸癌患者癌細(xì)胞易于復(fù)發(fā)、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，隨著化療藥物的不斷發(fā)展，藥物化療已逐步成為治療宮頸癌的重要手段。通過化療以有效降低癌細(xì)胞活性，降低腫瘤分期，減少癌細(xì)胞擴(kuò)散。

紫杉醇是一種新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白聚合抑制解聚，使微管蛋白保持穩(wěn)定，抑制微管有絲分裂形成紡錘體絲，能阻止腫瘤細(xì)胞分裂、增殖[12，13]。歐雪峰[14]研究表明，紫杉醇對鱗狀細(xì)胞癌具有治療效果，對宮頸癌有良好的抗腫瘤活性。鉑類藥物是臨床常用的抗腫瘤藥物，主要機(jī)制是鉑類藥物與DNA產(chǎn)生鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)，致使DNA損傷，抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄[15]，具有抗癌譜廣、療效確切、能與多種抗腫瘤藥物協(xié)同應(yīng)用的特點(diǎn)，是目前聯(lián)合化療的常用藥物之一。本次研究中，治療后觀察組患者的臨床療效、生存質(zhì)量評分都明顯高于對照組，表明紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)用，對于宮頸癌具有確切的治療效果，與以上內(nèi)容相符合。在本次研究中亦發(fā)現(xiàn)觀察組患者在治療中存在著一些不良反應(yīng)，主要包括惡心、嘔吐、食欲減退、白細(xì)胞減少以及血小板下降等，但都明顯低于對照組患者的發(fā)生率。藥物的不良反應(yīng)情況會導(dǎo)致患者的依從性降低，從而影響患者的化療及生活質(zhì)量的改善，因此，紫杉醇與鉑類藥物聯(lián)用不良反應(yīng)發(fā)生情況具有一定的優(yōu)勢。

表3 2組患者治療前后生存質(zhì)量評分比較

注：與治療前比較，aP<0.05；與對照組治療后比較，bP<0.05

表4 2組患者治療后不良反應(yīng)比較 (例)

注：與對照組比較，aP<0.05

血清CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19片段，細(xì)胞角蛋白19為中間絲蛋白家族，是上皮細(xì)胞骨架一部分，分布于正常組織的表面如腺泡、鱗狀上皮、汗腺、乳腺導(dǎo)管、子宮內(nèi)膜、氣管和結(jié)腸等。在正常情況下細(xì)胞角蛋白19在骨髓、外周血、淋巴結(jié)中無表達(dá)或低表達(dá)；當(dāng)細(xì)胞癌變時，激活蛋白酶加速細(xì)胞降解，細(xì)胞角蛋白19片段釋放，致使體液、組織液中可溶性的細(xì)胞角蛋白19片段濃度升高，所以CYFRA21-1為宮頸癌具有很高價值血清標(biāo)記物[16，17]。血清SCC-Ag是鱗癌的標(biāo)志物之一，據(jù)有關(guān)報(bào)道SCC-Ag是鱗癌浸潤淋巴結(jié)的重要指標(biāo)，SCC-Ag升高與宮頸深肌層浸潤和盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)[18]。本次研究中，2組患者在治療前都具有較高的血清CYFRA21-1和SCC-Ag水平，與以上介紹相符合。在經(jīng)過治療之后，2組患者的血清CYFRA21-1和SCC-Ag水平均明顯下降(P<0.05)，并且觀察組患者的下降程度更加明顯(P<0.05)，說明血清CYFRA21-1和SCC-Ag水平在宮頸癌診斷中具有一定的應(yīng)用價值，有待進(jìn)一步研究。

綜上，紫杉醇聯(lián)合鉑類方案治療中晚期宮頸癌有效率高，不良反應(yīng)少，能延長患者生存時間，提高患者的生存質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Clinical efficacy of paclitaxel combined with platinum regimen on patients with advanced cervical cancer and the effect on serum CYFRA21-1, SCC-Ag

GAOQin,ZHANGDandan,BAIFang,LUOFang,LIFagnbing.

DpartmentofObstetricsandGynecology,WuhanCtiyPurenHospital,Wuhan430081,China

Objective To explore the effect of paclitaxel plus platinum regimen in the treatment of advanced cervical cancer patients and effect on CYFRA21-1, and SCC-Ag.Methods Advanced cervical cancer of 104 cases were randomly divided into observation group and control group with 52 cases in each group, the observation group used paclitaxel plus platinum regimen for the treatment, control group used irinotecan plus platinum regimen. Therapeutic effect, the adverse reaction and quality of life, and the serum tumor markers CYFRA21-1, SCC-Ag changes of 2 groups were observed and compared.Results The observation group's effective rate was 67.3% (35/52), which was higher than 44.2% in the control group (23/52) (χ2=10.815，P<0.05).The2groupsaftertreatment'sCYFRA21-1,SCC-Agwerelowerthanthosebeforetherapy(2.12±1.03)vs. (4.56±2.07)and(1.67±1.04)vs. (3.85±1.17) (P<0.05),andtheobservationgroupwasbetterthaninthecontrolgroup(t=7.409、9.439，P<0.05).Aftertreatment, 2groups'sphysicalfunction,emotionalfunction,socialfunction,fatigue,lossofappetite,painwasimproved(observationgroup:t=3.759，3.964，3.738，3.316，3.670，3.057；controlgroup:t=3.251，2.341，2.465，1.906，2.590，2.317，P<0.05),andexceptsomaticfunction,therestofobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup(t=1.661，1.928，1.764，1.838，1.554，P<0.05),gastrointestinalreactions,bonemarrowsuppression,musclesandjointsthepain,thedecreaseofwhitebloodcells,plateletsdecreasedintheobservationgroupwassignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup(χ2=3.898，2.797，6.522，4.300，2.659，P<0.05),difficultyinbreathing,hairloss,liverandkidneyfunctiondamageincidencerevealednostatisticalsignificancedifferencebetweenthe2groups(χ2=0.210，0.070，0.153，P>0.05).Conclusion Paclitaxel combined with platinum chemotherapy in the treatment of advanced cervix carcinoma showed exact and high effective rate, fewer adverse reactions, it can prolong the survival time of patients, improve the quality of life of patients, it is worthy of clinical application.

Paclitaxel; Cervical cancer; Carboplatin; CYFRA21-1; SCC-Ag

430081 湖北省武漢市普仁醫(yī)院婦產(chǎn)科

2014-10-30)