崔麗杰，李占全，苗志林，袁龍

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急性心肌梗死患者PCI術(shù)后應(yīng)用重組人腦鈉肽長期隨訪觀察

崔麗杰，李占全，苗志林，袁龍

目的 觀察急性心肌梗死(AMI)患者直接經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(shù)(PCI)后靜脈應(yīng)用重組人腦利鈉肽(rhBNP)的長期療效。方法 選擇98例AMI患者，隨機(jī)分為rhBNP治療組52例和生理鹽水對照組46例。2組患者均予以藥物治療及直接PCI術(shù)。治療組：直接PCI術(shù)中及術(shù)后靜脈應(yīng)用rhBNP，先按1.5μg/kg負(fù)荷劑量靜脈推注(>3min)，后按0.01μg·kg-1·min-1靜脈滴注(持續(xù)48h)；對照組：PCI術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用生理鹽水靜脈滴注。2組在PCI術(shù)前檢測血漿NT-proBNP。長期隨訪2.5～3年,觀察主要心血管事件(MACE)、心功能及血漿NT-proBNP變化。結(jié)果 隨訪2.5～3年，平均2.7年。治療組完成隨訪48例，對照組40例，治療組血漿NT-proBNP顯著低于對照組[分別為(971±89)pg/ml和(1644±106)pg/ml，t=0.275，P=0.04]；治療組SV、LVEF高于對照組[分別為(46.2±4.2)ml和(50.1±6.7)ml，t=-1.870，P=0.03；(43.6±2.2)%和(48.6±2.4)%，t=-1.896，P=0.04]，LVEDD低于對照組(t=0.246，P=0.04)；治療組再發(fā)心力衰竭住院2例(4.2%)，低于對照組7例(17.5%)(P=0.04)。結(jié)論AMI患者直接PCI術(shù)后早期應(yīng)用rhBNP，長期隨訪觀察可顯著改善心功能。

心肌梗死，急性；重組人腦利鈉肽；心功能

【DOI】 10.3969 /j.issn.1671-6450.2015.01.004

腦鈉肽(brain natriuretic piptide, BNP)是由32個(gè)氨基酸殘基組成的17環(huán)狀多肽，BNP通過與其特異性受體結(jié)合，促使cGMP(第二信使)水平升高，介導(dǎo)一系列生理學(xué)效應(yīng)，包括利鈉、利尿、擴(kuò)張血管，抑制交感神經(jīng)及RAS系統(tǒng)的活性等，進(jìn)一步改善心功能。重組人腦鈉鈦(rhBNP)，已被美國FDA批準(zhǔn)為急性失代償性心力衰竭治療的一線用藥，其另一個(gè)治療前景為心肌梗死后的早期治療。急性心肌梗死(AMI)是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，AMI后隨著左室重構(gòu)的發(fā)生，心臟收縮功能受損，之后出現(xiàn)心功能不全。Kuga等[1]對AMI患者靜脈應(yīng)用硝酸甘油或重組人ANP，30 d后重組人ANP組相比對照組左室重構(gòu)有所減輕。我們前期研究結(jié)果顯示AMI患者直接PCI術(shù)后，早期應(yīng)用rhBNP安全可行，且應(yīng)用外源性rhBNP可能減輕心肌損傷[2]?，F(xiàn)觀察急性前壁心肌梗死患者直接PCI術(shù)術(shù)中及術(shù)后靜脈應(yīng)用rhBNP后長期隨訪結(jié)果，探討治療AMI新方法。

表1 2組基線情況比較 [例(%)]

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年1月—2012年12月收治AMI患者98例。AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：必須至少具備下列3條標(biāo)準(zhǔn)中的2條：(1)缺血性胸痛的臨床病史，胸痛時(shí)間≥30 min；(2)心電圖的動態(tài)演變，相關(guān)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≥0.05 mV；(3)心肌壞死的血清心肌標(biāo)志物濃度的動態(tài)改變，肌酸激酶同工酶(CK-MB)及肌鈣蛋白(T或I)升高。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>18歲；(2)根據(jù)臨床癥狀、心電圖或心肌酶學(xué)確診為前壁AMI；(3)首次AMI；(4)發(fā)病12 h內(nèi)(或雖超過12 h但缺血癥狀仍持續(xù))且擬于有效時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行急診PCI的急性前壁或廣泛前壁心肌梗死患者；(5)知情并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)收縮壓<90 mm Hg，血容量不足；(2)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(3)風(fēng)濕性心臟病、肺源性心臟??；(4)AMI機(jī)械性并發(fā)癥；(5)各種感染、惡性腫瘤等影響長期預(yù)后的疾?。?6)對rhBNP過敏；(7)急性下壁心肌梗死。入選患者隨機(jī)分為rhBNP治療組52例和對照組46例。2組在性別、年齡、體質(zhì)量、病變程度、血栓負(fù)荷、術(shù)后血流TIMI分級、開通血管距AMI發(fā)病時(shí)間方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性，見表1。此研究方案經(jīng)遼寧省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者均采用常規(guī)藥物治療及直接PCI術(shù)。常規(guī)藥物治療包括阿司匹林、氯吡格雷、β-受體阻滯劑、ACEI或ARB、硝酸酯類以及他汀類調(diào)脂藥物。治療組：PCI術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用rhBNP(商品名：新活素，深圳康哲藥物有限公司生產(chǎn))1.5 μg/kg 負(fù)荷劑量靜脈推注(>3 min)，后以0.01 μg·kg-1·min-1靜脈滴注(持續(xù)48 h)；對照組：常規(guī)直接PCI術(shù)。術(shù)中及術(shù)后采用生理鹽水持續(xù)靜脈滴注(48 h)。

1.3 觀測指標(biāo) (1)血漿NT-proBNP(pg/ml)：PCI術(shù)前當(dāng)日、AMI后2.5～3年(中位數(shù)2.7年)，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法測量BNP值。試劑盒購于BPB Biomedicals, Inc 公司，嚴(yán)格按說明書操作。(2)心臟彩超多普勒超聲及左心功能測定：AMI 1周內(nèi)、AMI治療后2.5～3年(中位數(shù)2.7年)檢查，應(yīng)用PHILIPsonos-7500彩色多普勒超聲儀，探頭頻率2～4 MHz，測量左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)和收縮末期內(nèi)徑(LVESD)，計(jì)算每搏量(SV)及左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，重復(fù)3次取平均值。(3)主要心血管事件：隨訪2.5～3年(中位數(shù)2.7年)后，記錄可能或確定的室顫、心源性死亡、再發(fā)心絞痛、急性左心衰竭發(fā)作住院治療等。

2 結(jié) 果

2.1 隨訪情況 2組共完成隨訪88例,其中治療組48例,對照組40例。失訪患者因電話及信函聯(lián)系不到而失訪。2組在高血壓、心率、高LDL-C血癥、血糖、吸煙方面無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

表2 2組患者在血壓、心率、高LDL-C血癥、血糖、吸煙比較

2.2 血漿NT-proBNP比較 對照組、治療組術(shù)前NT-proBNP水平分別為(585±83)pg/ml和(537±64)pg/ml(t=0.530,P=0.87)；PCI術(shù)后終點(diǎn)隨訪治療組顯著低于對照組分別為(971±89)pg/ml和(1644±106)pg/ml(t=0.275,P=0.04)。

2.3 心臟超聲心動圖比較 與AMI后1周內(nèi)比較，PCI術(shù)后終點(diǎn)隨訪治療組LVEDD有減少趨勢(t=-1.886，P=0.05)，SV及LVEF無明顯差異(P>0.05)；對照組LVEF顯著降低(t=-2.164，P=0.04)，SV及LVEDD無明顯差異(P>0.05)。AMI1周內(nèi)治療組與對照組比較，LVEF、SV及LVEDD均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。PCI術(shù)后終點(diǎn)隨訪，與對照組比較，治療組LVEF顯著升高(t=-1.896，P=0.04)；SV顯著升高(t=-1.870，P=0.03)；LVEDD顯著降低(t=0.246，P=0.04)。見表3。

表3 2組患者心功能比較

注：與AMI后1周比較，aP<0.05；與對照組同時(shí)點(diǎn)比較，bP<0.05

2.4 心臟不良事件 治療組心力衰竭再住院發(fā)生2例(4.2%)，低于對照組7例(17.5%)(χ2=4.225,P=0.04)。再發(fā)心絞痛住院治療組為4例(8.3%)低于對照組的6例(15.0%)(χ2=0.963,P=0.33)；2組各有1例死亡病例發(fā)生(χ2=0.017,P=0.89)。

3 討 論

BNP鈉肽屬于利鈉肽家族，最初是從豬腦組織中分離，故稱之為腦利鈉肽，但其合成及分泌主要在心室肌細(xì)胞。BNP通過與利鈉肽受體(NPR)結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。Breidthardt等[4]研究證實(shí)了BNP和NT-proBNP在HF診斷中的高度相關(guān)性。Hama等[5]證實(shí)AMI后，BNP分泌增加與缺血損傷及局部室壁牽張力增加這2個(gè)因素有關(guān)。AMI后BNP水平升高，實(shí)際上起到自我調(diào)節(jié)、自我保護(hù)、代償心功能衰竭的作用。多項(xiàng)研究顯示血漿BNP水平可作為左室重構(gòu)的預(yù)測因子，對AMI的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后有重要臨床意義[6～8]。近期Niu等[9]研究證實(shí)血漿BNP的水平與AMI的梗死面積密切相關(guān)。正是基于這種現(xiàn)象，我們對急性前壁心肌梗死，未出現(xiàn)心功能不全的患者急診PCI術(shù)后應(yīng)有rhBNP來探索對AMI近遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

rhBNP是通過重組DNA技術(shù)合成的生物制劑，相比內(nèi)源性多肽有共同序列，因而作用機(jī)制相同。2001年8月美國FDA正式批準(zhǔn)rhBNP可用于急性失代償性心力衰竭；我國自行研發(fā)的rhBNP(新活素)于2005年4月被SFDA批準(zhǔn)上市。多中心臨床試驗(yàn)顯示新活素能顯著改善急性失代償性心力衰竭患者的血流動力學(xué)、呼吸困難程度及全身臨床狀況，在有效降低PCWP方面優(yōu)于硝酸甘油，其安全性與硝酸甘油類似。動物實(shí)驗(yàn)顯示應(yīng)用BNP預(yù)保護(hù)下可減少兔缺血再灌注損傷及心肌細(xì)胞凋亡[10]。臨床研究顯示急性前壁心肌梗死患者小劑量應(yīng)用rhBNP安全可行，1個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)可改善左心功能和改善左室重構(gòu)[11，12]。我們前期研究結(jié)果也顯示AMI患者應(yīng)用rhBNP隨訪6個(gè)月后明顯改善心功能指標(biāo)[13]，但rhBNP對AMI遠(yuǎn)期預(yù)后的報(bào)道較少。日本學(xué)者Kitakaze等[14]對1 216例AMI患者PCI術(shù)后應(yīng)用rhBNP隨訪2.5年后發(fā)現(xiàn)急性期可以減少梗死面積，可減少缺血再灌注損傷，遠(yuǎn)期隨訪較對照組有更好的臨床轉(zhuǎn)歸。但影響AMI長期預(yù)后的因素很多，本研究患者入院后介入治療血管開通情況，微循環(huán)灌注情況，開通血管距離AMI發(fā)病時(shí)間，以及隨診中二級預(yù)防藥物治療血壓、血脂(LDL-C)、血糖、心率達(dá)標(biāo)情況，吸煙等方面2組均無明顯差異，長期隨訪觀察治療組血漿NT-proBNP顯著低于對照組，且超聲心動圖結(jié)果均提示心功能改善，也說明急性前壁心肌梗死患者PCI術(shù)后早期應(yīng)用rhBNP對患者遠(yuǎn)期預(yù)后有利，也與上述研究結(jié)論相符。近期Lyu等[15]對20項(xiàng)試驗(yàn)中的1 389例AMI患者應(yīng)用rhBNP的薈萃分析也顯示ANP/BNP灌注可能對AMI患者的左室功能具有保護(hù)作用。Sangaralingham等[16]開展的大規(guī)模急性前壁心肌梗死后早期小量應(yīng)用奈西利肽72h，觀察其臨床效果的試驗(yàn)尚在觀察中，我們期待試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布。

總之，BNP是由心臟分泌的一種心血管調(diào)節(jié)肽，參與心血管系統(tǒng)的病理生理全過程。rhBNP在AMI治療中有廣闊的應(yīng)用前景，有可能是急性心肌梗死治療的新藥物，為臨床治療提供新思路。

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Long-term follow up of applying of rhBNP in patients with AMI after primary percutaneous coronary intervention

CUILijie,LIZhanquan,MIAOZhilin,YUANLong.

DepartmentofCardiology,LiaoningPeople'sHospital,Shenyang110016,China

Objective To observe the long-term effect of intravenous recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) on acute myocardial infarction (AMI) patients after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods Ninty-eight cases of patients with AMI were randomly divided into rhBNP treatment group with 52 cases and normal saline control group with 46 cases. 2 groups of patients were treated with drug treatment and PCI operation. Treatment group: intraoperative and postoperative intravenous application of rhBNP was used, according to the 1.5 μg/kg loading dose of intravenous injection (>3 min), followed by 0.01μg·kg-1·min-1(for 48 h); control group: during PCI operation and post operation application of intravenous saline infusion. Plasma NT-proBNP before PCI in the 2 groups were tested. Long-term follow up of 2.5-3 years, major adverse cardiovascular events (MACE), cardiac function and plasma NT-proBNP changes were observed.Results Followed up for 2.5-3 years, average of 2.7 years. The treatment group with 48 cases were completed the follow-up, 40 cases in the control group were completed the follow-up, the plasma NT-proBNP in treatment group was significantly lower than that of the control group [(971±89) pg/ml and (1644±106) pg/ml,t=0.275，P=0.04];SV,LVEFinthetreatmentgroupwerehigherthanthecontrolgroup[(46.2±4.2)mland(50.1±6.7)ml,t=-1.870，P=0.03;(43.6±2.2)%and(48.6±2.4)%,t=-1.896，P=0.04],LVEDDwaslowerthancontrolgroup(t=0.246，P=0.04); 2casesinthetreatmentgrouprecurredofheartfailure(4.2%),whichislowerthanthatofthecontrolgroupof7cases(17.5%) (P=0.04).Conclusion It demonstrated tha the long-term follow up revealed that early application of rhBNP after PCI in AMI patients could significantly improve heart function.

Myocardial infarction，acute;Recombinant human brain natriuretic peptide; Heart function

110016 沈陽，遼寧省人民醫(yī)院心內(nèi)科

2014-09-30)