李 靜，趙 敏，蔣林軒

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023；2南京醫(yī)科大學(xué)，南京 210029

急性心肌梗死患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑的利用評價及用藥分析

李 靜1，趙 敏1，蔣林軒2

1南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院藥劑科，無錫 214023；2南京醫(yī)科大學(xué)，南京 210029

目的：分析急性心肌梗死患者質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的使用情況，建立藥物利用評價標(biāo)準(zhǔn)。方法：收集我院心血管內(nèi)科2013年1月～2014年6月出院的急性心肌梗死患者的病例資料，對PPI的使用情況進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入291例患者，PPI使用率91.4%，平均用藥（10.3± 4.2）d，給藥方式口服、靜脈繼以口服為主，靜脈途徑多用泮托拉唑，平均劑量（54.0±19.2）mg·d-1，口服途徑多用雷貝拉唑，平均劑量（18.1±4.2）mg·d-1。結(jié)論：我院心梗患者PPI使用率高、療程較長，選藥品種及用法用量基本合理；需加強(qiáng)對給藥劑量和療程的控制。

急性心肌梗死；抗栓治療；消化道損傷；質(zhì)子泵抑制劑

雙聯(lián)抗血小板治療 （阿司匹林+噻吩并吡啶類藥物如氯吡格雷、替格瑞洛等）已成為急性心肌梗死患者的基礎(chǔ)治療，然而，抗血小板藥物是一柄“雙刃劍”：一方面抑制血小板活化和血栓形成；另一方面通過直接或間接作用損傷消化道黏膜，導(dǎo)致潰瘍形成和出血，嚴(yán)重時可致患者死亡[1]。為了預(yù)防抗血小板藥相關(guān)的消化道出血，指南多推薦抗栓治療期間可聯(lián)合使用質(zhì)子泵抑制劑 （proton pump in-hibitor，PPI）[2-3]。為了解急性心肌梗死患者PPI的使用現(xiàn)狀，對我院一時間段出院的急性心肌梗死患者的病歷資料進(jìn)行查閱，收集相關(guān)信息，采用回顧性研究方法，并使用藥物利用評價（drug use evalua-tion，DUE）模式評價PPI使用的合理性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 調(diào)查對象

選取無錫市人民醫(yī)院心血管內(nèi)科2013年1月至2014年6月出院的急性心肌梗死患者的病歷資料作為研究對象。入選標(biāo)準(zhǔn)：以急性心肌梗死為第一診斷 （包括ST段抬高和非ST段抬高心肌梗死）且接受抗血小板治療、好轉(zhuǎn)出院的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：死亡病例、合并嚴(yán)重肝腎功能不全或其他危重疾病者。共調(diào)查31～96歲患者291例，平均（62.6±13.2）歲，其中男248例，女43例。入選患者心功能Killip 1級231例（79.4%）、2級34例（11.7%）、3級18例（6.2%）、4級8例（2.7%）。216例（74.2%）患者行經(jīng)皮冠脈介入治療 （percutaneous coronary interven-tion，PCI）。291例（100.0%）患者全部接受低分子肝素+阿司匹林+噻吩并吡啶類二磷酸腺苷 （ADP）受體拮抗劑的聯(lián)合抗栓治療。

1.2 方法

按照統(tǒng)一制定的表格逐項填寫患者的信息，包括：①患者的基本情況：性別、年齡、診斷、心功能Killip分級、既往病史、消化道出血高危因素等。②藥物使用情況：PPI使用情況，如品種、給藥途徑、給藥劑量、給藥頻次、療程等；合并用藥情況，如抗血小板藥、抗凝藥、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素等。③其他情況：血常規(guī)、糞常規(guī)、肝腎功能、不良反應(yīng)等。

2 評價標(biāo)準(zhǔn)

參照《2010ACCF/ACG/AHA噻吩并吡啶類藥物與PPI聯(lián)合用藥專家共識》[2]、《2012抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》[3]及藥品說明書規(guī)定，PPI臨床使用DUE標(biāo)準(zhǔn)從用藥指征（適應(yīng)癥、禁忌癥）、用藥過程（用法用量、用藥療程、聯(lián)合用藥）、治療結(jié)果（好轉(zhuǎn)情況、不良反應(yīng)）等方面進(jìn)行考察。

2.1 用藥指征

適應(yīng)癥：①消化性潰瘍及并發(fā)癥病史；②消化道出血史；③雙聯(lián)抗血小板治療或聯(lián)合抗凝治療；④年齡≥65歲；⑤合用糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥；⑥消化不良或胃食管反流??；⑦幽門螺旋菌（HP）感染。符合①～③中≥1項或④～⑦≥2項者，均為消化道出血高危人群，存在使用PPI指征。

禁忌癥：對活性物質(zhì)或藥品成分過敏；嚴(yán)重的肝臟損害；正在接受奈非那韋、阿扎那韋或沙奎那韋治療者。

表1 PPI推薦用法用量

2.2 用藥過程

用法用量：參照藥品說明書推薦方法，見表1。

用藥療程：指南推薦“雙聯(lián)抗血小板治療時，如需合用PPI，建議連續(xù)使用不超過6個月”[3]；但有學(xué)者指出[4]，如此長療程的抑酸治療，從消化科的角度來看，絕大多數(shù)患者并無泌酸問題，只因服用抗血小板藥物而長期應(yīng)用PPI，會導(dǎo)致胃酸功能全部被抑制，胃蛋白酶活性喪失，胃腸功能紊亂，故接受抑酸藥物治療的療程應(yīng)該嚴(yán)格控制。應(yīng)激性潰瘍多發(fā)生在急性心梗發(fā)病后1～5 d，聯(lián)合使用3種以上抗栓藥一般不超過8 d，故發(fā)病后8 d內(nèi)消化道出血風(fēng)險較高，因此對無消化性潰瘍及并發(fā)癥病史的患者，規(guī)定療程應(yīng)≤8 d。

聯(lián)合用藥：氯吡格雷是一種前藥，必須在肝臟細(xì)胞色素CYP 2C19的作用下轉(zhuǎn)化為活性藥物，而PPI可以抑制CYP 2C19的活性。許多研究發(fā)現(xiàn)，PPI可減弱氯吡格雷的抗血小板作用，如Li等[5]研究了5種PPI對CYP 2C19活性競爭性抑制的效力強(qiáng)度和特異性，結(jié)果顯示：蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑。目前較為認(rèn)同的研究結(jié)果是奧美拉唑可明顯降低氯吡格雷的抗血小板作用[6-8]?！?012抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識》[3]建議，避免使用對CYP 2C19抑制作用強(qiáng)的PPI，如奧美拉唑和埃索美拉唑；因此本研究將奧美拉唑和埃索美拉唑作為與氯匹格雷聯(lián)合用藥的禁忌。

2.3 治療結(jié)果

療效：未發(fā)生消化道出血事件（如嘔血、黑便等）定為治療有效；反之為無效。

不良反應(yīng)：積極有效地處置ADR，整理分析并及時上報。

2.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 藥物利用評價結(jié)果與討論

3.1 用藥指征

患者存在的消化道出血高危因素，主要包括雙聯(lián)抗血小板或聯(lián)合抗凝治療、消化道潰瘍或出血病史、年齡≥65歲及合用糖皮質(zhì)激素。同時存在3種高危因素者9例，存在2種高危因素者128例，存在1種高危因素者155例，見表2。所有用藥患者不存在禁忌癥。

表2 消化道出血高危因素

共有266例患者使用PPI，包括口服給藥133例（50.0%）、靜脈給藥3例（1.1%）、先靜脈后口服給藥130例（48.9%）。不同心功能分級在PPI的用藥率及靜脈用藥率無顯著性差異，見表3。

表3 不同心動能分級PPI的用藥率和靜脈用藥率

我院 PPI使用率 91.4%（其中靜脈用藥率47.4%），用藥指征吻合，且存在2種以上消化道出血高危因素的患者達(dá)47.1%。

3.2 用藥療程

266例用藥患者中264例在入院24 h內(nèi)啟動PPI治療。PPI用藥患者平均住院天數(shù)為（10.5±4.2）d，平均用藥天數(shù)為 （10.3±4.2）d，其中＜7 d者3例（1.1%），7～14 d者26例 （9.8%），＞14d者237例（89.1%）。133例PPI靜脈用藥患者平均靜脈用藥（2.7±2.9）d；230例 （86.5%）患者出院后繼續(xù)使用PPI；與評價目標(biāo)≤8 d，差距甚大。筆者認(rèn)為，心肌梗死急性期過后如患者無其它消化道出血高危因素可考慮停用PPI或酌情減量，以降低長期用藥對胃腸道造成的不良影響。

3.3 用法用量

266例用藥患者中僅使用過1種PPI的129例（48.5%）；使用過2種PPI的119例（44.7%）；用過3種和4種PPI的患者分別為16例 （6.0%）和2例（0.8%），品種及用法用量見表4。

表4 PPI用法用量（例）

PPI在聯(lián)合抗栓治療行預(yù)防性使用的用法用量目前無統(tǒng)一的意見。本調(diào)查中患者的給藥方式主要為口服、靜脈繼以口服為主；而具體采取何種給藥方式則主要依靠醫(yī)生的主觀判斷，如患者入院時生命體征相對平穩(wěn)即予以口服給藥，如病情較重或消化道癥狀較明顯則先靜脈用藥、待病情穩(wěn)定后再口服給藥。平均靜脈用藥2.7 d，給藥途徑尚合理。在給藥劑量上，幾種PPI的平均日劑量與說明書推薦劑量基本相符；但預(yù)防性用藥是否需要用至說明書推薦的常規(guī)劑量值得商榷。如使用率最高的口服雷貝拉唑平均日劑量 18.1 mg，本調(diào)查中多數(shù)患者（94.9%）并無消化性潰瘍病史，筆者認(rèn)為，采用說明書推薦的最小劑量10 mg·d-1即可。甚至個別病例出現(xiàn)超劑量使用情況，如1例雷貝拉唑口服40 mg· d-1，2例蘭索拉唑口服60 mg·d-1，1例奧美拉唑和2例埃索美拉唑靜推120 mg·d-1，均不合適。

3.4 PPI品種選擇

45例患者使用奧美拉唑或埃索美拉唑，2例合并使用的ADP受體拮抗劑替格瑞洛，其余均為氯吡格雷。除1例奧美拉唑和2例埃索美拉唑（均口服用藥）外，其它用藥患者均更換為其它品種PPI。我院在選擇PPI上已注意到與氯吡格雷的相互作用，靜脈用藥多選擇泮托拉唑，口服給藥則以雷貝拉唑為主；靜脈使用奧美拉唑或埃索美拉唑的患者在調(diào)整為口服給藥時也選擇了其它對CYP 2C19影響小的品種。說明藥物相互作用已受到臨床醫(yī)生的重視。

3.5 不良反應(yīng)

7例患者發(fā)生消化道出血（均為黑便），均為已接受PPI治療患者，其中1例存在3種消化道出血高危因素，5例存在2種高危因素。266例用藥患者未見PPI相關(guān)不良反應(yīng)。本調(diào)查中使用PPI后發(fā)生的消化道出血均為輕度黑便，發(fā)生率2.6%，且發(fā)生出血的患者多存在2個以上高危因素（6/7）。故建議對存在2種以上消化道出血高危因素的患者可考慮預(yù)防性使用PPI，對于僅存在1種高危因素（即聯(lián)合抗栓治療）的患者則不推薦常規(guī)應(yīng)用。

4 小 結(jié)

全球急性冠脈綜合征 （acute coronary syn-dromes，ACS）注冊研究（GRACE）顯示，ACS并發(fā)大出血的發(fā)生率為2.3%～4.8%，其中最常見的消化道出血占31.5%[9]。許多研究均證實，PPI對于預(yù)防和治療ACS合并的消化道出血有良好療效[10-11]。

就我院而言，急性心肌梗死患者質(zhì)子泵抑制劑使用率較高，品種選擇兼顧藥物相互作用，用法用量較合理；但預(yù)防用藥的，給藥劑量偏大，療程偏長，建議臨床進(jìn)一步嚴(yán)控用藥指征，結(jié)合患者病情給予合適的用藥劑量及療程，以實現(xiàn)用藥的安全、有效和經(jīng)濟(jì)。

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Analyze and Evaluate the Usage of Proton Pump Inhibitors in Acute Myocardial Infarction Patients

LI Jing1,ZHAO Min1,JIANG Lin-Xuan2
1The Affiliated Wuxi People’s Hospital,Nanjing Medical University,Wuxi 214023,China;2Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China

Objective:To investigate the usage of proton pump inhibitors(PPIs)in patients with acute my-ocardial infarction,and to establish DUE criteria of PPIs.Methods:The usage of PPIs was analyzed with the data taken from the hospitalized cases with acute myocardial infarction from Jan.2013 to Jun.2014.Results:A total of 291 cases were enrolled.PPIs were used in 91.4%patients,and the average use dura-tion of each patients was (10.3±4.2)d.The main routes of administration were oral or intravenous-to-oral. Pantoprazole was the most used PPI through intravenous administration,with average dosage of (54.0±19.2) mg·d-1.Rabeprazole was the most used PPI through oral administration,with average dosage of (18.1±4.2) mg·d-1.Conclusion:PPIs were frequently used in long course of treatment.The choice of PPIs,dosage and administration were rational.Further efforts should be made on the dosage of administration and course of treatment.

Acute myocardial infarction;Drug use evaluation(DUE);Proton pump inhibitors(PPIs)

R969.3

A

1673-7806（2015）05-490-04

李靜，女，主管藥師，碩士，從事臨床藥學(xué)工作Tel:0510-85351288 E-mail:wx_xm@sina.com

2015-03-30

2015-04-07