曾奕彬 林冠文 劉蘊(yùn)婷 林茂銳 方曉琳

(1廣州市腦科醫(yī)院 廣州市惠愛醫(yī)院 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510095；2廣東省第二人民醫(yī)院 廣東省應(yīng)急醫(yī)院，廣東 廣州 510317)

?

·臨床實(shí)踐·

泛耐藥銅綠假單胞菌醫(yī)院獲得性肺炎抗感染療效分析

曾奕彬1林冠文2劉蘊(yùn)婷2林茂銳2方曉琳2

(1廣州市腦科醫(yī)院 廣州市惠愛醫(yī)院 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院，廣東 廣州 510095；2廣東省第二人民醫(yī)院 廣東省應(yīng)急醫(yī)院，廣東 廣州 510317)

目的:比較頭孢哌酮舒巴坦單用和聯(lián)合阿米卡星治療泛耐藥銅綠假單胞菌(PDRPA)所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的療效。方法：將2012年6月至2013年12月份收治的84例PDRPA-HAP患者分為單用組(單用頭孢哌酮舒巴坦)和聯(lián)合組(頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星)。參照衛(wèi)計(jì)委制定的《抗生素臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)抗感染療效。結(jié)果：兩組細(xì)菌清除率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.765，P=0.016)；臨床療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.791，P=0.095)；藥品不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星治療PDRPA-HAP的細(xì)菌清除率優(yōu)于單用頭孢哌酮舒巴坦，值得進(jìn)一步擴(kuò)大研究觀察。

泛耐藥性；銅綠假單胞菌；醫(yī)院獲得性肺炎

銅綠假單胞菌(pseudomonas aeruginosa，PA)是臨床最常見的非發(fā)酵菌，是醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia,HAP)重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多重耐藥的特點(diǎn)，可引起機(jī)體多系統(tǒng)、多器官或多部位的嚴(yán)重感染，特別是呼吸道和傷口感染。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)多項(xiàng)大型流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)PA感染，尤其是肺部感染的發(fā)病率不斷增加。2005年，胡必杰等[1]報(bào)告562例HAP中PA的分離率為18.6%，列第一位；我國(guó)近期臨床調(diào)查結(jié)果顯示，PA分離率為23.0%，居第2位[2]。泛耐藥銅綠假單胞菌(pan-drug resistant pseudomonas aeruginosa，PDRPA)引起的HAP病死率高，治療困難，如防控不當(dāng)，更易引起交叉感染和暴發(fā)。為探討PDRPA-HAP的有效治療方案，本研究對(duì)單用頭孢哌酮舒巴坦和頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星兩組方案進(jìn)行了對(duì)比分析，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：①住院患者，入院48 h之后出現(xiàn)咳嗽、痰液粘稠，肺部出現(xiàn)濕啰音，并有下列情況之一：發(fā)熱；白細(xì)胞總數(shù)和(或)嗜中性粒細(xì)胞比例增高；X線片檢查顯示肺部有炎性浸潤(rùn)性病變；慢性氣道疾患患者穩(wěn)定期(慢性支氣管炎伴或不伴阻塞性肺氣腫、哮喘、支氣管擴(kuò)張癥)繼發(fā)急性感染，并有病原學(xué)改變或X線胸片顯示與入院時(shí)比較有明顯改變或新病變。②存在PA感染危險(xiǎn)因素：如基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗生素治療、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣時(shí)間等。③痰標(biāo)本質(zhì)量合格。痰標(biāo)本接種前進(jìn)行革蘭染色鏡檢，判斷痰標(biāo)本是否合格，同時(shí)注意有無(wú)白細(xì)胞吞噬或伴行現(xiàn)象及細(xì)菌的染色和形態(tài)。④呼吸道分泌物，包括痰、咽拭子、氣管吸引標(biāo)本、保護(hù)性毛刷標(biāo)本、支氣管肺泡灌洗液等PA培養(yǎng)陽(yáng)性，藥敏測(cè)定結(jié)果藥敏測(cè)定結(jié)果為PDRPA。PDRPA：指對(duì)表1中所有代表性抗菌藥物均不敏感[3]。⑤經(jīng)篩選的痰液，連續(xù)兩次分離到PA或痰細(xì)菌定量培養(yǎng)分離PA菌數(shù)≥106cfu/mL、氣管內(nèi)吸引物PA≥105cfu/mL、肺泡灌洗液PA≥104cfu/mL、防污染保護(hù)性氣管鏡毛刷PA≥103cfu/mL。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有青霉素或頭孢菌素類抗生素過(guò)敏者；②嚴(yán)重肝腎功能衰竭者；③用藥過(guò)程因故中斷治療，未能完成預(yù)定療程者。

2012年6月至2013年12月我院收治符合上述篩選標(biāo)準(zhǔn)的PDRPA-HAP患者84例。入選病例隨機(jī)分為單用組(單用頭孢哌酮舒巴坦，42例)和聯(lián)合組(頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星，42例)，兩組患者一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

1.2 分離、鑒定

采用美國(guó)BD phoeix100全自動(dòng)細(xì)菌鑒定儀進(jìn)行菌株鑒定，依據(jù)美國(guó)CLSI2013年版標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果。每批次和每月進(jìn)行質(zhì)控檢驗(yàn)，質(zhì)控菌株由衛(wèi)生部臨床檢驗(yàn)中心提供：銅綠假單胞菌ATCC27853。

表1 定義泛耐藥銅綠假單胞菌的藥物類別及代表性藥物

組別例數(shù)性別(例)男/女APACHEII評(píng)分(分)病程(d)單用組4222/2017.1±7.410.7±4.6聯(lián)合組4224/1816.7±7.910.2±4.1

1.3 給藥方法

單用組：?jiǎn)斡妙^孢哌酮舒巴坦(輝瑞制藥有限公司，1.5 g/瓶，頭孢哌酮：舒巴坦為500 mg∶250 mg)3.0 g，每6 小時(shí)靜脈滴注1次，療程10～14 d。

聯(lián)合組：頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星(齊魯制藥，0.2 g/瓶)0.4 g，每12小時(shí)靜脈滴注1次，其中阿米卡星用藥療程7 d，頭孢哌酮舒巴坦10～14 d。

如合并其他細(xì)菌及真菌感染，則同時(shí)給予相應(yīng)治療。

1.4 療效評(píng)價(jià)

1.4.1 臨床療效 參照衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》，從臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查等各方面進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，以確定臨床療效，并按痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效進(jìn)行評(píng)定。痊愈：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、細(xì)菌學(xué)檢查均為陰性；顯效：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查有1項(xiàng)未恢復(fù)，細(xì)菌學(xué)檢查為陰性；進(jìn)步：臨床癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查有2項(xiàng)未恢復(fù)，細(xì)菌學(xué)檢查為陽(yáng)性；無(wú)效：用藥72 h病情無(wú)好轉(zhuǎn)或加重。

1.4.2 細(xì)菌學(xué)療效：(1)清除：療程結(jié)束后細(xì)菌培養(yǎng)無(wú)致病菌生長(zhǎng)；(2)未清除：療程結(jié)束后原致病菌依然存在。

1.5 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

在以下藥品不良反應(yīng)分析的5個(gè)原則中，前四個(gè)選項(xiàng)都選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“肯定”；前四個(gè)選項(xiàng)中有3個(gè)選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”；前四個(gè)選項(xiàng)中有2個(gè)選擇“是”，則關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“可能”：(1)用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系。(2)反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。(3)停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕。(4)再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件。(5)反應(yīng)/事件是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組總有效率為38.1%，高于單用組的21.4%，但兩組療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.791，P=0.095)，如表3所示。

2.2 細(xì)菌清除率

單用組療程結(jié)束后1周細(xì)菌清除15株(35.7%)，聯(lián)合組清除26株(61.9%)，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.765，P=0.016)。

2.3 不良反應(yīng)

單用組發(fā)生腹瀉1例、惡心1例，聯(lián)合組發(fā)生皮疹1例、腹瀉1例，經(jīng)對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 兩組患者臨床療效比較(例)

3 討 論

PA是臨床最常見的MDR和PDR致病菌之一，其耐藥機(jī)制涉及多個(gè)方面[4-7]，包括：(1)產(chǎn)生滅活酶：①產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶；②產(chǎn)生氨基糖苷類鈍化酶。(2)膜通透性下降：①主動(dòng)外排系統(tǒng)過(guò)度表達(dá)；②膜孔蛋白丟失或表達(dá)下降；(3)靶位改變；(4)生物被膜形成等。由于細(xì)菌耐藥性的不斷增加，臨床上對(duì)PDRPA肺部感染的治療面臨越來(lái)越多的困難。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外很多學(xué)者對(duì)多重耐藥、PDRPA進(jìn)行了體外抗菌藥物聯(lián)合殺菌試驗(yàn)研究，并找到一些協(xié)同殺菌的聯(lián)合用藥組合，如抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+抗假單胞菌喹諾酮類或抗假單胞菌喹諾酮類+氨基糖苷類等。但由于其耐藥機(jī)制極為復(fù)雜，病情呈現(xiàn)多樣性，臨床上如何選擇最優(yōu)的用藥方案尚無(wú)統(tǒng)一定論。

PDRPA引起的HAP病死率高，治療困難。如防控不當(dāng)，更易引起交叉感染和暴發(fā)。因此尋找最優(yōu)的抗菌方案，指導(dǎo)臨床PDRPA-HAP的治療具有重要臨床意義。

頭孢哌酮舒巴坦是由頭孢哌酮、舒巴坦組成的復(fù)方制劑，前者為第三代頭孢菌素，通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮殺菌作用；后者為β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)耐藥菌株產(chǎn)生的各種β-內(nèi)酰胺酶具有不可逆性的抑制作用，從而增強(qiáng)頭孢哌酮抵抗β-內(nèi)酰胺酶降解的能力，以保持其對(duì)耐藥菌發(fā)揮殺菌作用。硫酸阿米卡星是一種氨基糖苷類抗生素，對(duì)PA及其他假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、產(chǎn)堿桿菌屬等有良好抑制作用。2012年CHINET細(xì)菌耐藥性檢測(cè)結(jié)果顯示，PA對(duì)阿米卡星的敏感度為82.3%，但不建議單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染[8]。

體外聯(lián)合藥敏試驗(yàn)證實(shí)了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物聯(lián)合阿米卡星對(duì)PDRPA的抗菌活性有顯著增強(qiáng)[9]。因此，本研究選擇頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合阿米卡星治療PDRPA-HAP。與單用頭孢哌酮舒巴坦組比較，聯(lián)合用藥組的臨床療效有效率較高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥組的細(xì)菌清除率顯著高于單藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于本研究資料病例數(shù)較少，故應(yīng)進(jìn)一步加大樣本量動(dòng)態(tài)觀察各項(xiàng)指標(biāo)，以取得更確切的臨床研究結(jié)果。

現(xiàn)在醫(yī)院普遍開展的細(xì)菌藥敏試驗(yàn)多為體外單一的抗菌藥物殺/抑菌試驗(yàn)。多重耐藥菌的聯(lián)合用藥抗感染治療主要以臨床經(jīng)驗(yàn)為主，方案選擇不當(dāng)容易延誤患者治療時(shí)機(jī)，導(dǎo)致感染加重甚至死亡等嚴(yán)重后果。體外個(gè)體化的抗菌藥物聯(lián)合殺菌試驗(yàn)可能更有助于選擇治療PDRPA的抗菌藥物聯(lián)合用藥方案[7]。目前，尚缺乏MCBT指導(dǎo)PDRPA-HAP治療的臨床研究資料。因此，有必要進(jìn)一步研究個(gè)體化MCBT對(duì)治療PDRPA-HAP的臨床指導(dǎo)意義。

[1] 胡必杰，魏 麗，張秀珍，等. 醫(yī)院獲得性肺炎發(fā)病時(shí)間對(duì)病原構(gòu)成影響的回顧性隊(duì)列研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2005，28(2)：112-116.

[2] 陳宏彬，趙春江，王 輝，等. 2011年中國(guó)13家教學(xué)醫(yī)院院內(nèi)感染常見病原菌耐藥性分析[J].中華內(nèi)科雜志，2013，52(3)：203-212.

[3] 李春輝，吳安華. 醫(yī)療機(jī)構(gòu)耐藥菌MDR、XDR、PDR的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化定義專家建議(草案)[J].中國(guó)感染控制雜志，2011，10(3)：238-240.

[4] Robert A, Bonomo, Dora Szabo. Mechanisms of Multidrug Resistance in Acinetobacter Species and Pseudomonas aeruginosa [J]. Clinical Infectious Diseases, 2006, 43(9):S49-S56.

[5] Bonfiglio G, Laksai Y, Franchino L, et al. Mechanisms of bata-lactam resistance Pseudomonas aeruginosa isolated in an Italian survey[J].J Antimocrob Chemother, 1998, 42:697-702.

[6] Poirel L, Nass T, Nicolas D, et al. Characterization of VIM-2, a arbapenem-hydrolyingMetallo-β-lactamase and its plasmid-and integronbome gene from a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate in France [J]. Antimicrob Agents Chemother, 2000, 44:891-897.

[7] 付玉梅，楊曉儀，梁惠芬，等 ． 社區(qū)醫(yī)療機(jī)構(gòu) 多重耐藥銅綠假單胞菌產(chǎn)金屬β內(nèi)酰胺酶檢測(cè)[J]. 中華生物醫(yī)學(xué)工程雜志，2012，18 (4):314-316.

[8] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)[J]. 中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37(1)：9-15.

[9] 楊菁菁，孫鐵英，胡云建. 泛耐藥銅綠假單胞菌的抗菌藥物聯(lián)合殺菌試驗(yàn)[J]. 中國(guó)感染與化療雜志，2010，10(5)：357-362.

(本文編輯:張輝)

·醫(yī)學(xué)新聞·

阿司匹林為腫瘤免疫治療添動(dòng)力

據(jù)生物谷報(bào)道，根據(jù)一項(xiàng)發(fā)表在著名國(guó)際學(xué)術(shù)期刊cell上的最新研究，在進(jìn)行腫瘤免疫治療的同時(shí)服用阿司匹林可以大大提高治療效果。

來(lái)自英國(guó)弗朗西斯克里克研究所的研究人員們通過(guò)研究證明皮膚癌，乳腺癌和大腸癌細(xì)胞經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生大量前列腺素E2(PGE2)，這種分子能夠減弱免疫系統(tǒng)對(duì)病變細(xì)胞的正常應(yīng)答，幫助癌細(xì)胞進(jìn)行隱藏，這一過(guò)程使得腫瘤能夠快速生長(zhǎng)，也部分解釋了為什么一些免疫治療方法不能達(dá)到預(yù)期效果。

阿司匹林是COX抑制劑的一種，這種藥物能夠抑制PGE2的合成達(dá)到重新喚醒免疫系統(tǒng)的效果。因此與單獨(dú)使用免疫療法相比，將免疫治療方法與阿司匹林或其他COX抑制劑聯(lián)合使用能夠大大減緩小鼠體內(nèi)大腸癌或黑色素瘤的生長(zhǎng)。

領(lǐng)導(dǎo)該項(xiàng)研究的 Caetano Reise Sousa教授這樣說(shuō)道：“我們的研究進(jìn)一步證明了一些癌細(xì)胞通過(guò)合成PGE2逃脫免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，如果能夠消除癌細(xì)胞合成PEG2的能力就能夠有效移除它的保護(hù)屏障，解除對(duì)免疫系統(tǒng)的束縛。”

在病人進(jìn)行免疫治療的同時(shí)給予類似阿司匹林的COX抑制劑能夠?yàn)椴∪藥?lái)更多的潛在獲益，雖然這項(xiàng)研究只是一些初步工作，但是這仍然提示通過(guò)藥物聯(lián)用可以使得癌癥免疫治療更加有效，并可能為病人的生命帶來(lái)巨大改變。

Efficacy of anti-infection therapy in hospital-acquired pneumonia caused by pan-drug resistant Pseudomonas aeruginosa

ZengYibin1,LinGuanwen2,LiuYunting2,LinMaorui2,FangXiaolin2

(1GuangzhouBrainHospital/GuangzhouHui-AiHospital/BrainHospitalAffiliatedtoGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510095;2GuangdongNO.2ProvincialPeople′sHospital/GuangdongProvincialEmergencyHospital,Guangzhou510317,China)

Objective:To compare the efficacy of cefoperazone/sulbactam (CPZ/SBT) alone vs in combination with amikacin in treatment of hospital-acquired pneumonia (HAP) caused by pan-drug resistant Pseudomonas aeruginosa (PDRPA). Methods:Between June 2012 and December 2013, a total of 84 patients with PDRPA-caused HAP were divided into the monotherapy group (CPZ/SBT alone) and the combination therapy group (CPZ/SBT plus Amikacin). The efficacy of anti-infection therapy was evaluated with reference to the “Guidelines on Clinical Studies Using Antibiotics" by China Committee of Health and Family Planning.Results:The two groups showed statistically significant difference in bacterial clearance rate (χ2= 5.765,P=0.016) but comparable clinical efficacy (χ2=2.791,P=0.095). There was statistically significant difference in adverse drug reactions between the groups(P>0.05).Conclusion: CPZ/SBT combined with amikacin results in higher bacterial clearance rate than CPZ/SBT alone in treatment of PDRPA-caused HAP, which warrants further observation in larger studies.

pan-drug resistance; Pseudomonas aeruginosa; hospital-acquired pneumonia

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.05.015

廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目(A2014154)

曾奕彬(1982-)，男,本科，主治醫(yī)師。

R563.1

2095-9664(2015)05-0059-04

2015-01-22)

研究方向：醫(yī)院感染管理和抗菌藥物合理應(yīng)用研究。