謝 瑋 龐 纓 葉 絮 馮 瑩 郭 銳 鐘樂璇

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 廣州 510260)

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·臨床研究·

復(fù)方黃黛片聯(lián)合沙利度胺治療難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤臨床觀察

謝 瑋 龐 纓 葉 絮 馮 瑩 郭 銳 鐘樂璇

(廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 廣州 510260)

目的:觀察復(fù)方黃黛片聯(lián)合沙利度胺治療難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤的有效性及安全性。方法：11例復(fù)發(fā)或難治的多發(fā)性骨髓瘤患者采用復(fù)方黃黛片聯(lián)合沙利度胺治療，復(fù)方黃黛片1.35～2.5 g/次，一天三次，連續(xù)口服14天，停用14天；同時給予沙利度胺口服，起始劑量為100 mg/d，一周后逐步加量調(diào)整至100～150 mg/d，28天為1個療程。兩藥連用3個療程后評價療效，觀察其有效性和不良反應(yīng)。結(jié)果：11例患者中，完全緩解(CR)1例，很好的部分緩解(VGPR)2例(18.2%)，部分緩解(PR)5例(45.5%)，病情穩(wěn)定(SD)2例(18.2%),病情進展(PD)1例(9.1%)，總有效率(ORR)72.7%。不良反應(yīng)主要食欲下降、惡心、嗜睡、乏力、便秘等，可對癥處理后緩解；中性粒細胞減少為1～3級，經(jīng)相應(yīng)處理后好轉(zhuǎn)。結(jié)論：復(fù)方黃黛片聯(lián)合沙利度胺治療難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤療效好、不良反應(yīng)少、使用方便。

復(fù)方黃黛片；沙利度胺；多發(fā)性骨髓瘤；治療

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)是漿細胞克隆性增生的惡性腫瘤。MM多為中老年性疾病，在歐美國家血液系統(tǒng)惡性腫瘤中發(fā)病率僅次于惡性淋巴瘤[1]；在我國的發(fā)病率約為十萬分之一到十萬分之二，且近年來發(fā)病率有逐年增加的趨勢，故已成為嚴重危害人類健康的惡性腫瘤之一。MM至今仍難以治愈，而且初發(fā)患者經(jīng)治療后往往易演變?yōu)閺?fù)發(fā)或難治性病例，而復(fù)發(fā)與耐藥所導(dǎo)致感染、腎功能衰竭等并發(fā)癥，是本病患者死亡的主要原因，因此有必要繼續(xù)尋找其他有效、可行的治療方案[2]。近年研究表明三氧化二砷、沙利度胺單藥或與化療聯(lián)合治療復(fù)發(fā)難治性MM 均有一定療效[3]。復(fù)方黃黛片為口服劑型的砷劑，與傳統(tǒng)由靜脈給藥砷劑相比，使用簡單，但用于MM的治療尚未見報道。本研究為采用復(fù)方黃黛片聯(lián)合沙利度胺方案治療難治或復(fù)發(fā)的MM患者，進行臨床觀察和分析，以探討其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組病例診斷標準參照2013年中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南[4]，經(jīng)臨床、骨髓涂片、血清M蛋白、X線等檢查，均符合多發(fā)性骨髓瘤診斷標準。收集本科2009年1月至2015年5月收治的MM患者11例， 11例中男性7例，女性4例，年齡54～82歲，中位年齡64歲，M蛋白檢測IgG型9例，IgA型1例，IgM型1例。臨床分期按國際分期體系(ISS)進行分期，Ⅱa期2例，Ⅱb期3例，Ⅲa期4例，Ⅲb期2例。確診時，IgG 42～95 g/L, IgA 34 g/L, IgM 17 g/L。骨髓增生活躍或明顯活躍8例，增生減低3例；骨髓瘤細胞13%～72%，平均38%。X線檢查：11均有廣泛性骨質(zhì)疏松，伴多處溶骨性損害者7例。11例患者在初診時均進行了染色體核型檢測，8例為正常核型，1例t(4,14)，1例為復(fù)雜核型，1例無結(jié)果。入選病例曾予初治方案，分別為(MP、VAD、PAD)方案化療2～4療程，化療后未緩解或緩解后復(fù)發(fā)而未能再次緩解的病例。

1.2 治療方法

所有患者均予復(fù)方黃黛片口服，從1.35 g/次，一天三次，3 d后逐漸增加至2.5 g/次，一天三次，連續(xù)口服14 d，停用14 d；同時給予沙利度胺口服，起始劑量為100 mg/d，一周后逐步加量并調(diào)整至100～150 mg/d，連用28 d。兩藥按此法聯(lián)用，28 d為1個療程；在3個療程后評價患者的療效及不良反應(yīng)。

1.3 評價指標

治療前后進行血常規(guī)、骨髓漿細胞比例(必要時骨髓活檢或髓外骨髓瘤活檢)、肝腎功能、血清及尿液單克隆免疫球蛋白檢測、β2-微球蛋白及C反應(yīng)蛋白。通過影像學(xué)檢查(X線片、MRI)評價溶骨性病變。同時治療過程中定期查凝血功能、心電圖、心肌酶譜及神經(jīng)系統(tǒng)檢查。

1.4 療效評價

根據(jù)國際骨髓瘤工作組(IMWG)標準，將臨床治療療效分為6級：嚴格的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、很好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、病情穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。治療有效為嚴格的完全緩解、完全緩解、很好的部分緩解和部分緩解之和，計算總有效率(ORR)。

1.5 不良反應(yīng)評價

根據(jù)美國國立癌癥研究院不良事件通用命名標準進行判定不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用 SPSS19.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以率表示，計量資料以均數(shù)±標準差表示，獨立樣本比較采用t檢驗，組間比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

在11例中，完全緩解(CR)1例，很好的部分緩解(VGPR)2例(18.2%)，部分緩解(PR)5例(45.5%)，病情穩(wěn)定(SD)2例(18.2%)，病情進展(PD)1例(9.1%)，總有效率(ORR)72.7%。全部患者臨床癥狀均有不同程度的改善，M蛋白下降50%以上8例，骨髓瘤細胞下降80%以上6例，血紅蛋白上升20g/L 8例?；颊咧委熐昂蟮闹笜吮容^有顯著性差異(P<0.01)(見表1)；血尿素氮降至正常4例，日常生活自理能力改善2級以上9例。

表1 MM患者治療前后指標比較

11例患者中，5例合并有腎功能不全(45.5%)，經(jīng)3個療程治療后，1例VGPR，2例PR，總有效率60%(3/5)。腎功能正常的6例患者中，1例CR，1例VGPR，3例PR，有效率83.3%(5/6)，兩組有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.749,P=0.424)。

2.2 不良反應(yīng)

11例患者最常見的不良反應(yīng)為食欲下降、惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)、嗜睡、乏力、頭昏、水腫、便秘等。3例患者出現(xiàn)四肢末端麻木，減少沙利度胺劑量并給予營養(yǎng)神經(jīng)藥物后癥狀減輕；3例發(fā)生顏面及雙下肢水腫，應(yīng)用利尿劑后緩解。1例患者在治療第20天出現(xiàn)四肢散在皮疹，抗過敏治療后逐步好轉(zhuǎn)消失。2例患者中出現(xiàn)1～2級中性粒細胞減少，1例患者出現(xiàn)3級中性粒細胞減少，經(jīng)治療后粒細胞可恢復(fù)正常，未引起嚴重感染。一過性轉(zhuǎn)氨酶輕度升高2例，給予護肝等治療后恢復(fù)正常(見表2)。

表2 聯(lián)合治療不良反應(yīng)(n=11)

3 討 論

多發(fā)性骨髓瘤目前主要的治療手段是化療、生物治療及造血干細胞移植，但由于MM瘤細胞的增殖比例低,微小殘留病灶的存在及多發(fā)耐藥的形成，最終致MM復(fù)發(fā)或進展。難治/復(fù)發(fā)MM的治療是血液病中急需解決的難題之一，因此迫切需要尋找新的治療手段。難治、復(fù)發(fā)性MM發(fā)病機制極為復(fù)雜，多項研究表明，新生血管形成，其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在MM的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。骨髓瘤細胞增殖緩慢，對細胞毒藥的敏感性不及增殖迅速的腫瘤細胞，微小殘留病灶的存在成為MM容易反復(fù)復(fù)發(fā)的根源。另外MM疾病的早期容易漏診，大多數(shù)MM患者在確診時疾病已發(fā)展至中晚期，這在一定程度上也增加了治療的難度，同時并發(fā)癥多，限制了細胞毒藥物和糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用，在一定程度上也影響了治療效果。傳統(tǒng)的化療已無法克服多種耐藥機制；而蛋白酶體抑制劑硼替佐咪、來那度胺等新藥的臨床應(yīng)用，使得MM臨床預(yù)后大為改觀[5]，但我國經(jīng)濟原因又限制了硼替佐米的使用，患者往往因用藥劑量不足，停藥后導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此我們有必要尋求藥物聯(lián)合的方案治療難治性復(fù)性MM，以期探索新的更有效的治療方法。

近年來隨著研究的深入，砷劑治療MM的療效得到了確定[6]，砷劑的作用機制是可以通過直接和間接的途徑抑制腫瘤血管新生而影響骨髓瘤細胞生長。體外實驗中三氧化二砷無論對MM細胞株，還是對來自MM患者的骨髓瘤細胞都有明顯的誘導(dǎo)凋亡、抑制增殖和免疫調(diào)節(jié)作用，而且顯示對病變細胞起抑制作用，而對正常造血功能無明顯抑制[7]。早期的研究證明三氧化二砷單藥治療難治性和復(fù)發(fā)的MM是一種有效且安全的藥物，有效率為30%左右[8]。復(fù)方黃黛片是含砷的復(fù)方劑型中藥，其主要成分為青黛、雄黃、太子參與丹參。研究顯示其關(guān)鍵藥物是雄黃，雄黃有效成分是硫化砷，加青黛使其作用更強。已有臨床資料表明該藥治療急性早幼粒細胞白血病完全緩解率達95%以上。復(fù)方黃黛片含有的青黛、太子參及丹參等增強了砷劑對 APL 細胞的抑制作用，同時其具有扶正祛邪，益氣生血的作用有利于機體恢復(fù)，減少了砷劑不良反應(yīng)。而且復(fù)方黃黛片為口服制劑，服用方便，減少了治療費用，增加患者的依從性。

研究發(fā)現(xiàn)，沙利度胺通過多機制對MM的瘤細胞直接或間接產(chǎn)生的抑制作用，包括抑制血管的新生、抑制骨髓瘤細胞增殖、調(diào)節(jié)黏附分子的表達及調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)等。Zemanova等[10]報道小劑量沙利度胺治療復(fù)發(fā)或難治性骨髓瘤，85例患者得到8%完全緩解率，50%部分緩解率。Tosi等[11]報道沙利度胺單藥治療難治或復(fù)發(fā)的MM有效率為30%。

本研究應(yīng)用復(fù)方黃黛片聯(lián)合沙利度胺治療復(fù)發(fā)/難治MM，國內(nèi)外未見報道。兩者聯(lián)合應(yīng)用，具有協(xié)同、克服耐藥的作用，并可顯著提高療效。本組研究示二者聯(lián)用有效率為72.7%，高于相關(guān)文獻報道的砷劑與沙利度胺單用的有效率。治療前后比較M蛋白、瘤細胞均下降明顯，血紅蛋白明顯上升，兩組有顯著性差異(見表1)。普遍認為MM患者約有20%～40%在疾病發(fā)展的某個階段合并腎功能不全，這些伴有腎功能不全的患者對傳統(tǒng)化療反應(yīng)差，早期死亡率高，生存期明顯低于不伴腎功能不全的患者。沙利度胺主要經(jīng)肝臟代謝，在腎損害或需透析的MM患者也無需調(diào)整劑量。復(fù)方黃黛片從藥代動力學(xué)及臨床指標來觀察，對腎功能影響較少。本研究提示腎功能不全患者與腎功能正常者療效無明顯差異，說明兩藥聯(lián)用對腎功能影響少，但由于樣本量少，尚有待繼續(xù)觀察研究。

而且，患者口服兩藥方便，依從性好，不良反應(yīng)小。本研究顯示復(fù)方黃黛片不良反應(yīng)輕，有部分患者白細胞減少和消化道反應(yīng)發(fā)生，但均為一過性，繼續(xù)服藥可緩解。沙利度胺不良反應(yīng)主要為便秘、嗜睡、口干、皮疹，部分可發(fā)生水腫、中性粒細胞減少、周圍神經(jīng)病變，經(jīng)減量及對癥處理可好轉(zhuǎn)，但二藥不良反應(yīng)并無疊加。因此，結(jié)合療效、不良反應(yīng)、和經(jīng)濟成本綜合分析，該方案不失為難治性復(fù)發(fā)性MM的治療手段之一。但本組病例數(shù)尚少，需臨床觀察總結(jié)更多病例，加以證實及推廣使用。

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(本文編輯:王馨)

·醫(yī)學(xué)新聞·

含糖飲料對血脂影響或不可逆

據(jù)國際循環(huán)報道，美國波士頓塔夫茨大學(xué)Maria Van Rompay教授等一項研究顯示，若大量飲用包括蘇打、果汁以及甜茶在內(nèi)的含糖飲料，可能使兒童甘油三酯水平增加。然而，兒童隨后1年減少含糖飲料攝入并不能降低甘油三酯。相反，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)顯著增高。該研究發(fā)表在The Journal of Nutrition。

“盡管在美國總體含糖飲料攝入降低，但在兒童中含糖飲料攝入更高，尤其在低社會地位和少數(shù)民族中?！边@些兒童還有更多心臟代謝危險因素?！把芯亢秋嬃蠑z入和血脂異常的相關(guān)性，收集各種族多樣化樣本是重要的社會經(jīng)濟學(xué)問題?！?/p>

關(guān)于HDL-C在所有受試者中升高的原因，研究者指出對所有兒童在前6個月均補充維生素D，這可能對HDL-C產(chǎn)生影響并持續(xù)至12個月。然而，這也不能解釋為什么HDL-C在減少含糖飲料攝入的兒童中依然增高的現(xiàn)象。

Effects of Compound Huangdai Tablets combined with Thalidomide in treatment of refractory/relapsed multiple myeloma：a clinical observation

XieWei,PangYing,YeXu,FengYing,GuoRui,ZhongLexuan

(DepartmentofHematology,SecondAffiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity,Guangzhou510260,China)

Objective:To investigate the effects and safety of Compound Huangdai Tablets (CHDT) combined with Thalidomide in the treatment of refractory/relapsed multiple myeloma (MM)．Methods ：Eleven patients with relapsed/refractory MM were Treated with Compound Huangdai Tablets and thalidomide. The dosing of CHDT was 1.35～2.5 g/time, thrice daily, given continuously and orally for 14 days and then discontinued for 14 days. Meanwhile, all patients were given oral Thalidomide, with a starting dose of 100 mg/d. The dose of Thalidomide was adjusted to 100～150 mg/d gradually after one week for a course of 28 days. The treatment outcome was evaluated, and the efficacy and adverse reactions were observed after 3 continuous courses of CHDT and Thalidomide.Results：In the 11 patients, there was 1 with complete remission (CR), 2 with very good partial response (VGPR) (18.2%), 5 with partial remission (PR) (45.5%), 2 with stable disease (SD) (18.2%), and 1 with disease progression (PD) (9.1%). The overall response rate (ORR) was 72.7%. The main adverse reactions were anorexia, nausea, drowsiness, fatigue, and constipation, which were alleviated after symptomatic treatment. The severity of neutropenia was grades 1～3, which were improved after treatment. Conclusion：Compound Huangdai Tablets and Thalidomide show good effects, few adverse reactions, and convenient use in the treatment of refractory/relapsed MM.

Compound Huangdai Tablets; Thalidomide; multiple myeloma; treatment

10.3969/j.issn.2095-9664.2015.05.007

廣東省中醫(yī)藥局立項(20131262)；廣東省科學(xué)計劃項目(2011B080701040)

謝瑋(1976-)，女，碩士，副主任醫(yī)師。

R733.3

2095-9664(2015)05-0028-04

2014-07-16)

研究方向：血液腫瘤。